Clivas® Plus

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CLIVAS® PLUS

Composizione:

Principi attivi:

10 mg/10 mg: 1 compressa contiene 10,4 mg di rosuvastatina calcica, equivalente a 10,0 mg di rosuvastatina e 10,0 mg di ezetimibe;

20 mg/10 mg: 1 compressa contiene 20,8 mg di rosuvastatina calcica, equivalente a 20,0 mg di rosuvastatina e 10,0 mg di ezetimibe;

40 mg/10 mg: 1 compressa contiene 41,6 mg di rosuvastatina calcica, equivalente a 40,0 mg di rosuvastatina e 10,0 mg di ezetimibe;

Eccipienti:

per compresse 10 mg/10 mg: lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; povidone K-29/32; laurilsolfato sodico; cellulosa microcristallina 102; idrossipropilmetilcellulosa 2910; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; rivestimento della compressa Opadry Beige 02F270003 (idrossipropilmetilcellulosa 2910 (E 464); ossido di ferro giallo (E 172); biossido di titanio (E 171); macrogol 4000 (E 1521); talco (E 553b));

per compresse 20 mg/10 mg: lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; povidone K-29/32; laurilsolfato sodico; cellulosa microcristallina 102; idrossipropilmetilcellulosa 2910; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; rivestimento della compressa Vivacoat PC-2P-308 (idrossipropilcellulosa 6 (E 464); biossido di titanio (E 171); talco (E 553b); macrogol 4000 (E 1521); ossido di ferro giallo (E 172));

per compresse 40 mg/10 mg: lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; povidone K-29/32; laurilsolfato sodico; cellulosa microcristallina 102; idrossipropilmetilcellulosa 2910; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; rivestimento della compressa Opadry White OY-L-28900 (lattosio monoidrato; idrossipropilmetilcellulosa 2910 (E 464); biossido di titanio (E 171); macrogol 4000 (E 1521)).

Forma farmaceutica: compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche.

10 mg/10 mg: compresse rotonde biconvesse beige rivestite con film, di diametro approssimativo di 10 mm, con impresso «EL 4» su un lato;

20 mg/10 mg: compresse rotonde biconvesse gialle rivestite con film, di diametro approssimativo di 10 mm, con impresso «EL 3» su un lato;

40 mg/10 mg: compresse rotonde biconvesse bianche rivestite con film, di diametro approssimativo di 10 mm, con impresso «EL 2» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti modificatori dei lipidi. Combinazioni di diversi agenti modificatori dei lipidi. Rosuvastatina ed ezetimibe.

Codice ATC C10BA06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale contiene ezetimiba e rosuvastatina, due composti ipolipidemici con meccanismi d'azione complementari. Riduce i livelli elevati di colesterolo totale (colesterolo totale), colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL), apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo non-HDL, aumentando contemporaneamente i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL), attraverso un'inibizione doppia dell'assorbimento e della sintesi del colesterolo.

Rosuvastatina

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che catalizza la trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato è il principale organo bersaglio della rosuvastatina, in cui si manifesta l’effetto ipolipidemico.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando il catturamento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Ezetimiba

Meccanismo d'azione

L’ezetimiba appartiene a una nuova classe di agenti ipolipidemici che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli ad esso associati. L’ezetimiba viene somministrata per via orale ed ha un meccanismo d’azione diverso rispetto ad altre classi di farmaci ipocolesterolemizzanti (ad esempio le statine, i sequestranti degli acidi biliari (resine), i derivati acidi dei fibrati e gli stanoli vegetali). L’obiettivo molecolare dell’ezetimiba è il trasportatore di steroli Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), responsabile dell’assorbimento di colesterolo e fitosteroli nell’intestino.

Il sito d’azione dell’ezetimiba è il bordo a spazzola dell’intestino tenue, dove inibisce l’assorbimento del colesterolo, riducendone il passaggio dall’intestino al fegato. Le statine, invece, riducono la sintesi del colesterolo nel fegato; insieme, questi meccanismi determinano una riduzione addizionale dei livelli di colesterolo. In uno studio clinico di due settimane condotto su 18 pazienti con ipercolesterolemia, l’ezetimiba ha ridotto l’assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi, aumentando contemporaneamente i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di Apo B, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL, e aumenta i livelli di Apo A-I (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e Apo B/Apo A-I.

Tabella 1

Effetto dose-dipendente in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (variazione media corretta in % rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale e dopo 2 settimane di trattamento raggiunge il 90% del massimo effetto possibile. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto dopo 4 settimane e si mantiene successivamente.

Ezetimibe

Per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibire l'assorbimento del colesterolo sono stati condotti diversi studi preclinici. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [14C]-colesterolo senza influire sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno dimostrato una correlazione diretta tra i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL e l'incidenza di malattie cardiovascolari e mortalità, e una correlazione inversa con i livelli di colesterolo HDL. L'uso dell'ezetimibe in combinazione con una statina riduce efficacemente il rischio di malattie cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica e storia di ipercolesterolemia.

Uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimibe

Efficacia clinica

Obiettivo di uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, a gruppi paralleli della durata di 6 settimane, è stata la valutazione della sicurezza e dell'efficacia dell'ezetimibe (10 mg) aggiunto a una terapia stabile con rosuvastatina, rispetto all'aumento graduale della dose di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n = 440). I dati aggregati hanno dimostrato che l'aggiunta di ezetimibe a una terapia stabile con rosuvastatina a dosi di 5 mg o 10 mg riduce il colesterolo LDL del 21%. Al contrario, il raddoppio della dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg ha determinato una riduzione del colesterolo LDL del 5,7% (differenza tra i gruppi 15,2%, p < 0,001).

L'uso separato dello schema ezetimibe più rosuvastatina a 5 mg riduceva il colesterolo LDL più della monoterapia con rosuvastatina a 10 mg (differenza 12,3%, p < 0,001), mentre lo schema ezetimibe più rosuvastatina a 10 mg riduceva il colesterolio LDL più della monoterapia con rosuvastatina a 20 mg (differenza 17,5%, p < 0,001).

Uno studio randomizzato di 6 settimane è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza della rosuvastatina a 40 mg, sia come monoterapia che in combinazione con ezetimibe a 10 mg, in pazienti ad alto rischio di cardiopatia ischemica (n = 469). Nel gruppo trattato con rosuvastatina/ezetimibe, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto il valore target ATP III di colesterolo LDL (< 100 mg/dl, 94,0% contro 79,1%, p < 0,001) rispetto al gruppo trattato con rosuvastatina da sola. La rosuvastatina a 40 mg ha garantito un miglioramento efficace del profilo lipidico aterogeno in questa popolazione ad alto rischio.

In uno studio randomizzato, aperto, della durata di 12 settimane, è stato valutato il livello di riduzione delle LDL in ciascun gruppo di trattamento (rosuvastatina 10 mg/ezetimibe 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 40 mg/ezetimibe 10 mg, simvastatina 80 mg/ezetimibe 10 mg). Nei gruppi con combinazioni a basse dosi di rosuvastatina, la riduzione del valore basale è stata del 59,7%, superando significativamente i risultati nei gruppi con combinazioni a basse dosi di simvastatina (55,2%, p < 0,05). Il trattamento con combinazioni ad alte dosi di rosuvastatina ha ridotto il colesterolo LDL del 63,5% rispetto al 57,4% ottenuto con combinazioni ad alte dosi di simvastatina (p < 0,001).

Pazienti pediatrici

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato l'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso del medicinale per ridurre i livelli di colesterolo in tutte le sottopopolazioni pediatriche (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso nei bambini).

Proprietà farmacocinetiche

Terapia combinata con rosuvastatina ed ezetimibe

L'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte. Non può essere esclusa un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe, che potrebbe portare all'insorgenza di reazioni avverse.

Rosuvastatina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta circa dopo 5 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione. La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e della clearance del colesterolo LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione. Solo circa il 10% della rosuvastatina viene metabolizzato. Studi in vitro sul metabolismo con epatociti umani hanno dimostrato che la rosuvastatina è metabolizzata in misura trascurabile dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti identificati principali sono il N-desmetil e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90% dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione. Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminata inalterata con le feci (comprendente il principio attivo assorbito e non assorbito), il resto con le urine. Circa il 5% viene escreto inalterato con le urine. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumento della dose. Il valore geometrico medio della clearance plasmatica è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione 21,7%).

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità. L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Non sono state osservate variazioni dei parametri farmacocinetici della rosuvastatina dopo somministrazione ripetuta alla dose giornaliera.

Popolazioni specifiche

Età e sesso. L'età e il sesso del paziente non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L'esposizione nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile o inferiore a quella negli adulti con dislipidemia (vedere sotto il paragrafo «Pazienti pediatrici»).

Razza. I risultati degli studi farmacocinetici indicano che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto a quelli di razza caucasica si osserva un aumento mediano di circa 2 volte dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina; negli indiani si osserva un aumento mediano di circa 1,3 volte dell'AUC e della Cmax.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra pazienti caucasici e di razza nera.

Alterazioni della funzionalità renale. In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del suo metabolita N-desmetil nei soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rosuvastatina aumentava di 3 volte e quella del N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani.

La concentrazione plasmatica di rosuvastatina a regime stazionario nei pazienti sottoposti a emodialisi era circa il 50% superiore rispetto ai volontari sani.

Alterazioni della funzionalità epatica. In uno studio che ha coinvolto pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di un effetto potenziato della rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh, si è osservato un aumento dell'esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto ai pazienti con punteggi inferiori.

Non esiste esperienza nell'uso del medicinale in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh.

Polimorfismo genetico. La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene tramite i trasportatori OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico di SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di effetto potenziato della rosuvastatina. I polimorfismi SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a un'esposizione più elevata (AUC) alla rosuvastatina rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina/ezetimibe nei pazienti nei quali questi polimorfismi sono stati identificati.

Pazienti pediatrici. In due studi di farmacocinetica della rosuvastatina (in forma farmaceutica compresse) condotti su bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale), l'esposizione al medicinale è risultata simile o inferiore a quella osservata negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione durante un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Ezetimibe

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l'ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugato attivamente per formare il glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). La concentrazione plasmatica massima media (Cmax) dell'ezetimibe-glucuronide viene raggiunta entro 1-2 ore e quella dell'ezetimibe entro 4-12 ore. Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta dell'ezetimibe poiché questo composto è praticamente insolubile in solventi acquosi adatti per iniezione.

L'assunzione contemporanea di cibo (con contenuto di grassi basso o alto) non influenza la biodisponibilità orale dell'ezetimibe. L'ezetimibe può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide si legano alle proteine plasmatiche umane rispettivamente per il 99,7% e l'88-92%.

Biotrasformazione. Il metabolismo dell'ezetimibe avviene nell'intestino tenue e nel fegato attraverso coniugazione glucuronidica (fase II) con successiva escrezione biliare. Un minimo metabolismo ossidativo (fase I) è stato osservato in tutte le specie studiate. L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze rilevate nel plasma, rappresentando rispettivamente circa il 10-20% e l'80-90% del contenuto totale del medicinale nel plasma. L'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma attraverso la circolazione enterico-epatica. L'emivita dell'ezetimibe e dell'ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale di 20 mg di 14C-ezetimibe a volontari, l'ezetimibe totale rappresentava circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l'11% della dose radioattiva assunta sono stati eliminati rispettivamente con le feci e le urine entro 10 giorni. Entro 48 ore non sono stati rilevati livelli misurabili di radioattività nel plasma.

Popolazioni specifiche

Età e sesso. Nei pazienti anziani (≥ 65 anni), la concentrazione plasmatica dell'ezetimibe totale è circa il doppio rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza nei pazienti anziani e giovani che assumono ezetimibe sono comparabili. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani. Nelle donne, la concentrazione plasmatica dell'ezetimibe totale è leggermente superiore (circa il 20%) rispetto agli uomini. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono comparabili tra uomini e donne che assumono ezetimibe. Pertanto, il sesso del paziente non richiede un aggiustamento posologico.

Alterazioni della funzionalità renale. Dopo somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe in pazienti con grave compromissione renale (n = 8; clearance della creatinina media ≤ 30 ml/min/1,73 m²), il valore medio dell'AUC dell'ezetimibe totale è aumentato di circa 1,5 volte rispetto ai volontari sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale.

In questo studio, in un paziente (sottoposto a trapianto renale e in trattamento con numerosi farmaci, inclusa la ciclosporina) l'esposizione all'ezetimibe totale è risultata 12 volte superiore.

Alterazioni della funzionalità epatica. Dopo somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe in pazienti con compromissione epatica lieve (5 o 6 punti secondo la scala di Child-Pugh), il valore medio dell'AUC dell'ezetimibe totale è aumentato di circa 1,7 volte rispetto ai volontari sani. In uno studio di 14 giorni in cui l'ezetimibe è stato somministrato a 10 mg al giorno, nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh), il valore medio dell'AUC dell'ezetimibe totale è aumentato di circa 4 volte sia al giorno 1 che al giorno 14 rispetto ai volontari sani. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve. A causa dell'effetto sconosciuto di un'esposizione aumentata all'ezetimibe, il medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (> 9 punti secondo la scala di Child-Pugh).

Pazienti pediatrici. Nei bambini di età ≥ 6 anni e negli adulti, i parametri farmacocinetici dell'ezetimibe sono simili. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini di età inferiore a 6 anni. L'esperienza clinica nell'uso nei bambini e negli adolescenti comprende pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia familiare eterozigote e sitosterolemia.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia primaria

Il medicinale Clivas® Plus è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l’ipercolesterolemia familiare eterozigote) negli adulti in cui un adeguato controllo della malattia si ottiene con l’assunzione concomitante di rosuvastatina ed ezetimiba come medicinali singoli nelle stesse dosi contenute nella combinazione fissa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Clivas® Plus è indicato come terapia sostitutiva negli adulti il cui stato è adeguatamente controllato con l’assunzione concomitante di rosuvastatina ed ezetimiba come medicinali separati nelle stesse dosi presenti nel medicinale combinato, al fine di ridurre il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) e sindrome coronarica acuta (ACS) in anamnesi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo (rosuvastatina, ezetimiba) o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattia epatica in fase attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli sierici delle transaminasi di etiologia sconosciuta e aumento del livello sierico di qualsiasi transaminasi superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gravidanza, allattamento al seno. Il medicinale è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento al seno»).

Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Miopatia (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Somministrazione concomitante con la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con ciclosporina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’assunzione della dose da 40 mg/10 mg è controindicata nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori comprendono:

• compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• malattie muscolari ereditarie in anamnesi personale o familiare;
• storia di tossicità muscolare in corso di trattamento con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici del medicinale;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Relativamente alla rosuvastatina

Effetto di altri medicinali concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

La rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ticagrelor

Il ticagrelor può influenzare l’escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento della creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi.

Ciclosporina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina ha determinato valori di AUC della rosuvastatina mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedere tabella 2). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina non ha influenzato la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile previa attenta correzione della dose di rosuvastatina in considerazione dell’aumento atteso dell’esposizione (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil porta ad un raddoppio dei valori di Cmax e AUC della rosuvastatina (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si attende un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando assunti singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata con l’assunzione concomitante di fibrati (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Anche in questi pazienti la terapia con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg.

Ezetimiba

L’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimiba in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (vedere tabella 2). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimiba che potrebbe portare all’insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con una sospensione di antiacidi contenente idrossido di alluminio e magnesio ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Tale effetto è stato meno pronunciato quando l’antiacido è stato assunto 2 ore dopo la rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha determinato una riduzione dell’AUC della rosuvastatina del 20% e della Cmax del 30%. Tale interazione può essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non è un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni dovute al metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono l’adeguamento della dose di rosuvastatina (vedere anche tabella 2)

Quando necessario, l’assunzione di rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione alla rosuvastatina richiede un adeguamento della dose. Se ci si attende che l’esposizione al medicinale (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere adeguata in modo tale che l’esposizione attesa alla rosuvastatina non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno senza assunzione di medicinali interagenti; ad esempio, con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), con la combinazione ritonavir/atazanavir sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto di medicinali concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) sulla base dei dati pubblicati di studi clinici

* I dati riportati come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in combinazione e l'uso separato. I dati espressi in percentuale di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi di interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sull'AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg 3 volte al giorno, per 7 giorni; fluconazolo 200 mg 1 volta al giorno, per 11 giorni; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 volte al giorno, per 8 giorni; ketoconazolo 200 mg 2 volte al giorno, per 7 giorni; rifampicina 450 mg 1 volta al giorno, per 7 giorni; silimarina 140 mg 3 volte al giorno, per 5 giorni.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K. Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose di rosuvastatina, l'uso concomitante di antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione o la riduzione della dose di rosuvastatina può determinare una riduzione dell'INR. In tali situazioni è consigliabile effettuare un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi aumenti dei livelli plasmatici dei farmaci devono essere considerati nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e HRT, pertanto non si può escludere un effetto della rosuvastatina sulla farmacocinetica dell'HRT. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne all'interno di studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo dati di studi specifici, non ci si attende un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico per via sistemica con le statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Se si rende necessario l'uso di acido fusidico per via sistemica, la terapia con rosuvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Relativi all'ezetimibe

Negli studi preclinici è stato dimostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e farmaci noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dall'N-acetiltransferasi.

Negli studi clinici di interazione, l'ezetimibe non ha influenzato la farmacocinetica di dapsona, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam. Quando assunto contemporaneamente all'ezetimibe, la cimetidina non ha influenzato la biodisponibilità dell'ezetimibe.

Antiacidi

La somministrazione concomitante di antiacidi riduce la velocità di assorbimento dell'ezetimibe, ma non ne influenza la biodisponibilità. Tale riduzione della velocità di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Colestiramina

La somministrazione concomitante di colestiramina riduce di circa il 55% il valore medio dell'area sotto la curva (AUC) totale dell'ezetimibe (ezetimibe + glucuronide dell'ezetimibe). Questa interazione può determinare una riduzione progressiva del livello di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) causata dall'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Fibrati

I medici devono tenere presente il possibile rischio di calcolosi biliare e malattie della colecisti nei pazienti che assumono fenofibrato ed ezetimibe (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di calcolosi biliare in un paziente che assume ezetimibe e fenofibrato, si deve effettuare un esame della colecisti e interrompere tale terapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta moderatamente la concentrazione totale di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte rispettivamente).

L'uso concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stato studiato.

I fibrati possono aumentare l'escrezione biliare del colesterolo, favorendo lo sviluppo di calcolosi biliare. Negli studi sugli animali, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il livello di colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie. Non si può escludere un rischio litogenico associato all'uso terapeutico di ezetimibe.

Statiniche

Con la somministrazione concomitante di ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Ciclosporina

In uno studio su otto pazienti trapiantati di rene con clearance della creatinina > 50 ml/min che assumevano dosi stabili di ciclosporina, una dose singola di 10 mg ha determinato un aumento di 3,4 volte (da 2,3 a 7,9 volte) del valore medio dell'AUC totale dell'ezetimibe rispetto ai valori nei soggetti sani del gruppo di controllo che assumevano ezetimibe da solo, in un altro studio (n = 17). In un altro studio su un paziente trapiantato di rene con grave insufficienza renale che assumeva ciclosporina e molti altri farmaci, l'esposizione all'ezetimibe totale era 12 volte superiore rispetto ai partecipanti di controllo che assumevano solo ezetimibe. In uno studio incrociato a due periodi su 12 volontari sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni e una dose singola di ciclosporina di 100 mg al settimo giorno hanno determinato un aumento medio dell'AUC della ciclosporina del 15% (con un intervallo da una riduzione del 10% a un aumento del 51%) rispetto alla sola somministrazione di ciclosporina a 100 mg in dose singola. Non è stato condotto uno studio controllato sull'effetto dell'ezetimibe sulla esposizione alla ciclosporina in pazienti trapiantati di rene che assumono ezetimibe con ciclosporina. Si raccomanda cautela nell'iniziare l'assunzione di ezetimibe con ciclosporina. È necessario monitorare la concentrazione di ciclosporina nei pazienti che assumono ezetimibe e ciclosporina (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti

La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha influenzato la biodisponibilità della warfarina né il tempo di protrombina in uno studio su dodici adulti sani di sesso maschile. Tuttavia, durante l'uso post-commercializzazione, sono stati riportati aumenti dell'INR in pazienti che assumevano ezetimibe contemporaneamente a warfarina o fluindione. In caso di somministrazione concomitante della combinazione rosuvastatina/ezetimibe con warfarina, un altro anticoagulante cumarinico o fluindione, è necessario monitorare adeguatamente l'INR (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti. Il grado di interazione tra farmaci nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata per lo più transitoria o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico dei reni negli studi post-marketing è più elevata con la dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda un regolare controllo della funzionalità renale.

Effetto sui muscoli scheletrici

Lesioni dei muscoli scheletrici, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, sono state osservate nei pazienti trattati con rosuvastatina ed ezetimiba, in particolare con dosi > 20 mg. Molti rari casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l’uso di ezetimiba in combinazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all’uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata più elevata con la dose di 40 mg.

In caso di sospetta miopatia, manifestata da sintomi muscolari o aumento dei livelli di creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN), il trattamento con il medicinale e con qualsiasi altro farmaco assunto contemporaneamente deve essere immediatamente interrotto. Tutti i pazienti che iniziano il trattamento con il medicinale contenente ezetimiba in combinazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi devono essere informati del rischio di sviluppare miopatia e della necessità di segnalare tempestivamente l’insorgenza di dolore muscolare, debolezza o affaticamento di origine sconosciuta.

È noto che nello studio internazionale IMPROVE-IT sono stati randomizzati 18.144 pazienti con malattia coronarica e storia di sindrome coronarica acuta per ricevere il medicinale contenente ezetimiba/simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n = 9077). Durante il follow-up con una durata media di 6 anni, l’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% con la combinazione ezetimiba/simvastatina e dello 0,1% con simvastatina; la miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di CK sierici ≥ 10 volte il LSN, o con livelli di CK in due controlli consecutivi ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dell’1% con la combinazione ezetimiba/simvastatina e dello 0,2% con simvastatina; la rabdomiolisi acuta è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di CK sierici ≥ 10 volte il LSN, con conferma di danno renale, ≥ 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN con conferma di danno renale in due occasioni consecutive o con livelli di CK ≥ 10.000 U/l senza segni di danno renale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici condotti su oltre 9.000 pazienti con insufficienza renale cronica, randomizzati per ricevere la combinazione di ezetimiba 10 mg con una statina 20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) (periodo medio di osservazione 4,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% con ezetimiba in combinazione con simvastatina e dello 0,1% con placebo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di una plausibile causa alternativa di aumento della CK che possa interferire con l’interpretazione dei risultati.

Se il livello basale di CK è significativamente elevato (> 5 volte il LSN), entro 5-7 giorni è necessario effettuare un ulteriore esame di conferma per verificare i risultati. Se il risultato del test di ripetizione conferma un livello basale di CK superiore a 5 volte il LSN, l’assunzione del medicinale non deve essere iniziata.

Prima dell’inizio del trattamento

La combinazione rosuvastatina/ezetimiba e altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi devono essere prescritti con cautela ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• storia di tossicità muscolare indotta da altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti, i rischi associati al trattamento devono essere attentamente valutati rispetto al beneficio atteso e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se il livello basale di CK è significativamente elevato (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza muscolare o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, il livello di CK deve essere determinato. Il trattamento deve essere interrotto se il livello di CK è significativamente elevato (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio nella vita quotidiana (anche se i livelli di CK ≤ 5 × LSN). Se i sintomi regrediscono e il livello di CK ritorna alla norma, si può considerare la ripetuta prescrizione di rosuvastatina o di un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi alla dose minima e sotto stretto controllo clinico. Il controllo regolare del livello di CK nei pazienti senza i sintomi sopra indicati non è necessario. Sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante mediata da immunizzazione (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. Clinicamente, l’IMNM si caratterizza per debolezza dei muscoli prossimali e aumento persistente del livello sierico di creatinchinasi, nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Sono stati riportati casi in cui le statine hanno indotto o aggravato una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi delle suddette malattie, il trattamento con Clivas® Plus deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute alla prima o successiva assunzione della stessa o di un’altra statina.

Negli studi clinici non sono state ottenute evidenze di un aumento dell’effetto sui muscoli scheletrici in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e terapia concomitante. Tuttavia, un aumento dell’incidenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell’acido fibrico, in particolare gemfibrozil, nonché con ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di sviluppare miopatia quando assunto contemporaneamente ad alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Pertanto, non è raccomandato l’uso del medicinale in combinazione con gemfibrozil. Il beneficio aggiuntivo nel controllo dei livelli lipidici ottenuto con l’uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a medicinali contenenti acido fusidico per uso sistemico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano la combinazione di acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se dovessero manifestare sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. Il trattamento con statine può essere ripreso sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un acido fusidico sistemico a lunga durata, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di prescrivere contemporaneamente rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e il trattamento deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica.

Il medicinale non deve essere prescritto a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio sepsi, ipotensione arteriosa, intervento chirurgico grave, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche o crisi non controllate).

Reazioni cutanee gravi

Con l’uso di rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee e deve essere effettuato un attento monitoraggio durante il trattamento. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave durante l’assunzione del medicinale, come SJS o DRESS, il trattamento con questo medicinale non deve mai essere ripreso in tale paziente.

Effetto sul fegato

Poiché gli effetti dell’aumentato livello di ezetimiba nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave non sono noti, il medicinale non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire esami funzionali epatici dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento con rosuvastatina. Se i livelli sierici delle transaminasi superano il limite superiore della norma di oltre 3 volte, l’uso della combinazione rosuvastatina/ezetimiba deve essere interrotto o la dose del medicinale ridotta. Durante l’uso post-marketing, la frequenza di eventi epatici gravi (principalmente casi di aumento dei livelli delle transaminasi epatiche) è stata più elevata con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, il trattamento della malattia di base deve essere effettuato prima dell’inizio della terapia con la combinazione rosuvastatina/ezetimiba.

Enzimi epatici

Negli studi clinici controllati, nei pazienti che assumevano la combinazione statina ed ezetimiba, è stato osservato un aumento progressivo dei livelli delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma). Durante l’assunzione della combinazione ezetimiba con una statina, devono essere eseguiti esami funzionali epatici all’inizio della terapia e secondo le raccomandazioni relative all’uso della statina.

Nello studio internazionale «Efficacia di Vytorin nel miglioramento degli esiti di riduzione del rischio cardiovascolare» (IMPROVE-IT) sono stati randomizzati 18.144 pazienti con malattia coronarica e storia di sindrome coronarica acuta per ricevere la combinazione ezetimiba/simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n = 9077). Durante il follow-up con una durata media di 6 anni, l’incidenza di aumento dei livelli delle transaminasi (≥ 3 × LSN) è stata del 2,5% con ezetimiba/simvastatina e del 2,3% con simvastatina.

Malattia polmonare interstiziale

Con l’uso di alcune statine, specialmente con terapie prolungate, è stata riportata l’insorgenza di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I possibili segni possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio ematico e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia che richiede trattamento come nel diabete mellito. Tuttavia, la riduzione del rischio cardiovascolare ottenuta con l’uso delle statine supera il rischio di iperglicemia, che pertanto non costituisce motivo per interrompere il trattamento con statine. Nei pazienti a rischio di sviluppare diabete (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea (IMC) > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa), devono essere monitorati sia i parametri clinici che biochimici secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, l’incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Anticoagulanti

Quando la combinazione rosuvastatina/ezetimiba viene aggiunta a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il rapporto normalizzato internazionale (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ciclosporina

Vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Fibrati

La sicurezza ed efficacia dell’uso di ezetimiba con fibrati non sono state stabilite (vedi informazioni sopra e sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sospetto di calcolosi biliare in un paziente che assume la combinazione rosuvastatina/ezetimiba e fenofibrato, deve essere effettuata un’indagine della colecisti e la terapia deve essere interrotta (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Inibitori della proteasi

È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina contemporaneamente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Devono essere considerati sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con il medicinale nei pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia la possibile aumentata concentrazione plasmatica di rosuvastatina all’inizio della terapia e durante il graduale aumento della dose di rosuvastatina in pazienti che assumono inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato prima di un adeguamento della dose di rosuvastatina (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Razza

Negli studi di farmacocinetica della rosuvastatina, è stato osservato un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai soggetti di razza caucasica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Bambini

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, l’aumento dei livelli di CK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di ezetimiba in pazienti di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo della durata di 12 settimane. Gli effetti di ezetimiba durante un periodo di trattamento superiore a 12 settimane in questo gruppo di età non sono stati studiati.

L’uso di ezetimiba in pazienti di età inferiore ai 6 anni non è stato studiato.

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di ezetimiba in combinazione con simvastatina in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato che includeva ragazzi (stadio di Tanner II o superiore) e ragazze (almeno un anno dopo la menarca).

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di ezetimiba in combinazione con simvastatina in bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state studiate.

L’efficacia a lungo termine del trattamento con ezetimiba in pazienti di età inferiore ai 17 anni per ridurre la morbosità e la mortalità nell’età adulta non è stata studiata.

Se Lei ha un’intolleranza ad alcuni zuccheri, consulti il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale Clivas® Plus è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati.

Gravidanza

Rosuvastatina. Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale, il potenziale rischio derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell’uso del medicinale durante la gravidanza. Studi sugli animali forniscono dati limitati di tossicità riproduttiva. In caso di insorgenza di gravidanza durante il trattamento con il medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Ezetimiba. Non vi sono dati clinici sull’uso di ezetimiba durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali con monoterapia di ezetimiba non hanno fornito evidenze di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Periodo di allattamento

Rosuvastatina. È noto che la rosuvastatina viene escreta nel latte delle ratti. Non vi sono dati sull’escrezione di rosuvastatina nel latte materno umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Ezetimiba. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che ezetimiba viene escreto nel latte. Non è noto se ezetimiba venga escreto nel latte materno umano.

Fertilità

Non vi sono dati da studi clinici sull’effetto di ezetimiba o rosuvastatina sulla fertilità nell’uomo. Ezetimiba non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi o femmine; rosuvastatina, a dosi elevate, ha mostrato tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La combinazione rosuvastatina/ezetimiba non ha effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Non sono stati condotti studi sull’effetto di rosuvastatina e/o ezetimiba sulla velocità di reazione durante la guida o l’uso di macchinari. Durante la guida o l’uso di macchinari, si deve considerare che durante il trattamento può insorgere vertigine.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

Il paziente deve seguire una dieta ipolipidemizzante adeguata e continuare a rispettarla durante il trattamento con il medicinale Clivas® Plus.

Il medicinale Clivas® Plus non è adatto per la terapia iniziale. Il trattamento deve essere iniziato esclusivamente con medicinali monocomponente e, se necessario, la dose deve essere aggiustata; solo dopo aver determinato le dosi necessarie è possibile passare all’uso di un medicinale combinato con dosaggio fisso corrispondente.

I pazienti devono assumere il medicinale alla dose corrispondente a quella del trattamento precedente. La dose raccomandata è di una compressa al giorno.

Associazione con sequestranti degli acidi biliari

Il medicinale Clivas® Plus deve essere assunto ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età > 70 anni, la dose iniziale di rosuvastatina è di 5 mg (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il medicinale combinato non è adatto per la terapia iniziale. Il trattamento deve essere iniziato esclusivamente con medicinali monocomponente e, se necessario, la dose deve essere aggiustata; solo dopo aver determinato le dosi necessarie è possibile passare all’uso di un medicinale combinato con dosaggio fisso corrispondente.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina è di 5 mg.

L’uso della dose di 40 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con compromissione renale di grado moderato.

L’uso del medicinale Clivas® Plus in qualsiasi dose è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, valutata con un punteggio di Child-Pugh pari o inferiore a 7, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedere sezione «Farmacocinetica»). In tali pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non esiste esperienza nell’uso del medicinale in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh. Il medicinale Clivas® Plus è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata alla rosuvastatina (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»). Nei pazienti di razza mongoloide la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina è di 5 mg. Il medicinale Clivas® Plus alla dose di 40 mg/10 mg è controindicato in questi pazienti (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Polimorfismi genetici

Esistono alcuni tipi di polimorfismi genetici che possono causare un’esposizione aumentata alla rosuvastatina. Nei pazienti con uno di questi specifici polimorfismi genetici è raccomandata una dose giornaliera più bassa.

Dosi nei pazienti con fattori di rischio per miopatia

Nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia, la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina è di 5 mg (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In alcuni di questi pazienti, il medicinale Clivas® Plus alla dose di 40 mg/10 mg è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante del medicinale Clivas® Plus e di alcuni medicinali in grado di aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina attraverso interazioni con questi trasportatori (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, inclusi ritonavir in associazione con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ove possibile, si deve considerare un trattamento alternativo e, in alcuni casi, sospendere temporaneamente il trattamento con Clivas® Plus. Nelle situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di tali medicinali, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio della terapia concomitante e considerare un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Clivas® Plus deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, indipendentemente dai pasti. La compressa deve essere deglutita intera con acqua.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di rosuvastatina/ezetimibe nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite; pertanto, non è raccomandato l’uso del medicinale in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, deve essere iniziata una terapia sintomatica e di supporto.

Ezetimibe

Negli studi clinici, l’ezetimibe somministrato a una dose di 50 mg/giorno per 14 giorni a 15 volontari sani o a una dose di 40 mg/giorno per 56 giorni a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria è stato generalmente ben tollerato. Negli animali, non sono stati osservati effetti tossici dopo somministrazione orale singola di dosi di 5 000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e di 3 000 mg/kg nei cani.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe, la maggior parte dei quali non ha causato eventi avversi. Gli eventi avversi registrati non sono stati gravi.

Rosuvastatina

È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica e il livello di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza sintetico

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono stati generalmente di lieve entità e di carattere temporaneo. Negli studi clinici controllati, meno del 4 % dei pazienti che assumevano rosuvastatina ha interrotto la partecipazione allo studio a causa di effetti indesiderati.

È noto che negli studi clinici della durata massima di 112 settimane, 2 396 pazienti hanno ricevuto ezetimibe in monoterapia alla dose di 10 mg al giorno, 11 308 pazienti in combinazione con una statina e 185 pazienti in combinazione con fenofibrato. Gli effetti indesiderati sono stati generalmente di lieve entità e di carattere temporaneo. Nei gruppi trattati con ezetimibe e placebo, la frequenza complessiva degli effetti indesiderati è stata simile. Analogamente, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata comparabile in entrambi i gruppi.

L'ezetimibe viene somministrato da solo o in associazione con una statina.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito si sono verificati più frequentemente nei pazienti che assumevano ezetimibe (N = 2396) rispetto a quelli che assumevano placebo (N = 1159), oppure nei pazienti che assumevano ezetimibe in associazione con una statina (N = 11308) rispetto a quelli che assumevano una statina da sola (N = 9361). Gli effetti indesiderati osservati nel periodo post-marketing sono stati segnalati quando ezetimibe era utilizzato da solo o in associazione con una statina.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista ematico e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia²; non noto – trombocitopenia³.

Dal punto di vista del sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema²; non noto – ipersensibilità (inclusi rash cutanei, orticaria, anafilassi e angioedema)³.

Dal punto di vista del sistema endocrino: comune – diabete mellito^1,2.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: non comune – riduzione dell'appetito³.

Dal punto di vista psichico: non noto – depressione^2,3.

Dal punto di vista degli organi della vista: frequenza non nota – forma oculare di miastenia.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – cefalea^2,4, capogiri²; non comune – parestesia³; molto raro – polineuropatia², perdita di memoria²; non noto – neuropatia periferica², disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni)², capogiri³, miastenia grave².

Dal punto di vista vascolare: non comune – vampate di calore³, ipertensione arteriosa³.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: non comune – tosse³; non noto – tosse², dispnea^2,3.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: comune – stitichezza², nausea², dolore addominale^2,3, diarrea³, meteorismo³; non comune – dispepsia³, malattia da reflusso gastroesofageo³, nausea³, secchezza orale³, gastrite; raro – pancreatite²; non noto – diarrea², pancreatite³, stitichezza³.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche²; molto raro – ittero², epatite²; non noto – epatite³, colangite³, colecistite³.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: non comune – prurito^2,3, eruzione cutanea^2,3, orticaria^2,3; non noto – sindrome di Stevens-Johnson², sindrome DRESS clinicamente caratterizzata da eosinofilia e sintomi sistemici, eritema multiforme^2,3.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – mialgia^2,3; non comune – artralgia³, crampi muscolari³, dolore al collo³, dolore alla schiena³, debolezza muscolare³, dolore agli arti³; raro – miopatia (incluso miosite)², rabdomiolisi², sindrome lupus-simile², rottura muscolare²; molto raro – artralgia²; non noto – miopatia necrotizzante mediata da immunopatologia², disturbi tendinei, talvolta complicati da rottura², miopatia/rabdomiolisi³ (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: molto raro – ematuria².

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia².

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: comune – astenia², affaticamento³; non comune – dolore al petto³, dolore³, astenia³, edema periferico³; non noto – edema².

Risultati degli esami di laboratorio e strumentali: comune – aumento dei livelli di ALT e/o AST³; non comune – aumento della CPK ematica³, aumento della gamma-glutamiltransferasi³, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica³.

¹ La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (come glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica) – per rosuvastatina.

² Profilo degli effetti indesiderati di rosuvastatina basato sui dati ottenuti negli studi clinici e nell'uso post-commercializzazione prolungato.

³ Effetti indesiderati osservati durante l'uso di ezetimibe (con o senza statina).

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati dipende generalmente dalla dose.

Effetti sui reni. Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata proteinuria (rilevata mediante strisce reattive), prevalentemente di origine tubulare. Variazioni del contenuto proteico urinario da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in un certo momento durante il trattamento in < 1 % dei pazienti trattati con dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3 % dei pazienti trattati con dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di casi di aumento della proteina urinaria da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si è attenuata o è scomparsa spontaneamente continuando il trattamento.

Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati segnalati casi di ematuria; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza di tale evento è bassa.

Effetti sui muscoli scheletrici. Sono stati osservati effetti a carico dei muscoli scheletrici, come mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, nei pazienti trattati con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare dosi > 20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente del livello di CPK; nella maggior parte dei casi, tale fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo. Se il livello di CPK è elevato (> 5 × LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetti sul fegato. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi, tale fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo.

Durante il trattamento con alcune statine sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

• Disfunzione sessuale.
• Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia prolungata (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Rabdomiolisi, gravi alterazioni della funzione renale ed epatica (principalmente casi di aumento dei livelli delle transaminasi epatiche) si sono verificati più frequentemente con rosuvastatina alla dose di 40 mg.

Somministrazione concomitante di ezetimibe e fenofibrato

Disturbi del tratto gastrointestinale: dolore addominale (comune).

È noto che in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati per 12 settimane e 576 pazienti per 1 anno. In questo studio, 172 pazienti che assumevano ezetimibe e fenofibrato hanno completato il trattamento di 12 settimane, e 230 pazienti che assumevano ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 che avevano ricevuto solo ezetimibe nelle prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era progettato per confrontare i gruppi di trattamento riguardo a effetti indesiderati rari. Tuttavia, la frequenza di aumento clinicamente significativo delle transaminasi sieriche (> 3 × LSN) è stata del 4,5 % (1,9; 8,8) e del 2,7 % (1,2; 5,4) rispettivamente con monoterapia con fenofibrato e con associazione di ezetimibe e fenofibrato, tenendo conto dell'effetto del trattamento. Per quanto riguarda i tassi di colecistectomia, sono stati rispettivamente dello 0,6 % (0,0; 3,1) e dell'1,7 % (0,6; 4,0) con monoterapia con fenofibrato e con associazione di ezetimibe e fenofibrato.

Pazienti con anamnesi di CAD e SCA

Nello studio IMPROVE-IT, a cui hanno partecipato 18144 pazienti trattati con la combinazione ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg (n = 9067; di cui il 6 % ha avuto la dose aumentata a 10 mg/80 mg) o con simvastatina 40 mg (n = 9077; di cui il 27 % ha avuto la dose aumentata a 80 mg), i profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo medio di osservazione di 6 anni. Le percentuali di esclusione per effetti indesiderati sono state del 10,6 % nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1 % nei pazienti trattati con simvastatina. La frequenza di miopatia è stata dello 0,2 % con ezetimibe/simvastatina e dello 0,1 % con simvastatina, dove la miopatia è definita come debolezza o dolore muscolare di etiologia sconosciuta con livello di creatinchinasi nel siero ≥ 10 volte il LSN, oppure con livello di creatinchinasi in due controlli consecutivi ≥ 5 e < 10 volte il LSN. La frequenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1 % con ezetimibe/simvastatina e dello 0,2 % con simvastatina, dove la rabdomiolisi è definita come debolezza o dolore muscolare di etiologia sconosciuta con livello di creatinchinasi nel siero ≥ 10 volte il LSN con segni di danno renale, ≥ 5 volte e < 10 volte il LSN con segni di danno renale in due controlli consecutivi, oppure con livello di creatinchinasi ≥ 10000 U/l senza segni di danno renale. La frequenza di aumenti consecutivi dei livelli di transaminasi (≥ 3 × LSN) è stata del 2,5 % con ezetimibe/simvastatina e del 2,3 % con simvastatina (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sono stati segnalati effetti indesiderati legati alla colecisti nel 3,1 % dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e nel 3,5 % di quelli trattati con simvastatina. La frequenza di ricoveri ospedalieri per colecistectomia è stata del 1,5 % in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi neoplasia maligna) è stato diagnosticato nel 10,2 % dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento durante lo studio.

Pazienti con insufficienza renale cronica

Nello studio SHARP, che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con 10 mg/20 mg di ezetimibe/simvastatina al giorno (n = 4650) o con placebo (n = 4620), i profili di sicurezza sono stati mediamente comparabili durante un periodo di osservazione di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati solo effetti indesiderati gravi e interruzioni del trattamento per qualsiasi effetto indesiderato. Il numero di interruzioni per effetti indesiderati è stato comparabile (10,4 % nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, 9,8 % in quelli con placebo). Il numero di casi di miopatia/rabdomiolisi è stato dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e dello 0,1 % in quelli con placebo. L'aumento consecutivo dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il LSN) si è verificato nello 0,7 % dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto allo 0,6 % di quelli con placebo. Durante lo studio non sono stati osservati aumenti statisticamente significativi nella frequenza di effetti indesiderati predefiniti, inclusi cancro (9,4 % con ezetimibe in associazione a simvastatina e 9,5 % con placebo), epatite, colecistectomia o complicanze da calcolosi biliare o pancreatite.

Risultati degli esami di laboratorio

Negli studi clinici controllati di monoterapia, la frequenza di aumento clinicamente significativo dei livelli sierici di transaminasi (ALT e/o AST ≥ 3 × LSN in modo consecutivo) è stata simile nei gruppi trattati con ezetimibe (0,5 %) e con placebo (0,3 %). Negli studi di terapia concomitante, la frequenza di aumento clinicamente significativo dei livelli sierici di transaminasi è stata dell'1,3 % nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4 % nei pazienti trattati con statina da sola. Tale aumento è stato generalmente asintomatico, non associato a colestasi e i valori sono tornati ai livelli basali dopo l'interruzione o la prosecuzione del trattamento (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Negli studi clinici è stato riportato un aumento della CPK > 10 × LSN in 4 su 1674 (0,2 %) pazienti trattati con ezetimibe da solo, rispetto a 1 su 786 (0,1 %) pazienti con placebo, e in 1 su 917 (0,1 %) pazienti trattati con ezetimibe e statina in associazione, rispetto a 4 su 929 (0,4 %) pazienti trattati con statina da sola. L'uso di ezetimibe non ha determinato un aumento della frequenza di miopatia e rabdomiolisi rispetto al gruppo di controllo corrispondente (placebo o statina da sola) (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono ancora state stabilite.

Rosuvastatina

Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento della creatinchinasi > 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Ezetimibe

Bambini di età compresa tra 6 e 17 anni

In uno studio condotto su bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), un aumento dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 × LSN in modo consecutivo) è stato osservato nell'1,1 % (1 paziente) del gruppo ezetimibe rispetto allo 0 % nel gruppo placebo. Non sono stati registrati casi di aumento della CPK (≥ 10 × LSN). Non sono stati registrati casi di miopatia.

In un altro studio condotto su adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), un aumento dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 × LSN in modo consecutivo) è stato osservato nel 3 % (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2 % (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; i tassi di aumento della CPK (≥ 10 × LSN) sono stati rispettivamente del 2 % (2 pazienti) e 0 %. Non sono stati registrati casi di miopatia.

In questo studio non sono stati confrontati gli effetti indesiderati rari del medicinale.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini e nell’imballaggio originale. Non sono necessarie condizioni speciali di conservazione per il medicinale.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister in confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC

ELPEN PHARMACEUTICAL CO., INC

Indirizzo del produttore e sede operativa. Marathokonos Ave. 95, Pikermi Attica, 19009, Grecia

Zapianoi, Block 1048, Keratea, 190 01, Grecia

Richiedente.

TOV «ASINO UKRAINE».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 03124, Kiev, bulvar Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande relative alla sicurezza del medicinale, si prega di contattare il reparto di farmacovigilanza di TOV «ASINO UKRAINE» all'indirizzo: bulvar Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.