Co-Amlessa

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale CO-AMLESSA (CO-AMLESSA®)

Composizione:

Principi attivi: perindopril tert-butilamina, indapamide, amlodipina;

1 compressa contiene: 2 mg di perindopril tert-butilamina, 0,625 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) oppure

4 mg di perindopril tert-butilamina, 1,25 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), oppure

4 mg di perindopril tert-butilamina, 1,25 mg di indapamide e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), oppure

8 mg di perindopril tert-butilamina, 2,5 mg di indapamide e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato), oppure

8 mg di perindopril tert-butilamina, 2,5 mg di indapamide e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato);

Eccipienti:

cellulosa microcristallina; cloruro di calcio esaidrato; amido pregelatinizzato; sodio amido glicolato (tipo A); bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale idrofilo; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

2 mg/0,625 mg/5 mg: compresse ovali, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con un solco su un lato;

4 mg/1,25 mg/5 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con bordi smussati;

4 mg/1,25 mg/10 mg: compresse ovali, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con un solco su un lato.

8 mg/2,5 mg/5 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con bordi smussati;

8 mg/2,5 mg/10 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con bordi smussati e un solco su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), altre combinazioni. Perindopril, indapamide e amlodipina. Codice ATC C09B X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Co-Amlessa è una combinazione di tre componenti antipertensivi il cui meccanismo d'azione si complementa per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il perindopril tert-butilammina è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), l'indapamide è un diuretico sulfonammidico, l'amlodipina è un antagonista dei canali del calcio.

L'effetto farmacologico di Co-Amlessa è determinato dalle proprietà di ciascun componente preso singolarmente. Inoltre, la combinazione perindopril/indapamide ha un effetto antipertensivo sinergico additivo dei due componenti.

Meccanismo d'azione

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'ECA che inibisce la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola ulteriormente la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e inibisce la degradazione della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in peptidi eptapetidici inattivi. L'inibizione dell'ECA determina: riduzione della secrezione di aldosterone; aumento dell'attività del renina plasmatica, mentre l'aldosterone non esercita effetti negativi; riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto prevalente sui vasi muscolari e renali, senza ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato.

Il perindopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco attraverso: un effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente tramite modifiche nel metabolismo delle prostaglandine) che riduce il pre-carico cardiaco; riduzione della resistenza periferica totale che riduce il post-carico cardiaco.

Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che il perindopril determina: riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro; riduzione della resistenza periferica totale; aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco; aumento della perfusione regionale nei muscoli.

Inoltre, i risultati dei test con sforzo fisico migliorano significativamente.

Indapamide

L'indapamide è un derivato sulfonammidico con un anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi. Questo meccanismo assicura l'effetto antipertensivo.

Amlodipina

L'amlodipina è un antagonista dei canali del calcio che blocca il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi.

Effetti farmacodinamici

Perindopril/indapamide

La combinazione perindopril/indapamide riduce la pressione sistolica e diastolica nei pazienti di ogni età con ipertensione arteriosa, sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo è dose-dipendente. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo sinergico risultante dagli effetti individuali dei componenti.

Perindopril

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa di qualsiasi grado: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si manifesta entro 4-6 ore dopo una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril determina un elevato grado di inibizione residua dell'ECA (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione.

Nei pazienti responsivi al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza tachifilassi.

L'interruzione della terapia non è associata a effetto di rimbalzo.

Il perindopril ha proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle arterie di grosso calibro, corregge le alterazioni istomorfometriche nella resistenza arteriosa e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore effetto sinergico.

La combinazione di un inibitore dell'ECA e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico in monoterapia.

Indapamide

L'effetto antipertensivo dell'indapamide in monoterapia dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime.

L'effetto antipertensivo dell'indapamide è correlato al miglioramento dell'elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza periferica totale.

L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Superando la dose raccomandata, l'effetto terapeutico dei diuretici tiazidici e tiazidosimili non aumenta, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non è raccomandato aumentare la dose.

Inoltre, studi di durata variabile (breve, media e lunga) condotti su pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che l'indapamide: non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine a bassa e alta densità); non influenza il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Amlodipina

Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dell'amlodipina è dovuto all'azione diretta rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiaro, ma si sa che il farmaco riduce il carico ischemico totale grazie alle seguenti azioni:

• l'amlodipina dilata le arteriole periferiche e quindi riduce la resistenza periferica totale (post-carico); poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico cardiaco riduce il consumo energetico del miocardio e il suo fabbisogno di ossigeno;
• l'amlodipina favorisce parzialmente la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate; questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina di Prinzmetal.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che eretta.

Nei pazienti con angina, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno prolunga il tempo totale di attività, il tempo fino all'insorgenza dell'angina e il tempo fino alla depressione di 1 mm del segmento ST. L'amlodipina riduce la frequenza degli episodi anginosi e la necessità di assumere nitroglicerina.

L'amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a modifiche dei livelli plasmatici dei lipidi, pertanto può essere utilizzato nei pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Efficacia clinica e sicurezza.

Non sono stati condotti studi con Co-Amlessa riguardo alla morbosità e mortalità. Perindopril

L'uso concomitante di inibitori dell'ECA e di bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET è uno studio su pazienti con patologia cardiovascolare o cerebrovascolare anamnestica o diabete mellito di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Gli studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sui pazienti con malattie renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità correlata, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la somiglianza delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

L'uso concomitante di inibitori dell'ECA e di bloccanti dei recett游戏副本

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Co-Amlessa è indicata per il trattamento dell'ipertensione arteriosa nei pazienti che richiedono un trattamento con perindopril, indapamide e amlodipina alle dosi disponibili nella combinazione fissa.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al perindopril o a qualsiasi altro inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), all'indapamide o a qualsiasi altro sulfonamide, all'amlodipina o a qualsiasi derivato delle diidropiridine, o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• angioedema (edema di Quincke) anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• angioedema congenito o idiopatico;
• encefalopatia epatica;
• grave compromissione della funzione epatica;
• ipokaliemia;
• grave ipotensione arteriosa;
• shock, compreso lo shock cardiogeno;
• ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca con emodinamica instabile dopo infarto miocardico acuto;
• insufficienza cardiaca scompensata non trattata;
• somministrazione concomitante con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• uso in pazienti sottoposti a emodialisi;
• insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) durante il trattamento con Co-Amlessa contenente la combinazione di principi attivi alle dosi 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg;
• gravidanza o periodo di pianificazione della gravidanza;
• età pediatrica;
• somministrazione concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan – a causa del rischio aumentato di angioedema. Il medicinale non deve essere utilizzato entro 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan o dopo la transizione da questo a un altro inibitore della neprilisina (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• procedure extracorporee che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali che causano iperkaliemia

Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L'assunzione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia.

L'uso concomitante è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren

Nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Procedure extracorporee che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione (ad esempio membrane poliacriliche) o per l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità con dextran solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Sacubitril/valsartan

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'uso concomitante non è raccomandato

Perindopril/indapamide

Litio

È stato riportato un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e un aumento della sua tossicità con l'assunzione concomitante di litio e inibitori dell'ACE. Tuttavia, se la combinazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Perindopril

Uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina

I dati degli studi clinici indicano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride, ecc.), composti di potassio

Non si raccomanda l'associazione di perindopril con i suddetti agenti a causa del rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in caso di compromissione della funzione renale (effetto additivo sull'iperkaliemia) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se l'uso concomitante è indicato, deve essere effettuato con cautela e con regolare monitoraggio dei livelli di potassio nel plasma. Per quanto riguarda l'uso concomitante di spironolattone nell'insufficienza cardiaca, vedere «Uso concomitante che richiede particolare attenzione» più avanti.

Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), aumenta il rischio di iperkaliemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Estromustina: aumento del rischio di reazioni avverse come angioedema.

Uso concomitante che richiede particolare attenzione

Perindopril/indapamide/amlodipina

Baclofene potenzia l'effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e la funzione renale e, se necessario, correggere la dose.

Perindopril/indapamide

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi salicilati in dosi > 3 g/die

Quando gli inibitori dell'ACE vengono somministrati contemporaneamente a FANS, come acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori selettivi della COX-2 o FANS non selettivi, è possibile un ridotto effetto antipertensivo. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta, e di aumento dei livelli ematici di potassio, specialmente nei pazienti con compromissione renale preesistente. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. In questi pazienti, si raccomanda di ripristinare l'equilibrio idrico e di considerare il monitoraggio della funzione renale all'inizio e durante il trattamento combinato.

Perindopril

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali)

Studi epidemiologici suggeriscono che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di terapia combinata e in caso di insufficienza renale.

Diuretici non risparmiatori di potassio o diuretici che non risparmiano il potassio

Nei pazienti che assumono diuretici, e in particolare in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE. La probabilità di effetto ipotensivo può essere ridotta sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante (VEC) e l'assunzione di sale prima di iniziare il trattamento con perindopril, che deve essere avviato a dosi basse con graduale aumento.

Nell'ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, esso deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell'ACE (in tali casi, l'uso del diuretico può essere ripreso in seguito) oppure l'inibitore dell'ACE deve essere somministrato a bassa dose con graduale aumento.

Nell'insufficienza cardiaca congestizia, in pazienti in trattamento con diuretici, l'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE deve avvenire alla dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico non risparmiatore di potassio. In ogni caso, è necessario monitorare la funzione renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con un inibitore dell'ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

L'uso concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell'ACE: in caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con un inibitore dell'ACE e un diuretico dell'ansa. Prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l'assenza di iperkaliemia e insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio settimanale della kaliemia e della creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Ciclosporina

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda il controllo dei livelli plasmatici di potassio.

Eparina

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con eparina aumenta il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda il controllo dei livelli plasmatici di potassio.

Indapamide

A causa del rischio di ipokaliemia, l'indapamide deve essere somministrato con cautela in combinazione con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsades de pointes), come:

• farmaci antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide, bretilio);
• alcuni neurolettici (clorpromazina, ciomemazina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sulthiopride, tiapride), butirofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide);
• altri medicinali come bepridil, cizapride, difemanile, eritromicina endovenosa, galofantine, mizolastina, pentamidina, moxifloxacina, sparfloxacina, vincamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina.

Si deve evitare la riduzione dei livelli plasmatici di potassio e, se necessario, correggerli; si raccomanda il monitoraggio dell'intervallo QT.

Medicinali che riducono il livello di potassio (anfotericina B (endovenosa), corticosteroidi glucocorticoide e mineralcorticoide (sistema sistemico), tetracosactide, lassativi (stimolanti la peristalsi)) aumentano il rischio di riduzione del potassio nel siero (effetto additivo). È necessario monitorare i livelli plasmatici di potassio e correggerli se necessario, specialmente in caso di uso concomitante con glicosidi cardiaci. Si raccomanda l'uso di lassativi che non stimolino la peristalsi.

Glicosidi digitalici

La tossicità dei glicosidi digitalici è favorita dall'ipokaliemia e/o ipomagnesiemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e magnesio, il monitoraggio dell'ECG e, se necessario, la correzione della terapia.

Allopurinolo

L'uso concomitante con indapamide aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Uso concomitante per cui esiste cautela

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene)

Sebbene combinazioni razionali possano essere utili per alcuni pazienti, ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente in pazienti con insufficienza renale o diabete) possono comunque verificarsi. È necessario monitorare i livelli plasmatici di potassio, effettuare monitoraggio ECG e, se necessario, correggere la terapia.

Perindopril/indapamide/amlodipina

Antidepressivi triciclici, neurolettici potenziano l'effetto antipertensivo e il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Altri agenti antipertensivi

L'uso concomitante di altri agenti antipertensivi con Co-Amlessa può causare ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Corticosteroidi, tetracosactide (uso sistemico)

Riduzione dell'effetto antipertensivo (a causa della ritenzione idrosalina indotta dai corticosteroidi).

Perindopril

Agenti antipertensivi e vasodilatatori: l'uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: l'uso concomitante con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di leucopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali anestetici

Gli inibitori dell'ACE possono potenziare l'effetto ipotensivo di alcuni medicinali anestetici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Diuretici

Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare disidratazione, aumentando il rischio di ipotensione all'inizio del trattamento con perindopril.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): nei pazienti trattati con una combinazione di gliptina e inibitore dell'ACE, aumenta il rischio di angioedema poiché la gliptina riduce l'attività della dipeptidilpeptidasi-IV (DPP-IV).

Simplicitomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Preparati aurici

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE, inclusi perindopril, e preparati aurici iniettabili (tiomalato sodico di oro) può raramente causare reazioni simili a quelle dei nitrati (sintomi: arrossamento del viso (flush), nausea, vomito e ipotensione).

Racecadotril

È noto che gli inibitori dell'ACE (ad esempio perindopril) possono indurre angioedema. Questo rischio aumenta con l'uso concomitante di racecadotril (medicinale utilizzato nel trattamento della diarrea acuta).

Inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Nei pazienti che assumono inibitori mTOR, aumenta il rischio di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Indapamide

Metformina può causare acidosi lattica a seguito dello sviluppo di insufficienza renale funzionale associata all'uso di diuretici, specialmente diuretici dell'ansa. Non si deve prescrivere metformina se il livello plasmatico di creatinina supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati

In caso di disidratazione associata all'uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima della somministrazione di questi ultimi, si deve ripristinare l'equilibrio idrico.

Calcio (sali)

Esiste il rischio di ipercalcemia dovuto alla ridotta escrezione urinaria di calcio.

Ciclosporina

Esiste il rischio di aumento della creatininemia senza effetto sul livello plasmatico di ciclosporina, anche in assenza di deficit idrosalino.

Amlodipina

Influenza di altri medicinali sull'amlodipina

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un significativo aumento dell'esposizione all'amlodipina, con conseguente aumento del rischio di ipotensione. L'importanza clinica di tali cambiamenti può essere maggiore negli anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Succo di pompelmo

Non si raccomanda l'uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità dell'amlodipina può aumentare, potenziando l'effetto ipotensivo.

Claritromicina

La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. L'uso concomitante di claritromicina con amlodipina aumenta il rischio di ipotensione. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti durante l'uso concomitante di amlodipina e claritromicina.

Inibitori mTOR (target della rapamicina nei mammiferi)

Gli inibitori mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L'amlodipina può aumentare l'effetto degli inibitori mTOR quando usati concomitantemente.

Induttori del CYP3A4

Quando si usano concomitantemente noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa e di considerare l'aggiustamento della dose durante e dopo l'uso concomitante, specialmente con potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni).

Dantrolene (infusioni)

Negli animali sono state osservate fibrillazioni ventricolari letali e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'uso di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipina, nei pazienti predisposti alla ipertermia maligna e durante il trattamento dell'ipertermia maligna.

Influenza dell'amlodipina su altri medicinali

L'effetto ipotensivo dell'amlodipina potenzia l'effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Tacrolimus

Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l'uso concomitante di amlodipina, sebbene il meccanismo farmacocinetico di tale interazione non sia completamente chiaro. Per evitare la tossicità del tacrolimus, durante l'uso concomitante con amlodipina è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altri gruppi, eccetto che in pazienti con trapianto renale, nei quali è stata osservata una variabile aumento della concentrazione residua di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti con trapianto renale che assumono amlodipina, si deve considerare il monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina e, se necessario, la riduzione della dose di ciclosporina.

Simvastatina

L'assunzione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha portato a un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all'assunzione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Studi clinici sull'interazione del medicinale hanno dimostrato che l'amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Caratteristiche d'uso.

Tutte le avvertenze seguenti relative ai singoli componenti si applicano anche al medicinale Co-Amlessa nel suo complesso.

Avvertenze particolari

Litio

L'associazione di litio con la combinazione di perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Medicinali risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio

L'associazione di perindopril con medicinali risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio non è raccomandata (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in associazione di questi fattori, specialmente se vi è compromissione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti sono stati osservati sviluppo di infezioni gravi, in alcuni casi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. In caso di somministrazione di perindopril a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero dei leucociti nel sangue. I pazienti devono inoltre essere informati di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre) (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità/angioedema

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, compreso il perindopril, sono stati segnalati rari casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

In tali casi è necessario interrompere immediatamente il perindopril e istituire un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema interessa solo il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, ma può essere utile somministrare antistaminici per alleviare i sintomi.

L'angioedema con edema della laringe può essere fatale. Se l'edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con rischio di ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento urgente che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

È stato segnalato che gli inibitori dell'ACE causano angioedema più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati osservati rari casi di angioedema intestinale. In tali pazienti si manifestava dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato osservato precedentemente angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. Dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE, i sintomi di angioedema si sono risolti. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale.

Sacubitril/valsartan

L'associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. La somministrazione di sacubitril/valsartan deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Inibitori mTOR

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (racecadotril), inibitori mTOR (ad esempio: sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio: linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessaria cautela nell'iniziare la somministrazione di racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione

Sono stati segnalati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante terapie di desensibilizzazione con prodotti contenenti veleno di api o vespe. Gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela a pazienti allergici dopo desensibilizzazione e devono essere evitati durante l'immunoterapia con agenti contenenti sostanze tossiche di origine animale.

Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia inibitori dell'ACE che terapia di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE almeno 24 ore prima della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante plasmaferesi delle LDL con dextran solfato, sono state osservate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Pazienti in emodialisi

Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane altamente permeabili in poliacrilato (ad esempio AN 69®). A tali pazienti devono essere somministrati un diverso tipo di membrana dialitica o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Aldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema RAAS. Pertanto, non è raccomandato somministrare questo medicinale a tali pazienti.

Encefalopatia epatica

Indapamide: nei pazienti con compromissione della funzione epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può causare encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, il trattamento con diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilizzazione

Sono stati segnalati casi di reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti trattati con diuretici tiazidici e tiazidici-simili (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Se necessario riprendere il trattamento con diuretici, si deve proteggere le aree sensibili dalla luce solare o da fonti di luce ultravioletta artificiale.

Funzione renale

• Ai pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) il trattamento con il medicinale è controindicato.
• Ai pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è controindicato il trattamento con Co-Amlessa contenente la combinazione di perindopril/indapamide alle dosi di 8 mg/2,5 mg (cioè Co-Amlessa 8 mg/2,5 mg/5 mg e 8 mg/2,5 mg/10 mg).
• Se nei pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di compromissione della funzione renale si manifestano segni di laboratorio di insufficienza renale, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta; è possibile riprendere il trattamento con una dose inferiore o con uno dei componenti del medicinale.
• A tali pazienti è necessario effettuare un controllo frequente di potassio e creatinina: dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni 2 mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con compromissione della funzione renale, compresa la stenosi dell'arteria renale.
• Questa combinazione non è raccomandata nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.
• Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti, ecc.): una marcata stimolazione del sistema RAAS si verifica in caso di marcato deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, in caso di stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o in pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite.

Il blocco di questo sistema con un inibitore dell'ACE, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime due settimane di trattamento, può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa e/o un aumento del livello di creatinina nel plasma, indicativo di insufficienza renale funzionale. Ciò può manifestarsi con esordio acuto e in qualsiasi momento. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, aumentata gradualmente. Nei pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, una marcata riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

• I diuretici tiazidici e tiazidici-simili dimostrano la massima efficacia quando non vi sono alterazioni della funzione renale o quando queste sono minime (livello di creatinina inferiore a circa 25 mg/l, cioè 220 µmol/l negli adulti).

Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere correlato all'età, al peso corporeo e al sesso.

• L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'assunzione di diuretici all'inizio del trattamento porta a una riduzione della filtrazione glomerulare. Di conseguenza, può verificarsi un aumento dell'urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze nei pazienti con funzione renale normale, ma può aggravare un'insufficienza renale preesistente.
• Ai pazienti con insufficienza renale può essere somministrato amlodipino alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione di amlodipino nel plasma non dipendono dal grado di insufficienza renale.
• Non sono stati condotti studi sull'uso di Co-Amlessa in pazienti con compromissione della funzione renale. Per i pazienti con insufficienza renale, la posologia di Co-Amlessa deve essere basata sulle posologie raccomandate per i singoli componenti.

Ipotensione, deficit di acqua ed elettroliti

Esiste il rischio di una rapida riduzione della pressione arteriosa in pazienti con deficit di sodio (in particolare in pazienti con stenosi delle arterie renali). Pertanto, è necessario controllare sistematicamente lo stato dei pazienti per segni di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di vomito o diarrea. In tali pazienti è necessario controllare regolarmente i livelli di elettroliti nel plasma.

In caso di ipotensione marcata, può essere necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica. L'ipotensione transitoria non è una controindicazione per il proseguimento del trattamento con il medicinale. Dopo il ripristino del volume ematico circolante (VEC) e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso con una dose inferiore o con uno dei componenti del medicinale.

Livelli di sodio

• Il trattamento con qualsiasi diuretico può causare iponatriemia, che talvolta può avere conseguenze gravi. Inizialmente, la riduzione della concentrazione di sodio può essere asintomatica, pertanto è necessario effettuare un monitoraggio di laboratorio regolare di questo parametro. Un controllo più frequente è necessario nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedere paragrafi «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).
• L'iponatriemia con ipovolemia può essere causa di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un alcalosi metabolica compensatoria secondaria: frequenza e gravità di questo effetto sono lievi.

Livelli di potassio

• Il trattamento con la combinazione di indapamide, perindopril e amlodipino non esclude la possibilità di sviluppare ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi farmaco antipertensivo associato a diuretici, è necessario monitorare regolarmente il livello di potassio nel plasma.
• Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzione renale normale, l'effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio; assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel plasma (ad esempio eparina, trimetoprim o cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus). L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel plasma. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina devono essere somministrati con cautela ai pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, controllando attentamente la funzione renale e determinando regolarmente il livello di potassio nel siero (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• La riduzione del livello di potassio nel plasma e l'ipokaliemia sono il principale rischio associato all'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, principalmente in contesto di grave ipokaliemia. È necessario prevenire l'insorgenza di ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) in pazienti a rischio elevato (pazienti anziani o malnutriti, pazienti che assumono molti farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite, pazienti con malattia coronarica e pazienti con insufficienza cardiaca). In caso di ipokaliemia, aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o iatrogeno appartengono anch'essi al gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, può favorire lo sviluppo di aritmie gravi, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale.

In tutti questi casi è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel plasma. Il primo dosaggio di questo parametro deve essere effettuato entro la prima settimana di trattamento.

In caso di riduzione del livello di potassio nel siero, è necessaria la sua correzione.

L'ipokaliemia, rilevata in associazione con bassa concentrazione di magnesio nel siero, può essere resistente al trattamento se il livello di magnesio nel siero non viene corretto.

Livelli di magnesio

È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e affini, compreso l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di calcio

I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del livello di calcio nel plasma. Un aumento marcato del calcio può essere dovuto a iperparatiroidismo precedentemente non diagnosticato. Il trattamento deve essere interrotto fino a quando non viene effettuato un esame della funzione delle paratiroidi (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Doppia inibizione del sistema RAAS

Sono state segnalate segnalazioni che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, svenimento, ictus, iperkaliemia e compromissione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) in soggetti suscettibili, specialmente in caso di assunzione concomitante di farmaci che influenzano il sistema RAAS.

Nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) l'assunzione concomitante con aliskiren è controindicata (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La combinazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren mediante doppia inibizione del sistema RAAS non è raccomandata (vedere paragrafi «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se l'uso della doppia inibizione è considerato assolutamente necessario, il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto supervisione medica e con un controllo frequente e rigoroso della funzione renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere somministrati contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Ipertensione renovascolare

Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, per i pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o nei quali tale intervento non è possibile, gli inibitori dell'ACE possono essere utili.

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere paragrafo «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può essere un fattore favorevole. Il deterioramento della funzione renale può verificarsi anche con lievi variazioni del livello di creatinina nel siero, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Se Co-Amlessa è prescritto a pazienti con diagnosi di stenosi dell'arteria renale o sospetta, la terapia deve essere iniziata in ambiente ospedaliero con dosi basse, controllando il livello di potassio. In alcuni pazienti si è osservato lo sviluppo di insufficienza renale funzionale, reversibile dopo la sospensione del trattamento.

Ai pazienti con stenosi dell'arteria renale esistente o sospetta non devono essere somministrate le dosi 8 mg/2,5 mg/5 mg e 8 mg/2,5 mg/10 mg, poiché il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con una dose inferiore.

Tosse

È stata segnalata l'insorgenza di tosse secca durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo la sospensione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare un'eziologia iatrogena della tosse. Se il trattamento con inibitore dell'ACE è desiderato, si può considerare la possibilità di continuare la terapia.

Aterosclerosi

Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma il perindopril deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con malattia coronarica o insufficiente circolazione cerebrale. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa.

Crisi ipertensiva

La sicurezza e l'efficacia dell'amlodipino nei pazienti in crisi ipertensiva non sono state studiate.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave

L'amlodipino deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III-IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association - NYHA), la frequenza di insorgenza di edema polmonare angioneurotico con amlodipino è stata maggiore rispetto al placebo (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Gli antagonisti del calcio, inclusi l'amlodipino, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché aumentano il rischio di complicanze cardiovascolari e di esito fatale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e malattia coronarica non deve essere interrotto: l'inibitore dell'ACE viene aggiunto al beta-bloccante.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/ipertrofica cardiomiopatia

È necessario somministrare con cautela gli inibitori dell'ACE ai pazienti con ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro.

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (a causa della tendenza a un aumento spontaneo del livello di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitore dell'ACE (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con diabete mellito è importante monitorare il livello di glucosio nel sangue, specialmente quando il livello di potassio è ridotto.

Caratteristiche razziali

Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, probabilmente riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi di colore rispetto ad altri individui, probabilmente a causa dei livelli ematici di renina più bassi in questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia

Gli inibitori dell'ACE possono causare ipotensione durante l'anestesia, specialmente con anestetici che causano riduzione della pressione arteriosa. Pertanto, nel trattamento con inibitori dell'ACE a lunga durata d'azione, come il perindopril, si raccomanda, se possibile, di sospendere il medicinale un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Insufficienza epatica

Raramente, l'assunzione di inibitori dell'ACE è stata associata a un quadro che inizia con ittero colestatico e progredisce a rapida necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro è sconosciuto. Ai pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitore dell'ACE, si deve interrompere l'assunzione dell'inibitore dell'ACE e procedere con un'adeguata valutazione medica e trattamento (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica si osservano un prolungato tempo di emivita dell'amlodipino e un elevato valore di AUC; non sono disponibili raccomandazioni posologiche. Il trattamento con amlodipino deve essere iniziato con le dosi più basse, con cautela all'inizio della terapia e durante l'aumento della dose. Ai pazienti con insufficienza epatica grave possono essere necessari un aggiustamento graduale della dose e un monitoraggio rigoroso.

Non sono stati condotti studi sull'uso di Co-Amlessa in pazienti con compromissione della funzione epatica. Poiché sono noti gli effetti dei singoli componenti di Co-Amlessa, questo medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave e deve essere usato con cautela in caso di compromissione epatica lieve o moderata.

Acido urico

Nei pazienti con livelli elevati di acido urico può verificarsi un aumento della frequenza di attacchi di gotta.

Sportivi

Gli sportivi devono essere consapevoli che il medicinale contiene una sostanza attiva (indapamide) che può causare un risultato positivo nei controlli antidoping.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I medicinali contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiosincrasica che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza rapida di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e, di solito, si verificano da poche ore a diverse settimane dopo l'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell'interruzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario un trattamento medico o chirurgico rapido. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso può essere un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Pazienti anziani

Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare la funzione renale e il livello di potassio. Per ridurre il rischio di ipotensione improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. Le dosi devono essere aumentate con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafi «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale Co-Amlessa è controindicato in caso di gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

Avvertenze relative al perindopril

Non esistono prove epidemiologiche convincenti di un rischio teratogeno con l'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza, tuttavia non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Nei casi in cui si ritiene necessario continuare il trattamento con farmaci ipotensivi, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con dati dimostrati di sicurezza durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sull'embrione (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell'osso cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE è avvenuta durante il II e III trimestre, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e la struttura cranica del neonato.

I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare tempestivamente e correggere l'ipotensione arteriosa (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Avvertenze relative all'indapamide

I dati disponibili (meno di 300 casi di gravidanza) sull'uso di indapamide durante la gravidanza sono limitati. L'uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre può causare riduzione del volume ematico circolante della madre e del flusso sanguigno materno-placentare, che può causare ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla riproduzione.

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Avvertenze relative all'amlodipino

Alcuni dati sull'uso di amlodipino durante la gravidanza suggeriscono che amlodipino o altri antagonisti dei canali del calcio possano avere effetti dannosi sullo sviluppo fetale. Tuttavia, esiste un rischio di effetti a lungo termine. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi elevate.

Allattamento

Il medicinale non è raccomandato durante l'allattamento.

Avvertenze relative al perindopril

Non vi sono informazioni sufficienti sull'uso di perindopril durante l'allattamento.

Avvertenze relative all'indapamide

Non vi sono informazioni sufficienti sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte umano. Può verificarsi un'aumentata sensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Non si può escludere un rischio per neonati/lattanti. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici che, durante l'allattamento, inibiscono la secrezione del latte.

L'indapamide non è raccomandata durante l'allattamento.

Avvertenze relative all'amlodipino

L'amlodipino penetra nel latte umano. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata tra il 3–7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sui neonati non è noto.

Fertilità

Avvertenze relative al perindopril e all'indapamide

Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno mostrato effetti sulla fertilità in maschi e femmine di ratti. Non sono noti effetti sulla fertilità umana.

Avvertenze relative all'amlodipino

Sono stati segnalati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull'eventuale effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sui ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità dei maschi.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

L'effetto del medicinale Co-Amlessa sulla capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari non è stato studiato. Il perindopril e l'indapamide non influenzano la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa.

L'amlodipino può influenzare in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Può verificarsi un disturbo della reazione in caso di comparsa di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea nel paziente.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Per uso orale.

1 compressa di Co-Amlessa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

L'uso di una combinazione fissa non è previsto per la terapia iniziale.

Se necessario, la dose di Co-Amlessa può essere modificata oppure può essere raccomandata una titolazione individuale delle dosi per ciascun componente singolarmente.

La dose massima raccomandata di Co-Amlessa è di 8 mg/2,5 mg/10 mg al giorno.

Pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»)

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con il medicinale è controindicato.

Ai pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) è controindicata la somministrazione di Co-Amlessa alle dosi di 8 mg/2,5 mg/5 mg e 8 mg/2,5 mg/10 mg. A tali pazienti si raccomanda una titolazione individuale della dose con i singoli componenti. Il monitoraggio clinico dovrebbe includere un attento controllo dei livelli di creatinina e potassio.

La somministrazione concomitante di aliskiren è controindicata nei pazienti con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Il trattamento con Co-Amlessa è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Co-Amlessa deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata a causa della mancanza di raccomandazioni relative al dosaggio di amlodipino.

Pazienti anziani (vedi sezione «Avvertenze speciali»)

Si deve considerare che l'eliminazione del perindoprilato nei pazienti anziani è ridotta. La somministrazione di Co-Amlessa ai pazienti anziani è possibile tenendo conto della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia di Co-Amlessa in bambini; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati specifici sul sovradosaggio con Co-Amlessa.

Nel caso di somministrazione di una combinazione perindopril/indapamide, la reazione avversa più comune in caso di sovradosaggio è l'ipotensione arteriosa; può inoltre verificarsi tachicardia riflessa, talvolta accompagnata da nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, confusione mentale e oliguria, che può evolvere in anuria (a causa di ipovolemia). Possono verificarsi squilibri idro-elettrolitici (diminuzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio).

Le misure di primo soccorso comprendono una rapida eliminazione del farmaco dall'organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino dell'equilibrio idro-elettrolitico in ambiente ospedaliero, fino al ritorno dei parametri entro i limiti normali.

In caso di ipotensione significativa, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati. Se necessario, deve essere somministrata una soluzione isotonica per via endovenosa oppure deve essere adottato qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi. Poiché l'amlodipino è fortemente legato alle proteine plasmatiche, la dialisi probabilmente non sarà utile.

I dati disponibili sul sovradosaggio volontario di amlodipino sono limitati.

Sulla base delle informazioni disponibili, si può presumere che l'assunzione di dosi molto elevate porti a vasodilatazione periferica eccessiva e tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, potenzialmente prolungata, e shock con esito fatale.

È stato raramente osservato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con ritardo (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

L'ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipino richiede un trattamento cardiovascolare attivo, compreso un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento degli arti inferiori e monitoraggio del volume circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi, la lavanda gastrica può essere indicata. Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipino riduce la velocità di assorbimento del farmaco. Poiché l'amlodipino presenta un elevato legame proteico, l'emodialisi è considerata inefficace.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequenti osservate durante l'uso del medicinale sono:

• causate da perindopril: vertigini, cefalea, pararestesia, disgeusia, disturbi della vista, vertigini, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia;
• causate da indapamide: ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e rash maculopapulare;
• causate da amlodipina: sonnolenza, vertigini, cefalea, palpitazioni, vampate, dolore addominale, nausea, edema malleolare, edemi e affaticamento.

Durante il trattamento con perindopril, indapamide o amlodipina sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere determinato sulla base delle informazioni disponibili).

1. La frequenza delle reazioni avverse si basa su segnalazioni spontanee durante studi clinici.
2. Vedere la sezione «Caratteristiche d’impiego».
3. Vedere la sezione «Controindicazioni».
4. Vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Caratteristiche d’impiego».
5. Principalmente con colestasi.

Descrizione di singole reazioni avverse

Durante gli studi clinici di Fase II e III, in cui sono state confrontate le dosi di indapamide da 1,5 mg e 2,5 mg, l’analisi dei livelli plasmatici di potassio ha mostrato un effetto dose-dipendente dell’indapamide.

Indapamide 1,5 mg: il livello di potassio nel plasma < 3,4 mmol/l è stato osservato nel 10% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello di potassio nel plasma è stata di 0,23 mmol/l.

Indapamide 2,5 mg: il livello di potassio nel plasma < 3,4 mmol/l è stato osservato nel 25% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello di potassio nel plasma è stata di 0,41 mmol/l.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

Compresse da 8 mg/2,5 mg/5 mg, 8 mg/2,5 mg/10 mg, 4 mg/1,25 mg/10 mg, 4 mg/1,25 mg/5 mg:

3 anni.

Compresse da 2 mg/0,625 mg/5 mg:

2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con luce e umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3, 6 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

KRKA Polska Sp. z o.o., Polonia / KRKA Polska Sp. z o.o., Poland.

TAD Pharma GmbH, Germania / TAD Pharma GmbH, Germany.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

ul. Rownolegla 5, 02-235 Varsavia, Polonia / ul. Rownolegla 5, 02-235 Warsaw, Poland.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472, Cuxhaven, Germania / Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.