Клар

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛАР (KLAR)

Состав:

действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон (К-30), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочное покрытие: Опадрай желтый 20H82975 (гипромеллоза, пропиленгликоль, диоксид титана (Е 171), гидроксипропилцеллюлоза, ванилин, сорбиновая кислота, оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 250 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с гравировкой «D» с одной стороны и «62» с другой стороны;

таблетки 500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с гравировкой «D» с одной стороны и «63» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды. Кларитромицин. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кларитромицин — антибиотик, относящийся к группе макролидных антибиотиков. Он оказывает антибактериальное действие путем селективного связывания с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий, препятствуя транслокации активированных аминокислот. Препарат подавляет внутриклеточный синтез белка чувствительных бактерий.

14-гидроксиметаболит кларитромицина, продукт метаболизма кларитромицина, также обладает микробиологической активностью. Метаболит менее активен, чем исходное соединение, в отношении большинства микроорганизмов, включая Mycobacterium spp. Исключением является Haemophilus influenzae, в отношении которого 14-гидроксиметаболит в два раза более активен, чем исходное соединение.

Минимальные подавляющие концентрации (МПК) этого метаболита одинаковы или в 2 раза выше по сравнению с МПК исходного соединения, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которого активность 14-гидроксиметаболита в 2 раза выше, чем активность исходного соединения.

Кларитромицин обычно активен в отношении следующих микроорганизмов in vitro:

Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (methicillin susceptible), Streptococcus pyogenes (Group A beta-hemolytic streptococci), alpha-hemolytic streptococci (viridans group), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni.

Микоплазмы: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intracellulare.

Анаэробы: Macrolide-susceptible Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Peptococcus species, Peptostreptococcus species, Propionibacterium acnes.

Кларитромицин обладает бактерицидной активностью в отношении ряда штаммов бактерий, включая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori и Campylobacter spp.

Граничные значения

Фармакокинетика.

Всасывание

Кларитромицин быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, преимущественно в тонком кишечнике, но подвергается обширному метаболизму при первом прохождении через печень после перорального приёма. Абсолютная биодоступность кларитромицина (1 таблетка 250 мг) составляет около 50 %. Пища несколько замедляет всасывание, но не влияет на биодоступность. Поэтому этот препарат можно применять независимо от приёма пищи. Благодаря химической структуре (6‐O‐метилэритромицин) кларитромицин достаточно устойчив в кислой среде желудка. У взрослых после применения кларитромицина по 250 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови составляла 1–2 мкг/мл, после применения по 500 мг 2 раза в сутки – 2,8 мкг/мл. После применения кларитромицина по 250 мг 2 раза в сутки максимальный уровень микробиологически активного 14-гидроксиметаболита в плазме крови составлял 0,6 мкг/мл. Равновесное состояние достигалось после 2 дней применения.

Распределение

Кларитромицин хорошо проникает в жидкости и ткани организма. Объём распределения составляет 200–400 л. Концентрация кларитромицина в некоторых тканях в несколько раз превышает концентрацию в плазме крови. Высокие концентрации обнаружены в миндалинах и лёгких. Кларитромицин также проникает в слизистую оболочку желудка. При терапевтических уровнях связывание кларитромицина с белками плазмы крови составляет около 70 %.

Биотрансформация и выведение

Кларитромицин быстро и обширно метаболизируется в печени. Метаболизм в печени происходит с участием системы цитохрома P450. Описаны 3 метаболита: N-деметилкларитромицин, декадинозилкларитромицин и 14-гидроксикларитромицин. Фармакокинетика кларитромицина не является линейной из-за насыщения печеночного метаболизма при высоких дозах. Период полувыведения (t1/2) увеличивается с 2–4 часов после применения кларитромицина 250 мг 2 раза в сутки до 5 часов при применении по 500 мг 2 раза в сутки. Период полувыведения активного 14‐гидроксиметаболита составляет 5–6 часов после применения кларитромицина 250 мг 2 раза в сутки.

Около 20–40 % кларитромицина выводится в неизменённом виде с мочой. Эта часть увеличивается с ростом дозы. 10–15 % дозы выводится с мочой в виде 14‐гидроксиметаболита. Остальное выводится с калом. При нарушении функции почек уровень кларитромицина в плазме крови повышается, если доза не снижается. Общий клиренс из плазмы крови составляет около 700 мл/мин (11,7 мл/с), почечный клиренс – около 170 мл/мин (2,8 мл/с).

Особые популяции пациентов

При нарушении функции почек повышается плазменный уровень кларитромицина и его активного метаболита.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

• бактериальный фарингит;
• внебольничная пневмония лёгкой и средней степени тяжести;
• острый бактериальный синусит (надлежащим образом диагностированный);
• обострение хронического бронхита;
• инфекции кожи и мягких тканей лёгкой и средней степени тяжести;
• в соответствующей комбинации с антибактериальными терапевтическими режимами и соответствующим средством, ускоряющим заживление язвы, для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Таблетки Клар 250 мг и 500 мг назначают взрослым и детям в возрасте от 12 лет.

Следует обратить внимание на официальные рекомендации по правильному применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (кларитромицину) или другим макролидам, либо к любой из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с любым из следующих действующих веществ: астемизол, цизаприд, пимозид и терфенадин, поскольку это может привести к удлинению интервала QT (врождённое или документально подтверждённое приобретённое удлинение интервала QT) и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes).

Одновременное применение с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином противопоказано.

Одновременное применение с эрготамином или дигидроэрготамином противопоказано, поскольку это может привести к эрготоксичности.

Одновременное применение с ломитапидом противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кларитромицин не следует применять:

• пациентам, у которых в анамнезе имеется удлинение интервала QT или желудочковая сердечная аритмия, включая пируэтную желудочковую тахикардию;
• пациентам с электролитным дисбалансом (гипокалиемия или гипомагниемия) из-за риска удлинения интервала QT;
• одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз;
• пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени, сочетающимися с нарушением функции почек;
• как и другие мощные ингибиторы CYP3A4, кларитромицин не следует применять пациентам, получающим колхицин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжёлых последствий взаимодействия:

Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин

О повышении уровня цизаприда сообщалось у пациентов, одновременно получавших кларитромицин и цизаприд. Это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию. Подобные эффекты наблюдались у пациентов, одновременно получавших кларитромицин и пимозид.

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, что приводило к повышению уровня терфенадина, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и пируэтная желудочковая тахикардия. В одном исследовании у 14 здоровых добровольцев при одновременном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислого метаболита терфенадина в сыворотке крови в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к какому-либо клинически заметному эффекту.

Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином связано с развитием острой эрготоксичности, характеризующейся васоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и этих лекарственных средств противопоказано.

Гидроксихлорохин и хлорохин:

Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за потенциальной возможности развития сердечной аритмии и серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов, одновременно получавших кларитромицин и эти статины. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатин). Необходим мониторинг состояния пациентов на выявление признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможного значительного повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Применение кларитромицина также противопоказано с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут стимулировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего ингибитора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутину и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различается в отношении различных бактерий, ожидаемого терапевтического эффекта может быть не достигнуто при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышалась. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению минимальной концентрации в плазме крови (Cmin) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) кларитромицина в равновесном состоянии на 33 % и 18 % соответственно. При одновременном применении флуконазола концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина в равновесном состоянии существенно не изменялась. Коррекция дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира (200 мг каждые 8 часов) и кларитромицина (500 мг каждые 12 часов) приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. При одновременном применении ритонавира максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin — на 182 % и AUC — на 77 %. Определялось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона снижение дозы кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с нарушением функции почек необходимо корректировать дозу: клиренс креатинина 30–60 мл/мин — дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %, клиренс креатинина < 30 мл/мин — снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г в сутки, не следует назначать при одновременном применении с ритонавиром.

Такая же корректировка дозы необходима для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонние взаимодействия лекарственных средств»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

CYP3A-связанные взаимодействия

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, метаболизирующегося преимущественно CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные реакции. Следует с осторожностью применять кларитромицин пациентам, получающим терапию лекарственными средствами — субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим ферментом.

Может потребоваться коррекция дозировки и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося преимущественно CYP3A, для пациентов, одновременно получающих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что следующие лекарственные средства или группы препаратов метаболизируются одним изоферментом CYP3A: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Этот перечень не является исчерпывающим. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

Пероральные антикоагулянты прямого действия дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эффлюкс-транспортера Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с этими лекарственными средствами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Кортикостероиды

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного воздействия кортикостероидов. В случае одновременного применения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов.

Антиаритмические средства

В пострегистрационный период поступали сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникающей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрацией хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.

В пострегистрационный период сообщали о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих лекарственных средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может привести к гипогликемии. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у здоровых добровольцев.

Концентрация омепразола в плазме крови в равновесном состоянии возрастала (Cmax, AUC0–24 и t1/2 возрастали на 30 %, 89 % и 34 % соответственно) при одновременном применении с кларитромицином. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы по крайней мере частично метаболизируется ферментом CYP3A, который может ингибироваться при одновременном применении кларитромицина. При одновременном применении силденафила, тадалафила или варденафила с кларитромицином существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибитора фосфодиэстеразы. Следует рассмотреть снижение дозировки силденафила, тадалафила и варденафила, если эти препараты применяются одновременно с кларитромицином.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое повышение уровня теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Может потребоваться снижение дозы.

Толтеродин

Толтеродин метаболизируется преимущественно изоферментом 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у части населения без CYP2D6 идентифицированным путём метаболизма является CYP3A. У этой субпопуляции ингибирование CYP3A приводит к существенному увеличению концентрации толтеродина. Пациентам со сниженным метаболизмом через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина при одновременном применении ингибиторов CYP3A, таких как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с кларитромицином в таблетированной форме (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать одновременного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует тщательно наблюдать за пациентом для своевременной коррекции дозы. Необходимо соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A, включая триазолам и альпразолам.

Для бензодиазепинов, метаболизм которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

В пострегистрационный период поступали сообщения о взаимодействиях лекарственных средств и побочных реакциях со стороны центральной нервной системы (например, сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом на предмет возможных фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

Следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами.

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и эффлюксного транспортера P-gp. Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование P-gp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом эффлюксного транспортера, P-gp. Известно, что кларитромицин является ингибитором P-gp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к росту экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении также сообщали о повышенной концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин и дигоксин. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальную аритмию. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов, одновременно получающих дигоксин и кларитромицин.

Зидовудин

Одновременное пероральное применение кларитромицина в таблетированной форме и зидовудина ВИЧ-инфицированным пациентам может привести к снижению концентрации зидовудина в равновесном состоянии. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина, применяемого одновременно перорально, этой взаимодействию в значительной степени можно избежать путём соблюдения 4-часового интервала между приёмами кларитромицина и зидовудина. Такое взаимодействие не наблюдалось при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина ВИЧ-инфицированным детям. Когда кларитромицин вводится путём внутривенной инфузии, такое взаимодействие не ожидается.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровня этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном применении с кларитромицином. Сообщалось о повышении уровня в сыворотке крови.

Двустороннее взаимодействие лекарственных средств

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Есть подтверждение двустороннего взаимодействия лекарственных средств. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки) приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозировки пациентам с нормальной функцией почек. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) дозу кларитромицина следует снизить на 50 % и на 75 % пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, применяя соответствующую лекарственную форму кларитромицина.

Дозы кларитромицина свыше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, с верапамилом, амлодипином, дилтиаземом). При взаимодействии может повышаться плазменная концентрация как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов.

У пациентов, одновременно получавших кларитромицин и верапамил, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в результате чего возникает двустороннее взаимодействие лекарственных средств.

Кларитромицин может повышать плазменный уровень итраконазола и наоборот — при применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Есть подтверждение двустороннего взаимодействия лекарственных средств. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг 3 раза в сутки) у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC и Сmax саквинавира в равновесном состоянии, которые были соответственно на 177 % и 187 % выше по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости корректировать дозы, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследований взаимодействия лекарственных средств, проводившихся только с саквинавиром, могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При одновременном применении саквинавира с ритонавиром следует учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин.

Особенности применения.

Не следует назначать кларитромицин беременным женщинам без тщательной оценки соотношения пользы и риска, особенно в первом триместре беременности.

Кларитромицин преимущественно выводится печенью. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении этого антибиотика пациентам с нарушениями функции печени. Также следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек.

Зарегистрированы случаи печеночной недостаточности с летальным исходом. Часть пациентов имели сопутствующие заболевания печени или получали другие гепатотоксические лекарственные средства. Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к врачу в случае появления признаков и симптомов заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита, как и диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, со степенью тяжести от легкой до тяжелой, угрожающей жизни, сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая кларитромицин. Лечение антибактериальными средствами приводит к нарушению нормальной микрофлоры кишечника, что может привести к избыточному росту Clostridium difficile. Диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, следует подозревать у всех пациентов с диареей после применения антибактериальных средств. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку о развитии диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных средств. Следует прекратить применение кларитромицина независимо от показаний, по которым он был назначен, провести микробиологическое исследование и начать соответствующее лечение. Необходимо избегать применения лекарственных средств, подавляющих перистальтику.

В пострегистрационный период поступали сообщения о развитии колхициновой токсичности при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне нарушения функции почек. Некоторые случаи имели летальный исход. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и триазолбензодиазепинов (например, триазолам, мидазолам).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и других ототоксических средств, особенно аминогликозидов. Рекомендуется мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Сердечно-сосудистые события

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и пируэтной желудочковой тахикардии, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин. Поскольку следующие ситуации могут привести к увеличению риска развития сердечных аритмий (включая пируэтную желудочковую тахикардию), кларитромицин следует применять с осторожностью у таких пациентов:

• С ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
• Пациентам, которые одновременно применяют другие препараты, ассоциированные с удлинением интервала QT.
• Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано.
• Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или документально подтвержденным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе.

Результаты эпидемиологических исследований риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов довольно разнообразны. В некоторых обсервационных исследованиях выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при назначении кларитромицина должно быть сбалансировано с учетом пользы от лечения.

Пневмония:

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и умеренной степени тяжести:

Данные инфекции чаще всего вызываются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препарата первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, угревой болезни (acne vulgaris), бешеного воспаления, а также в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций повышенной чувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу начать соответствующее лечение.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с лекарственными средствами, являющимися индукторами фермента цитохрома CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины):

Совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами.

Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг пациентов на выявление признаков и симптомов миопатии. Если избежать одновременного применения кларитромицина и статинов невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатин).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин:

Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты:

При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пока пациенты одновременно получают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, следует часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Применение антибактериальной терапии, включая кларитромицин, для лечения инфекции Helicobacter pylori может сопровождаться селекцией микроорганизмов, резистентных к антибактериальным средствам.

Как и при применении других антибиотиков, длительное применение может привести к избыточному росту нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Необходимо обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина при беременности не установлена. С учетом вариабельных результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения у людей, вероятность неблагоприятного влияния на эмбриофетальный период не может быть исключена. По данным некоторых обсервационных исследований, в которых изучалось применение кларитромицина в первом и втором триместрах беременности, сообщалось о повышении риска самопроизвольного прерывания беременности по сравнению с беременными, которые не применяли кларитромицин или другие антибиотики в этот период. Имеющиеся эпидемиологические исследования рисков значительных пороков развития при применении макролидов, включая эритромицин, во время беременности показали противоречивые результаты. Поэтому беременным кларитромицин не следует применять без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Период кормления грудью

Безопасность применения кларитромицина в период кормления грудью не установлена. Кларитромицин выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах. Установлено, что младенцы, находящиеся исключительно на грудном вскармливании, получают приблизительно 1,7% от материнской дозы кларитромицина, пересчитанной на массу тела.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии кларитромицина на фертильность человека. Имеющиеся ограниченные данные по крысам не указывают на влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Отсутствуют данные о влиянии кларитромицина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако следует учитывать возможное возникновение таких побочных реакций, как головокружение, вертиго, спутанность сознания, дезориентация, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Дозировка зависит от типа и тяжести инфекции и в любом случае определяется врачом.

Взрослые и подростки (в возрасте от 12 лет)

• Стандартная дозировка: обычная доза составляет 250 мг 2 раза в сутки (утром и вечером).
• Высокая дозировка (лечение тяжелых инфекций): при тяжелых инфекциях обычная доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки.

Дети в возрасте до 12 лет

Применение кларитромицина в таблетированной форме детям в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 30 кг не рекомендуется. В клинических исследованиях детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет применяли кларитромицин в форме суспензии. Поэтому детям в возрасте до 12 лет кларитромицин следует применять в форме суспензии.

Детям с массой тела более 30 кг применяется доза для взрослых.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозировку кларитромицина следует уменьшить вдвое, то есть 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Нарушение функции печени

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам с нарушением функции печени.

Эрадикация Helicobacter pylori при язвенной болезни

При выборе антибиотиков для эрадикации Helicobacter pylori следует учитывать индивидуальную переносимость препаратов пациентом, а также национальные, региональные и местные данные о чувствительности микроорганизмов, а также руководствоваться стандартами оказания медицинской помощи.

Обычно кларитромицин применяют в комбинации с другим антибиотиком и ингибитором протонной помпы в течение 1 недели.

Терапию можно повторить, если у пациента сохраняется положительный результат теста на Helicobacter pylori.

Продолжительность лечения:

Продолжительность лечения зависит от типа и тяжести инфекции и в любом случае определяется врачом.

• Обычно продолжительность лечения составляет 7–14 дней.

Терапию следует продолжать как минимум еще 2 дня после исчезновения симптомов.

• При инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), продолжительность лечения должна составлять не менее 10 дней.
• Комбинированную терапию для эрадикации Helicobacter pylori следует проводить в течение 7 дней.

Способ применения:

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, одним стаканом воды), независимо от приема пищи.

Дети.

Применение кларитромицина в таблетированной форме детям в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 30 кг не рекомендуется. В клинических исследованиях детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет применяли кларитромицин в форме суспензии. Поэтому детям в возрасте до 12 лет кларитромицин следует применять в форме суспензии.

Детям с массой тела более 30 кг применяется доза для взрослых.

Передозировка.

Симптомы

Сообщения указывают, что при приеме большой дозы кларитромицина ожидается развитие нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина были описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение

Лечение должно включать как можно более быстрое выведение препарата, который не всосался, и поддерживающие мероприятия. Как и в случае с другими макролидами, не ожидается, что гемодиализ и перитонеальный диализ существенно повлияют на уровень кларитромицина в сыворотке крови.

В случае передозировки кларитромицином, вводимого внутривенно (порошок для раствора для инъекций), следует прекратить введение и принять все соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми и общими побочными реакциями при лечении кларитромицином у взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно имеют легкую степень тяжести и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков.

Не существует существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта между группами пациентов с наличием или отсутствием микобактериальной инфекции.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях и в пострегистрационный период при применении кларитромицина в лекарственных формах: таблетки с немедленным высвобождением, гранулы для оральной суспензии, порошок для раствора для инъекций, таблетки с пролонгированным высвобождением и таблетки с модифицированным высвобождением. Эти реакции считаются, по меньшей мере, вероятно связанными с применением кларитромицина и приводятся по классам систем органов и частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100) и частота неизвестна (побочные реакции из пострегистрационных сообщений, частоту которых по имеющимся данным определить невозможно). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения тяжести, если тяжесть можно было оценить.

Инфекции и инвазии

Нечасто: целлюлит, кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, вагинальная инфекция.

Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, бешенство.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: лейкопения, нейтропения, тромбоцитемия, эозинофилия.

Частота неизвестна: агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: анафилактоидная реакция, повышенная чувствительность.

Частота неизвестна: анафилактическая реакция, ангионевротический отек.

Нарушения обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Со стороны психики

Часто: бессонница.

Нечасто: тревожность, нервозность.

Частота неизвестна: психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмары, мания.

Со стороны нервной системы

Часто: дисгевзия, головная боль, нарушение вкуса.

Нечасто: потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор.

Частота неизвестна: судороги, агевзия, паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто: головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах.

Частота неизвестна: потеря слуха.

Со стороны сердца

Нечасто: остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT, экстрасистолия, ощущение сердцебиения.

Частота неизвестна: пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудистой системы

Часто: вазодилатация.

Частота неизвестна: кровоизлияние.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Нечасто: астма, носовое кровотечение, легочная эмболия.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе.

Нечасто: эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм.

Частота неизвестна: острый панкреатит, изменение окраски языка, изменение окраски зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: отклонение от нормы функциональных тестов печени.

Нечасто: холестаз, гепатит, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ.

Частота неизвестна: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, гипергидроз.

Нечасто: буллезный дерматит, зуд, крапивница, пятнисто-папулезная сыпь.

Частота неизвестна: тяжелые кожные побочные реакции (СКАР) (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), угри.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: мышечные спазмы, скелетно-мышечная ригидность, миалгия.

Частота неизвестна: рабдомиолиз, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови.

Частота неизвестна: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: флебит в месте введения.

Часто: боль в месте введения, воспаление в месте введения.

Нечасто: недомогание, озноб, астения, боль в грудной клетке, озноб, повышенная утомляемость.

Лабораторные исследования

Нечасто: изменение соотношения альбумины-глобулины, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Частота неизвестна: повышение МНО, удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ауробиндо Фарма Лимитед — Юнит III / Aurobindo Pharma Limited — Unit III.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сурвей № 313, 314 — Блоки I, II, III, IV, Бачупалли, Бачупалли Мандал, Медчал-Малкаджирский район, штат Телангана, 500090, Индия / Survey no.: 313, 314 — Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India.