Кливас® плюс
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛИВАС® ПЛЮС (CLIVAS PLUS)
Состав:
действующие вещества:
10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 10,4 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 10,0 мг розувастатина и 10,0 мг эзетимиба;
20 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 20,8 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 20,0 мг розувастатина и 10,0 мг эзетимиба;
40 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 41,6 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 40,0 мг розувастатина и 10,0 мг эзетимиба;
вспомогательные вещества:
для таблеток 10 мг/10 мг: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry Beige 02F270003 (гипромеллоза 2910 (Е 464); оксид железа желтый (Е 172); диоксид титана (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521); тальк (Е 553b));
для таблеток 20 мг/10 мг: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Vivacoat PC-2P-308 (гипромеллоза 6 (Е 464); диоксид титана (Е 171); тальк (Е 553b); макрогол 4000 (Е 1521); оксид железа желтый (Е 172));
для таблеток 40 мг/10 мг: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry White OY-L-28900 (лактоза моногидрат; гипромеллоза 2910 (Е 464); диоксид титана (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521)).
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства.
10 мг/10 мг: бежевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 10 мм с тиснением «EL 4» на одной стороне;
20 мг/10 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 10 мм с тиснением «EL 3» на одной стороне;
40 мг/10 мг: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 10 мм с тиснением «EL 2» на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа. Липидомодифицирующие средства. Комбинации различных липидомодифицирующих средств. Розувастатин и эзетимиб.
Код АТХ C10B А06.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Лекарственное средство содержит эзетимиб и розувастатин — два гиполипидемических соединения со взаимодополняющими механизмами действия. Оно снижает повышенные уровни общего холестерина (общего ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина B (Апо B), триглицеридов (ТГ) и холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), а также увеличивает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) путем двойного ингибирования абсорбции и синтеза холестерина.
Розувастатин
Механизм действия
Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, лимитирующего скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат — предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Эзетимиб
Механизм действия
Эзетимиб — это представитель нового класса липидснижающих веществ, которые селективно ингибируют абсорбцию в кишечнике холестерина и связанных с ним растительных стеролов. Эзетимиб применяется перорально и имеет механизм действия, отличающийся от других классов холестеринснижающих лекарственных средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смол), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ответственный за абсорбцию холестерина и фитостеролов в кишечнике.
Место действия эзетимиба — каемчатая каемка тонкой кишки, где он подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая его поступление из кишечника в печень. В свою очередь, статины снижают синтез холестерина в печени, а в совокупности эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. В двухнедельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54 % по сравнению с плацебо.
Фармакодинамические эффекты
Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает уровень Апо В, ХС не-ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП, а также повышает уровень Апо А-I (см. таблицу 1). Кроме того, розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП, ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и Апо B/Апо A-I.
Таблица 1
Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в % от исходного уровня)
| Доза |
N |
ХС ЛПНП |
Общий ХС |
ХС ЛПВП |
ТГ |
ХС не-ЛПВП |
Апо В |
Апо A-I |
| Плацебо |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
| 5 мг |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
| 10 мг |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
| 20 мг |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
| 40 мг |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, а через 2 недели лечения эффект составляет 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.
Эзетимиб
Для определения селективности эзетимиба в ингибировании абсорбции холестерина было проведено ряд доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина, не влияя на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Эпидемиологические исследования установили прямую зависимость показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и обратную зависимость от уровня ХС ЛПВП. Применение эзетимиба в сочетании со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца и гиперхолестеринемией в анамнезе.
Одновременное применение розувастатина и эзетимиба
Клиническая эффективность
Целью 6-недельного рандомизированного двойного слепого клинического исследования с параллельными группами было оценить безопасность и эффективность эзетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно увеличивающихся доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 до 20 мг (n = 440). Сводные данные продемонстрировали, что применение эзетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21 %. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7 % (разница между группами 15,2 %, р < 0,001).
Отдельное применение схемы эзетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3 %, р < 0,001), а применение схемы эзетимиб плюс розувастатин 10 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 20 мг (разница 17,5 %, р < 0,001).
6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/эзетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого значения ATP III холестерина ЛПНП (< 100 мг/дл, 94,0 % против 79,1 %, р < 0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг обеспечило эффективное улучшение атерогенного липидного профиля у этой популяции с высоким риском.
В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг/эзетимиб 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7 %, что значительно превышало результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2 % (р < 0,05)). Лечение с использованием комбинаций с высокими дозами розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 63,5 % по сравнению с 57,4 % при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р < 0,001).
Пациенты детского возраста
Европейское агентство лекарственных средств отменило обязательство по предоставлению результатов исследований применения лекарственного средства для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации об использовании у детей).
Фармакокинетические свойства
Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом
Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией привело к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к возникновению побочных реакций.
Розувастатин
Абсорбция. После перорального приема максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.
Распределение. Розувастатин интенсивно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Почти 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Биотрансформация. Только около 10 % розувастатина метаболизируется. Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека продемонстрировали, что розувастатин в незначительной степени метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными идентифицированными метаболитами являются N-диметил и лактоновые метаболиты. N-диметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90 % циркулирующей активности ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Выведение. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), остальное — с мочой. Примерно 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %).
Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, что играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров розувастатина после многократного его применения в суточной дозе не наблюдалось.
Отдельные популяции
Возраст и пол. Возраст и пол пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией аналогична или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. ниже пункт «Пациенты детского возраста»).
Раса. Результаты фармакокинетических исследований указывают на то, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с лицами европеоидной расы наблюдается приблизительно двукратное повышение медианных значений AUC и Cmax розувастатина; у индийцев наблюдается приблизительно 1,3-кратное повышение медианных значений AUC и Cmax.
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между группами пациентов европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови возрастала в 3 раза, а концентрация N-диметила — в 9 раз по сравнению с показателями у здоровых добровольцев.
Плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, была приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени. В исследовании, в котором приняли участие пациенты с различной степенью нарушения функции печени, не было выявлено признаков усиленного влияния розувастатина на пациентов с баллом 7 или ниже по шкале Чайлда – Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда – Пью наблюдалось усиление системной экспозиции как минимум в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими баллами по шкале Чайлда – Пью.
Нет опыта применения лекарственного средства пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда – Пью.
Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием белков-транспортеров OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск усиленного влияния розувастатина. Полиморфизм SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируется с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Специфическое генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина/эзетимиба.
Пациенты детского возраста. В двух исследованиях фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10–17 лет или 6–17 лет (всего 214 пациентов) экспозиция лекарственного средства была такой же или ниже, чем у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в отношении дозы и продолжительности приема в течение более чем 2 лет наблюдений.
Эзетимиб
Абсорбция. После перорального приема эзетимиб быстро абсорбируется и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Средняя максимальная плазменная концентрация (Сmax) эзетимиб-глюкуронида достигается через 1–2 часа, а эзетимиба — через 4–12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически не растворяется в водных средах, пригодных для инъекций.
Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.
Биотрансформация. Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем глюкуронидной конъюгации (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, на них приходится приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания лекарственного средства в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 часов.
Выведение. После перорального применения 20 мг 14С-эзетимиба у добровольцев на долю общего эзетимиба приходилось около 93 % общей радиоактивности в плазме крови. Приблизительно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови не наблюдалось измеряемых уровней радиоактивности.
Отдельные популяции
Возраст и пол. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба приблизительно вдвое превышает таковую у пациентов младшего возраста (18–45 лет). У пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, получающих эзетимиб, снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности являются сопоставимыми. Поэтому пациентам пожилого возраста корректировка дозы не требуется. У женщин плазменная концентрация общего эзетимиба немного превышает (приблизительно на 20 %) таковую у мужчин. У мужчин и женщин, получающих эзетимиб, снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности являются сопоставимыми. Поэтому пол пациента не является основанием для корректировки дозы лекарственного средства.
Нарушение функции почек. После применения однократной дозы 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой формой заболевания почек (n = 8; средний клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC общего эзетимиба повышалось приблизительно в 1,5 раза по сравнению с показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Пациентам с нарушением функции почек корректировка дозы не требуется.
В этом исследовании у одного пациента (который после трансплантации почки получал множество лекарственных средств, включая циклоспорин) экспозиция общего эзетимиба была выше в 12 раз.
Нарушение функции печени. После применения однократной дозы 10 мг эзетимиба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5 или 6 баллов по шкале Чайлда – Пью) среднее значение AUC общего эзетимиба повышалось приблизительно в 1,7 раза по сравнению с показателем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования, во время которого эзетимиб применяли в дозе 10 мг ежедневно, у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) среднее значение AUC общего эзетимиба увеличивалось приблизительно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется. Из-за неизвестного влияния усиленной экспозиции эзетимиба пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени тяжести (> 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) применение лекарственного средства не рекомендуется.
Пациенты детского возраста. У детей в возрасте ≥ 6 лет и взрослых фармакокинетические показатели эзетимиба являются схожими. Данные о фармакокинетике у детей в возрасте < 6 лет отсутствуют. Опыт клинического применения детям и подросткам включает пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.
Клинические характеристики.
Показания.
Первичная гиперхолестеринемия
Лекарственное средство Кливас**®** Плюс показано как вспомогательная терапия к диете для лечения первичной гиперхолестеринемии (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) у взрослых пациентов, при которой адекватный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных лекарственных средств в тех же дозах, которые содержатся в фиксированной комбинации.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Кливас**®** Плюс показан для заместительной терапии взрослым пациентам, состояние которых надлежащим образом контролируется при совместном применении розувастатина и эзетимиба в виде отдельных лекарственных средств в тех же дозах, что входят в состав комбинированного лекарственного средства, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу (розувастатину, эзетимибу) или к любой из вспомогательных субстанций лекарственного средства.
Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии и повышение сывороточного уровня любой трансаминазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (см. раздел «Особенности применения»).
Беременность, грудное вскармливание. Лекарственное средство противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности или грудном вскармливании»).
Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Миопатия (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение с комбинацией софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Совместная терапия циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- наследственные мышечные заболевания в анамнезе пациента или в семейном анамнезе;
- наличие в анамнезе токсического воздействия на мышцы при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
- злоупотребление алкоголем;
- ситуации, при которых может возникнуть повышение уровня лекарственного средства в плазме крови;
- принадлежность к монголоидной расе;
- совместное применение фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Фармакодинамика»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Связанные с розувастатином
Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).
Тикагрелор
Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и развитию рабдомиолиза.
Циклоспорин
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, что наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения его экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).
Гемфиброзил и другие липидснижающие средства
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к удвоению значений Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»).
С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при совместном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно. Доза 40 мг противопоказана при совместном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию розувастатином с дозы 5 мг.
Эзетимиб
Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к возникновению побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).
Антациды
Одновременное применение розувастатина с суспензией антацида, содержащей гидроксид алюминия и магния, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен, когда антацид применяли через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника под действием эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450
Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействий, связанных с метаболизмом, опосредованным ферментами цитохрома Р450. Клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)
При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).
Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина свыше 20 мг.
Таблица 2
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований
| Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 7,4 раза |
| Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев |
10 мг один раз в сутки, 10 дней |
↑ 7,1 раза |
| Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 5,2 раза |
| Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 3,8 раза |
| Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 3,1 раза |
| Велтапревир 100 мг один раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,7 раза |
| Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/ дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней |
5 мг, однократная доза |
↑ 2,6 раза |
| Терифлуномид |
Данные отсутствуют |
↑ 2,5 раза |
| Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,3 раза |
| Глекапревир 400 мг/пирбентрасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней |
5 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,2 раза |
| Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней |
20 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 2,1 раза |
| Капматиниб 400 мг дважды в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 2,1 раза |
| Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа |
20 мг, однократная доза |
↑ 2 раза |
| Фостаматиниб 100 мг дважды в день |
20 мг, однократная доза |
↑ 2,0 раза |
| Фебуксостат 120 мг один раз в сутки |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,9 раза |
| Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↑ 1,9 раза |
| Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,6 раза |
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней |
10 мг один раз в сутки, 7 дней |
↑ 1,5 раза |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза |
| Дронедарон 400 мг дважды в сутки |
Данные отсутствуют |
↑ 1,4 раза |
| Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↑ 1,4 раза ** |
| Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней |
10 мг один раз в сутки, 14 дней |
↑ 1,2 раза ** |
| Снижение AUC розувастатина |
||
| Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства |
Режим дозирования розувастатина |
Изменения AUC розувастатина* |
| Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↓ 20 % |
| Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней |
20 мг, однократная доза |
↓ 47 % |
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓.
** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.
Лекарственные средства/комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при повышении дозы розувастатина одновременное применение антагонистов витамина К (например, варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Отмена применения или снижение дозы розувастатина может привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях рекомендуется соответствующий контроль МНО.
Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. При подборе дозы пероральных контрацептивов следует учитывать такое повышение плазменных уровней лекарственных средств. Нет данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно получающих розувастатин и ГЗТ, поэтому нельзя исключить влияние розувастатина на фармакокинетику ГЗТ. Однако данная комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.
Другие лекарственные средства
Дигоксин
По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота
Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию.
Если возникает необходимость в применении системной фузидовой кислоты, терапию розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. также раздел «Особенности применения»).
Связанные с эзетимибом
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, которые, как известно, метаболизируются цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.
В клинических исследованиях взаимодействия при одновременном применении эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипицида, толбутамида или мидазолама. При одновременном приеме с эзетимибом циметидин не влиял на биодоступность эзетимиба.
Антациды
Одновременное применение антацидов снижало скорость всасывания эзетимиба, но не влияло на его биодоступность. Такое снижение скорости всасывания не считается клинически значимым.
Холестирамин
Одновременное применение холестирамина уменьшало среднее значение площади под кривой (AUC) общего эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) примерно на 55 %. Это взаимодействие может привести к постепенному снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), вызванного добавлением эзетимиба к холестирамину (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фибраты
Врачи должны помнить о возможном риске развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря у пациентов, получающих фенофибрат и эзетимиб (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, следует провести обследование желчного пузыря и прекратить такую терапию (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышало общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).
Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.
Фибраты могут усиливать экскрецию холестерина в желчь, что приводит к развитию желчнокаменной болезни. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи желчного пузыря, но не у всех видов. Нельзя исключить литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба.
Статины
При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Циклоспорин
В исследовании с участием восьми пациентов после трансплантации почки со скоростью клиренса креатинина > 50 мл/мин, получавших стабильные дозы циклоспорина, однократная доза 10 мг привела к увеличению в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) среднего значения AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем у здоровых участников контрольной группы, получавших эзетимиб отдельно, в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и множество других лекарственных средств, экспозиция общего эзетимиба превышала таковую у контрольных участников, получавших только эзетимиб, в 12 раз. В перекрестном исследовании с двумя периодами, в котором приняли участие 12 здоровых добровольцев, ежедневное применение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней и однократный прием циклоспорина в дозе 100 мг на 7-й день привели к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (в диапазоне от снижения на 10 % до повышения на 51 %) по сравнению с применением только циклоспорина в дозе 100 мг однократно. Контролируемое исследование влияния эзетимиба при его одновременном применении с циклоспорином на экспозицию циклоспорина у пациентов после трансплантации почки не проводилось. Следует соблюдать осторожность при начале приема эзетимиба с циклоспорином. Следует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих эзетимиб и циклоспорин (см. раздел «Особенности применения»).
Антикоагулянты
Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не влияло на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием двенадцати здоровых взрослых мужчин. Однако в период после регистрации применения сообщалось о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуйндилоном. При одновременном применении комбинации розувастатин/эзетимиб с варфарином, другим кумариновым антикоагулянтом или флуйндилоном следует надлежащим образом контролировать МНО (см. раздел «Особенности применения»).
Дети
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия лекарственных средств у детей неизвестна.
Особенности применения.
Влияние на почки
Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.
Влияние на скелетные мышцы
Поражения скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина и эзетимиба, особенно в дозах > 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при применении дозы 40 мг.
При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, следует немедленно прекратить приём лекарственного средства и любого другого лекарственного средства, которое пациент принимает одновременно. Всех пациентов, которые начинают лечение лекарственным средством, действующими веществами которого являются эзетимиб в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо проинформировать о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости неясной этиологии.
Известно, что в международное исследование IMPROVE-IT было рандомизировано 18144 пациента с ИБС и ГКС в анамнезе для получения лекарственного средства, содержащего эзетимиб/симвастатин 10/40 мг в сутки (n = 9067) или симвастатин 40 мг в сутки (n = 9077). В ходе последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота возникновения миопатии составляла 0,2 % при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,1 % при применении симвастатина, при этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови ≥ 10 раз от ВГН, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях ≥ 5 и < 10 раз от ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составляла 0,1 % при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,2 % при применении симвастатина, при этом острый рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови ≥ 10 раз от ВГН, с подтверждением поражения почек, ≥ 5 раз от ВГН и < 10 раз от ВГН с подтверждением поражения почек в двух случаях подряд или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 мкЕд/мл без признаков поражения почек (см. раздел «Побочные реакции»).
В ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые были рандомизированы для получения комбинации эзетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), количество случаев миопатии составляло 0,2 % при применении эзетимиба в комбинации со симвастатином и 0,1 % при применении плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).
Уровень креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительной физической нагрузки или при наличии правдоподобной альтернативной причины повышения уровня КК, которая может мешать интерпретации результатов.
Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень КК более чем в 5 раз превышающий ВГН, применение лекарственного средства начинать не следует.
Перед началом лечения
Следует с осторожностью назначать комбинацию розувастатин/эзетимиб и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы пациентам, имеющим факторы риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наличие наследственных мышечных заболеваний в личном или семейном анамнезе;
- наличие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст > 70 лет;
- ситуации, которые могут привести к повышению уровня лекарственного средства в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
- сопутствующее применение фибратов.
У таких пациентов следует взвесить риски, связанные с лечением, по сравнению с ожидаемой пользой, и рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует.
Во время лечения
Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о неясного происхождения боли в мышцах, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровень КК. Следует прекратить лечение, если уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы исчезают и уровень КК возвращается к норме, можно рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным контролем состояния пациента. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без указанных выше симптомов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением сывороточного уровня креатинкиназы, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.
Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют ранее существовавшую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов указанных выше заболеваний, применение лекарственного средства Кливас® Плюс следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина.
В клинических испытаниях не было получено доказательств усиления влияния на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, получавших розувастатин и сопутствующую терапию. Однако увеличение частоты миозита и миопатии наблюдалось у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброиной кислоты, в частности гемфиброзилом, а также с циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому не рекомендуется применять лекарственное средство вместе с гемфиброзилом. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодейств游戏副本 с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Розувастатин не следует применять одновременно с лекарственными средствами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение фузидовой кислоты системного действия считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима фузидовая кислота системного пролонгированного действия, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного назначения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае, а применение осуществлять под тщательным медицинским наблюдением.
Лекарственное средство не следует назначать пациентам с острыми, серьёзными состояниями, указывающими на миопатию, или с факторами риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, серьёзное хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Тяжёлые кожные побочные реакции.
При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или иметь летальные последствия (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства пациентов следует проинформировать об признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и тщательно наблюдать за состоянием пациентов во время лечения. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о данной реакции, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.
Если при применении лекарственного средства у пациента развилась серьёзная реакция, например, SJS или DRESS, лечение этим лекарственным средством у данного пациента ни в коем случае не должно возобновляться.
Влияние на печень
Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени неизвестны, лекарственное средство не рекомендовано для применения этой категории пациентов.
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы через 3 месяца после начала применения розувастатина. Если уровни сывороточных трансаминаз превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, применение комбинации розувастатин/эзетимиб следует прекратить или снизить дозу лекарственного средства. В ходе пострегистрационного применения частота серьёзных нежелательных явлений со стороны печени (преимущественно случаев повышения уровней печеночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом применения комбинации розувастатин/эзетимиб необходимо провести лечение основного заболевания.
Печеночные ферменты
В ходе контролируемых клинических испытаний у пациентов, которые применяли комбинацию статин и эзетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥ 3 раза от верхней границы нормы). При приёме комбинации эзетимиб со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по применению статина.
В международное исследование «Эффективность Виторина в улучшении результатов снижения сердечно-сосудистого риска» (IMPROVE-IT) было рандомизировано 18144 пациента с ИБС и ГКС в анамнезе для получения комбинации эзетимиб/симвастатин 10/40 мг в сутки (n = 9067) или симвастатина 40 мг в сутки (n = 9077). В ходе последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота повышения уровней трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составляла 2,5 % при применении эзетимиба/симвастатина и 2,3 % при применении симвастатина.
Интерстициальное заболевание лёгких
При применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициального заболевания лёгких (см. раздел «Побочные реакции»). Возможные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). Если возникает подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание лёгких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение как при сахарном диабете. Однако снижение сосудистого риска в результате применения статинов превышает риск развития гипергликемии, поэтому последний не является основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов, подвергающихся риску развития диабета (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия), следует контролировать как клинические, так и биохимические показатели в соответствии с национальными руководствами.
В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8 % в группе розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Антикоагулянты
В случае добавления комбинации розувастатин/эзетимиб к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону следует надлежащим образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Циклоспорин
См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Фибраты
Безопасность и эффективность применения эзетимиба с фибратами не установлены (см. информацию выше и разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего комбинацию розувастатин/эзетимиб и фенофибрат, следует выполнить обследование желчного пузыря и прекратить такую терапию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Ингибиторы протеазы
Повышение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у лиц, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровней липидов под влиянием лекарственного средства у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови на начальной стадии терапии и при постепенном повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется до проведения коррекции дозы розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Раса
В исследованиях фармакокинетики розувастатина наблюдалось увеличение экспозиции розувастатина у пациентов монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Дети
Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»).
В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).
Эффективность и безопасность применения эзетимиба пациентам в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффекты эзетимиба в течение периода лечения > 12 недель у этой возрастной группы не изучались.
Не изучалось применение эзетимиба пациентам в возрасте до 6 лет.
Эффективность и безопасность применения эзетимиба, назначавшегося в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе).
Безопасность и эффективность применения эзетимиба вместе с симвастатином детям в возрасте до 10 лет не изучались.
Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальных случаев в зрелом возрасте не изучалась.
Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Лекарственное средство Кливас® Плюс противопоказано во время беременности и кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.
Беременность
Розувастатин. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. В случае наступления беременности в период применения лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.
Эзетимиб. Нет клинических данных о применении эзетимиба во время беременности.
Исследования монотерапии эзетимибом на животных не предоставили никаких доказательств прямого или непрямого вредного влияния на беременность, эмбриофетальное развитие, роды или постнатальное развитие.
Период кормления грудью
Розувастатин. Известно, что розувастатин экскретируется в молоко крыс. Нет данных о выделении розувастатина в грудное молоко человека (см. раздел «Противопоказания»).
Эзетимиб. В исследованиях на крысах было установлено, что эзетимиб выделяется в молоко. Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком у человека.
Фертильность
Нет данных клинических испытаний о влиянии эзетимиба или розувастатина на фертильность у человека. Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, розувастатин в высоких дозах демонстрировал тестикулярную токсичность у обезьян и собак.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Комбинация розувастатин/эзетимиб не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Исследования влияния розувастатина и/или эзетимиба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Способ применения и дозы.
Дозировка
Пациент должен соблюдать соответствующую гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения лекарственным средством Кливас® Плюс.
Лекарственное средство Кливас® Плюс не подходит для начальной терапии. Начинать лечение следует только монокомпонентными лекарственными средствами и при необходимости корректировать их дозу, а после определения необходимых доз возможно перейти на применение комбинированного лекарственного средства с соответствующей фиксированной дозировкой.
Пациенты должны применять лекарственное средство в дозировке, соответствующей дозам предыдущего лечения. Рекомендуемая доза составляет одну таблетку в сутки.
Совместное применение секвестрантов желчных кислот
Лекарственное средство Кливас® Плюс следует принимать за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 часа после применения секвестранта желчных кислот.
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов в возрасте > 70 лет начальная доза розувастатина составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Комбинированное лекарственное средство не подходит для начальной терапии. Начинать лечение следует только монокомпонентами и при необходимости корректировать их дозу, а после определения необходимых доз возможно перейти на применение комбинированного лекарственного средства с соответствующей фиксированной дозировкой.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется.
Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг.
Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано.
Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек противопоказано применение лекарственного средства Кливас® Плюс в любой дозе (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени, оцениваемым в 7 или менее баллов по шкале Чайлда–Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушением функции печени, оцениваемым в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, системная экспозиция увеличивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразно оценивать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения лекарственного средства пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, отсутствует. Лекарственное средство Кливас® Плюс противопоказано пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).
Расовая принадлежность
У пациентов монголоидной расы наблюдалось усиление системной экспозиции розувастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам монголоидной расы рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Данным пациентам лекарственное средство Кливас® Плюс в дозе 40 мг/10 мг противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Генетические полиморфизмы
Существуют определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина. Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу.
Дозы для пациентов с факторами риска развития миопатии
Пациентам с факторами риска развития миопатии рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Некоторым из этих пациентов лекарственное средство Кливас® Плюс в дозе 40 мг/10 мг противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при одновременном применении лекарственного средства Кливас® Плюс с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
По возможности следует рассмотреть альтернативную терапию и в определенных случаях временно прекратить лечение лекарственным средством Кливас® Плюс. В ситуациях, когда невозможно избежать одновременного применения таких лекарственных средств, следует тщательно оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и возможность коррекции дозы розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Способ применения
Для перорального применения.
Лекарственное средство Кливас® Плюс следует принимать ежедневно один раз в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.
Дети
Безопасность и эффективность применения розувастатина/эзетимиба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлена, поэтому его не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет.
Передозировка
В случае передозировки необходимо начать симптоматическую и поддерживающую терапию.
Эзетимиб
В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15 здоровым добровольцам или в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией, как правило, хорошо переносилось. У животных не наблюдалось токсических эффектов после введения однократных пероральных доз 5 000 мг/кг эзетимиба крысам и мышам и 3 000 мг/кг — собакам.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, большинство из них не привели к развитию нежелательных явлений. Зарегистрированные нежелательные явления не были серьезными.
Розувастатин
Следует контролировать показатели функции печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Побочные реакции.
Краткое описание профиля безопасности
Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении розувастатина, были, как правило, легкими и носили временный характер. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за побочных реакций.
Известно, что в клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2 396 пациентов получали эзетимиб отдельно в дозе 10 мг в сутки, 11 308 пациентов — в комбинации со статином, а 185 пациентов — в комбинации с фенофибратом. Побочные реакции были, как правило, легкой степени тяжести и носили временный характер. В группах эзетимиба и плацебо общая частота побочных эффектов была одинаковой. Аналогичным образом в обеих группах частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой.
Эзетимиб назначают отдельно или одновременно со статином.
Нижеуказанные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), чем у тех, кто принимал плацебо (N = 1159), или у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (N = 11308), чем у тех, кто принимал статин отдельно (N = 9361). Побочные реакции в постмаркетинговый период были получены из сообщений, в которых указывался эзетимиб, применявшийся отдельно или со статином.
По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения²; неизвестно – тромбоцитопения³.
Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек²; неизвестно – гиперчувствительность (включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек)³.
Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет¹,².
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита³.
Со стороны психики: неизвестно – депрессия²,³.
Со стороны органов зрения: частота неизвестна – офтальмологическая форма миастении.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль²,⁴, головокружение²; нечасто – парестезия³; очень редко – полинейропатия², потеря памяти²; неизвестно – периферическая нейропатия², нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары)², головокружение³, миастения гравис².
Со стороны сосудов: нечасто – приливы жара³, артериальная гипертензия³.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто – кашель³; неизвестно – кашель², одышка²,³.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор², тошнота², боли в животе²,³, диарея³, метеоризм³; нечасто – диспепсия³, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь³, тошнота³, сухость во рту³, гастрит; редко – панкреатит²; неизвестно – диарея², панкреатит³, запор³.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровней печеночных трансаминаз²; очень редко – желтуха², гепатит²; неизвестно – гепатит³, желчнокаменная болезнь³, холецистит³.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд²,³, сыпь²,³, крапивница²,³; неизвестно – синдром Стивенса – Джонсона², синдром DRESS, клинически проявляющийся эозинофилией и системными симптомами, многоформная эритема²,³.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия²,³; нечасто – артралгия³, мышечные спазмы³, боль в шее³, боль в спине³, мышечная слабость³, боль в конечностях³;
редко – миопатия (включая миозит)², рабдомиолиз², волчаночный синдром², разрыв мышц²; очень редко – артралгия²; неизвестно – иммунноопосредованная некротизирующая миопатия², нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнявшиеся разрывом², миопатия/рабдомиолиз³ (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия².
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия².
Общие нарушения и реакции в месте применения: часто – астения², утомление³; нечасто – боль в груди³, боль³, астения³, периферические отеки³; неизвестно – отек².
Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение уровней АЛТ и/или АСТ³; нечасто – повышение уровня КФК в крови³, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы³, отклонения от нормы показателей функции печени³.
¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (таких как уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) – для розувастатина.
² Профиль побочных реакций розувастатина на основании данных, полученных во время клинических исследований и длительного пострегистрационного применения.
³ Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении эзетимиба (со статином или без него).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций, как правило, зависит от дозы.
Влияние на почки. У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась протеинурия (определяемая с помощью тест-полосок), преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до ++ или более наблюдались в определенный момент лечения у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия ослаблялась или спонтанно исчезала при продолжении лечения.
По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее возникновения низкая.
Влияние на скелетные мышцы. Поражения скелетных мышц, например миалгия, миопатия (включая миозит) и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, особенно доз > 20 мг.
У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня КК; в большинстве случаев явление имело слабый, бессимптомный и временный характер. Если уровень КК повышен (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).
Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней трансаминаз; в большинстве случаев явление имело слабый, бессимптомный и временный характер.
На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:
- Сексуальная дисфункция.
- Исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно случаи повышения уровней печеночных трансаминаз) чаще возникали при применении розувастатина в дозе 40 мг.
Совместный прием эзетимиба и фенофибрата
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе (часто).
Известно, что в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов — в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших эзетимиб и фенофибрат, завершили 12-недельную терапию, а 230 пациентов, получавших эзетимиб и фенофибрат (включая 109, получавших только эзетимиб в течение первых 12 недель), завершили 1 год терапии. Это исследование не имело целью сравнение групп лечения по редким нежелательным явлениям. Однако частота возникновения (95 % ДИ) клинически важных повышений сывороточных трансаминаз (> 3 × ВГН) составляла 4,5 % (1,9; 8,8) и 2,7 % (1,2; 5,4) при монотерапии фенофибратом и применении эзетимиба с фенофибратом соответственно с учетом влияния лечения. Показатели холецистэктомии составляли 0,6 % (0,0; 3,1) и 1,7 % (0,6; 4,0) при монотерапии фенофибратом и применении эзетимиба с фенофибратом соответственно.
Пациенты с ИБС и ГКС в анамнезе
В исследовании IMPROVE-IT, в котором приняли участие 18144 пациента, получавших лечение комбинацией эзетимиб/симвастатин в дозе 10 мг/40 мг (n = 9067; у 6 % дозу препарата эзетимиб/симвастатин повысили до 10 мг/80 мг) или симвастатином в дозе 40 мг (n = 9077; у 27 % дозу препарата симвастатин повысили до 80 мг), профили безопасности были схожими в течение среднего периода последующего наблюдения, который продолжался 6 лет. Процентные показатели исключения из-за нежелательных явлений составили 10,6 % для пациентов, получавших лечение препаратом эзетимиб/симвастатин, и 10,1 % для пациентов, получавших лечение симвастатином. Частота возникновения миопатии составляла 0,2 % при применении эзетимиб/симвастатина и 0,1 % при применении симвастатина, при этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови ≥ 10 раз от ВГН, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях ≥ 5 и < 10 раз от ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составляла 0,1 % при применении эзетимиб/симвастатина и 0,2 % при применении симвастатина, при этом рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови ≥ 10 раз от ВГН с признаками поражения почек, ≥ 5 раз и < 10 раз от ВГН с признаками поражения почек в двух случаях подряд, или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л без признаков поражения почек. Частота возникновения последовательных повышений уровней трансаминаз (≥ 3 × ВГН) составляла 2,5 % при применении препарата эзетимиб/симвастатин и 2,3 % при применении симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось, что побочные явления, связанные с желчным пузырем, возникли у 3,1 % пациентов, которым был назначен эзетимиб/симвастатин, и у 3,5 % пациентов, которым был назначен симвастатин. Частота случаев госпитализации по поводу холецистэктомии составляла 1,5 % в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любое злокачественное новообразование) во время исследования был диагностирован у 10,2 % пациентов в обеих группах лечения.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью
В ходе исследования SHARP с участием более 9000 пациентов, получавших 10 мг/20 мг эзетимиб/симвастатина в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были в среднем сопоставимы в течение периода наблюдения 4,9 года. В ходе этого исследования фиксировались только серьезные нежелательные явления и прекращение лечения по любой причине из-за нежелательных явлений. Количество случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений было сопоставимо (10,4 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, 9,8 % у пациентов, получавших плацебо). Количество случаев миопатии/рабдомиолиза составляло 0,2 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 0,1 % у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (в 3 раза и более от ВГН) произошло у 0,7 % пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, по сравнению с 0,6 % пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования не было статистически значимых увеличений частоты заранее обусловленных нежелательных явлений, включая рак (9,4 % при применении эзетимиба в сочетании с симвастатином и 9,5 % при применении плацебо), гепатит, холецистэктомию или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатит.
Результаты лабораторных анализов
В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически важного повышения уровней сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 × ВГН последовательно) была одинаковой в группах эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В ходе исследований сопутствующей терапии частота клинически важного повышения уровней сывороточных трансаминаз составляла 1,3 % у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином, и 0,4 % у пациентов, получавших статин отдельно. Такое повышение, как правило, было бессимптомным и не сопровождалось холестазом, а после прекращения терапии или продолжения лечения значения возвращались к исходному уровню (см. раздел «Особенности применения»).
В клинических исследованиях сообщалось о повышении уровня КФК > 10 × ВГН у 4 из 1674 (0,2 %) пациентов, получавших эзетимиб отдельно, по сравнению с 1 из 786 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, и у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, получавших эзетимиб и статин одновременно, по сравнению с 4 из 929 (0,4 %) пациентов, получавших статин отдельно. При применении эзетимиба не было отмечено увеличения частоты миопатии и рабдомиолиза по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин отдельно) (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность применения препарата детям (в возрасте до 18 лет) на данный момент не установлены.
Розувастатин
Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.
Эзетимиб
Дети в возрасте от 6 до 17 лет
В исследовании, в котором участвовали дети в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН последовательно) наблюдалось у 1,1 % (1 участник) пациентов группы эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Не было зарегистрировано случаев повышения уровня КФК (≥ 10 × ВГН). Не было зарегистрировано случаев миопатии.
В отдельном исследовании, в котором участвовали подростки в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН последовательно) наблюдалось у 3 % (4 пациента) участников группы применения эзетимиб/симвастатин по сравнению с 2 % (2 пациента) участников группы монотерапии симвастатином; показатели повышения уровня КФК (≥ 10 × ВГН) составили соответственно 2 % (2 пациента) и 0 %. Не было зарегистрировано случаев миопатии.
В этом исследовании не сравнивали редкие побочные реакции на препарат.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.
Срок годности.
3 года.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке. Для лекарственного препарата не требуются специальные условия хранения.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ИНК
ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ИНК
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Маратхонос Аве. 95, Пикерми Аттики, 19009, Греция
Запани, Блок 1048, Кератеа, 190 01, Греция
Заявитель.
ТОВ «АСИНО УКРАИНА».
Местонахождение заявителя.
Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, дом 8.
При возникновении побочных эффектов и вопросов относительно безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ТОВ «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.