Clarus

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KLAR (KLAR)

Composición:

Principio activo: claritromicina;

1 tableta contiene 250 mg o 500 mg de claritromicina;

Excipientes: celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), povidona (K-30), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;
revestimiento filmógeno: Opadry amarillo 20H82975 (hipromelosa, propilenglicol, dióxido de titanio (E 171), hidroxipropilcelulosa, vainillina, ácido sórbico, óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 250 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo claro, forma ovalada, biconvexas, con inscripción en relieve «D» en un lado y «62» en el otro;

Tabletas de 500 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo claro, forma ovalada, biconvexas, con inscripción en relieve «D» en un lado y «63» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Macrólidos. Claritromicina. Código ATC J01F A09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La claritromicina es un antibiótico que pertenece al grupo de los antibióticos macrólidos. Ejerce acción antibacteriana mediante la unión selectiva a la subunidad ribosómica 50S de bacterias sensibles, impidiendo la translocación de aminoácidos activados. Inhibe la síntesis intracelular de proteínas de bacterias sensibles.

El metabolito 14‐hidroxi de la claritromicina, producto del metabolismo de la claritromicina, también es microbiológicamente activo. Este metabolito es menos activo que el compuesto original para la mayoría de los microorganismos, incluyendo Mycobacterium spp. Una excepción es Haemophilus influenzae, frente al cual el metabolito 14-hidroxi es dos veces más activo que el compuesto original.

Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de este metabolito son iguales o hasta dos veces mayores en comparación con las CMI del compuesto original, excepto para Haemophilus influenzae, frente al cual la actividad del metabolito 14-hidroxi es dos veces mayor que la del compuesto original.

La claritromicina generalmente es activa in vitro frente a los siguientes microorganismos:

Bacterias grampositivas: Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina), Streptococcus pyogenes (estreptococos betahemolíticos del grupo A), estreptococos alfa-hemolíticos (grupo viridans), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Bacterias gramnegativas: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni.

Micoplasmas: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

Otros microorganismos: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intracellulare.

Anaerobios: Bacteroides fragilis sensibles a macrólidos, Clostridium perfringens, especies de Peptococcus, especies de Peptostreptococcus, Propionibacterium acnes.

La claritromicina tiene actividad bactericida frente a varias cepas bacterianas, incluyendo Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori y Campylobacter spp.

Valores de corte

Farmacocinética.

Absorción

La claritromicina se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal, principalmente en el intestino delgado, pero se metaboliza extensivamente en el primer paso hepático tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de la claritromicina (1 comprimido de 250 mg) es de aproximadamente el 50 %. Los alimentos ralentizan ligeramente la absorción, pero no afectan a la biodisponibilidad. Por tanto, este medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Debido a su estructura química (6-O-metileritromicina), la claritromicina es suficientemente estable en el medio ácido del estómago. En adultos, tras la administración de claritromicina a una dosis de 250 mg dos veces al día, la concentración máxima en plasma fue de 1–2 µg/ml; tras la administración de 500 mg dos veces al día, fue de 2,8 µg/ml. Tras la administración de claritromicina a una dosis de 250 mg dos veces al día, la concentración máxima en plasma del metabolito 14-hidroxílico microbiológicamente activo fue de 0,6 µg/ml. Se alcanza el estado de equilibrio después de 2 días de tratamiento.

Distribución

La claritromicina penetra bien en los líquidos y tejidos del organismo. El volumen de distribución oscila entre 200 y 400 l. La concentración de claritromicina en algunos tejidos es varias veces superior a la concentración en plasma sanguíneo. Se han detectado concentraciones elevadas en las amígdalas y los pulmones. La claritromicina también penetra en la mucosa gástrica. A niveles terapéuticos, la unión de la claritromicina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 70 %.

Biodegradación y eliminación

La claritromicina se metaboliza rápida y extensivamente en el hígado. El metabolismo hepático tiene lugar mediante el sistema del citocromo P450. Se han descrito tres metabolitos: N-desmetilclaritromicina, decadinósilclaritromicina y 14-hidroxiclaritromicina. La farmacocinética de la claritromicina no es lineal debido a la saturación del metabolismo hepático a dosis elevadas. El período de semieliminación (t1/2) aumenta de 2–4 horas tras la administración de claritromicina a 250 mg dos veces al día a 5 horas tras la administración de 500 mg dos veces al día. El período de semieliminación del metabolito activo 14-hidroximetabolito es de 5–6 horas tras la administración de claritromicina a 250 mg dos veces al día.

Aproximadamente entre el 20 % y el 40 % de la claritromicina se excreta sin cambios en la orina. Esta fracción aumenta con el incremento de la dosis. Entre el 10 % y el 15 % de la dosis se excreta en la orina en forma del metabolito 14-hidroxílico. El resto se elimina por heces. En caso de disfunción renal, el nivel de claritromicina en plasma sanguíneo aumenta si no se reduce la dosis. El aclaramiento total desde el plasma es de aproximadamente 700 ml/min (11,7 ml/s), y el aclaramiento renal es de aproximadamente 170 ml/min (2,8 ml/s).

Poblaciones especiales de pacientes

En caso de disfunción renal, aumentan los niveles plasmáticos de claritromicina y de su metabolito activo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones bacterianas causadas por microorganismos sensibles a la claritromicina:

• faringitis bacteriana;
• neumonía adquirida en la comunidad de grado leve a moderado;
• sinusitis bacteriana aguda (diagnosticada adecuadamente);
• exacerbación aguda de bronquitis crónica;
• infecciones de la piel y tejidos blandos de grado leve a moderado;
• en combinación adecuada con regímenes terapéuticos antibacterianos y un agente adecuado que promueva la cicatrización de úlceras, para la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con enfermedad ulcerosa asociada a Helicobacter pylori.

Los comprimidos de Clar 250 mg y 500 mg están indicados en adultos y niños a partir de 12 años.

Se debe tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa (claritromicina) o a otros macrólidos, o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante con cualquiera de los siguientes principios activos: astemizol, cisaprida, pimozida y terfenadina, ya que puede provocar prolongación del intervalo QT (alargamiento congénito o adquirido documentado del intervalo QT) y el desarrollo de arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular torsades de pointes.

El uso concomitante con ticagrelor, ivabradina o ranolazina está contraindicado.

El uso concomitante con ergotamina o dihidroergotamina está contraindicado, ya que puede provocar toxicidad por ergotamina.

El uso concomitante con lomitapida está contraindicado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se debe utilizar claritromicina:

• en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o arritmia ventricular, incluyendo taquicardia ventricular torsades de pointes;
• en pacientes con desequilibrio electrolítico (hipocalemia o hipomagnesemia) debido al riesgo de prolongación del intervalo QT;
• simultáneamente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), debido al mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis;
• en pacientes con insuficiencia hepática grave asociada a insuficiencia renal;
• como otros potentes inhibidores de CYP3A4, la claritromicina no debe administrarse a pacientes que reciben colchicina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El uso de los siguientes medicamentos está estrictamente contraindicado debido al riesgo de interacciones graves:

Cisaprida, pimozida, astemizol y terfenadina

Se han notificado aumentos en los niveles de cisaprida en pacientes que recibieron claritromicina y cisaprida simultáneamente. Esto puede provocar prolongación del intervalo QT y el desarrollo de arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular torsades de pointes. Efectos similares se han observado en pacientes que recibieron claritromicina y pimozida simultáneamente.

Se ha notificado que los macrólidos pueden alterar el metabolismo de la terfenadina, lo que lleva a un aumento de los niveles de terfenadina, a veces asociado con arritmias cardíacas como prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular torsades de pointes. En un estudio con 14 voluntarios sanos, la administración concomitante de terfenadina y claritromicina provocó un aumento de 2 a 3 veces en los niveles séricos del metabolito ácido de la terfenadina y prolongación del intervalo QT, sin efectos clínicamente significativos.

Efectos similares se han observado con la administración concomitante de astemizol y otros macrólidos.

Ergotamina/dihidroergotamina

Los informes postcomercialización indican que la administración concomitante de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina se asocia con el desarrollo de toxicidad aguda por ergotamina, caracterizada por vasoespasmo e isquemia de extremidades y otros tejidos, incluyendo el sistema nervioso central. La administración concomitante de claritromicina con estos medicamentos está contraindicada.

Hidroxicloroquina y cloroquina:

La claritromicina debe administrarse con precaución a pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QT, debido al riesgo potencial de arritmias cardíacas y reacciones adversas graves del sistema cardiovascular.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

La administración concomitante de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada, ya que estas estatinas se metabolizan principalmente por CYP3A4, y su administración concomitante con claritromicina aumenta su concentración plasmática, lo que incrementa el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron claritromicina y estas estatinas simultáneamente. Si el tratamiento con claritromicina no puede evitarse, se debe suspender la terapia con lovastatina o simvastatina durante el curso del tratamiento.

Se debe tener precaución al administrar claritromicina concomitantemente con estatinas. Cuando no puede evitarse la administración concomitante de claritromicina con estatinas, se recomienda utilizar la dosis mínima registrada de estatina. Puede considerarse el uso de una estatina que no dependa del metabolismo por CYP3A (por ejemplo, fluvastatina). Es necesario monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de miopatía.

Lomitapida

La administración concomitante de claritromicina con lomitapida está contraindicada debido al posible aumento significativo de los niveles de transaminasas (véase la sección «Contraindicaciones»).

El uso de claritromicina también está contraindicado con alcaloides del cornezuelo del centeno, midazolam oral, inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (por ejemplo, lovastatina y simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina y ranolazina (véase la sección «Contraindicaciones»).

Efecto de otros medicamentos sobre la claritromicina

Los medicamentos que son inductores de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, extracto de hipérico) pueden estimular el metabolismo de la claritromicina. Esto puede provocar niveles subterapéuticos de claritromicina y reducción de su eficacia. Además, puede ser necesario monitorear los niveles plasmáticos del inductor de CYP3A, que pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por la claritromicina (véase también el prospecto del inductor de CYP3A4 correspondiente). La administración concomitante de rifabutina y claritromicina ha provocado un aumento en los niveles de rifabutina y una disminución en los niveles de claritromicina en suero, con aumento del riesgo de uveítis.

Se conoce o se sospecha que los siguientes medicamentos o grupos de medicamentos afectan la concentración de claritromicina en sangre, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis o considerar una terapia alternativa.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina

Los potentes inductores de las enzimas del citocromo P450, como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina, pueden acelerar el metabolismo de la claritromicina, reduciendo su concentración plasmática, pero aumentando la concentración del metabolito 14-OH-claritromicina, microbiológicamente activo. Debido a que la actividad microbiológica de la claritromicina y la del 14-OH-claritromicina varía según las bacterias, puede no lograrse el efecto terapéutico esperado cuando se administra claritromicina junto con inductores enzimáticos.

Etravirenz

La acción de la claritromicina se vio reducida por etravirenz, aunque la concentración del metabolito activo 14-OH-claritromicina aumentó. Dado que el 14-OH-claritromicina tiene menor actividad frente a Mycobacterium avium complex (MAC), la actividad total frente a este patógeno puede verse alterada. Por lo tanto, para el tratamiento de MAC, debe considerarse el uso de medicamentos alternativos a la claritromicina.

Fluconazol

La administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y claritromicina (500 mg dos veces al día) en 21 voluntarios sanos provocó un aumento del 33 % en la concentración mínima en plasma (Cmin) y del 18 % en el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de la claritromicina en estado de equilibrio. La concentración del metabolito activo 14-OH-claritromicina en estado de equilibrio no cambió significativamente. No se requiere ajuste de la dosis de claritromicina.

Ritonavir

Un estudio farmacocinético mostró que la administración concomitante de ritonavir (200 mg cada 8 horas) y claritromicina (500 mg cada 12 horas) provocó una inhibición significativa del metabolismo de la claritromicina. Con ritonavir, la concentración máxima en plasma (Cmax) de claritromicina aumentó un 31 %, la Cmin un 182 % y la AUC un 77 %. Se observó una inhibición completa de la formación de 14-OH-claritromicina. Debido al amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis de claritromicina en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal se requiere ajuste de dosis: depuración de creatinina de 30–60 ml/min: reducir la dosis de claritromicina en un 50 %; depuración de creatinina < 30 ml/min: reducir en un 75 %. No se deben administrar dosis de claritromicina superiores a 1 g/día cuando se administra concomitantemente con ritonavir.

El mismo ajuste de dosis debe aplicarse a pacientes con insuficiencia renal que reciban ritonavir como potenciador farmacocinético junto con otros inhibidores de proteasa del VIH, incluyendo atazanavir y saquinavir (véase más adelante «Interacciones bidireccionales de medicamentos»).

Efecto de la claritromicina sobre otros medicamentos

Interacciones relacionadas con CYP3A

La administración concomitante de claritromicina, un conocido inhibidor de la enzima CYP3A, con un medicamento que se metaboliza principalmente por CYP3A, puede provocar un aumento en la concentración plasmática de este último, lo que puede intensificar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Se debe tener precaución al administrar claritromicina a pacientes que reciben medicamentos sustratos de CYP3A, especialmente si el sustrato de CYP3A tiene un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, carbamazepina) y/o se metaboliza extensamente por esta enzima.

Puede ser necesario ajustar la dosis y, si es posible, monitorear cuidadosamente las concentraciones séricas del medicamento que se metaboliza principalmente por CYP3A en pacientes que reciben claritromicina concomitantemente.

Se sabe (o se sospecha) que los siguientes medicamentos o grupos de medicamentos se metabolizan por el isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides del cornezuelo del centeno, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina), antipsicóticos atípicos (por ejemplo, quetiapina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam y vinblastina. Esta lista no es exhaustiva. Un mecanismo similar de interacción se ha observado con fenitoína, teofilina y valproato, que se metabolizan por otros isoenzimas del sistema del citocromo P450.

Anticoagulantes orales de acción directa

Los anticoagulantes orales de acción directa dabigatrán y edoxabán son sustratos del transportador de eflujo glucoproteína P (P-gp). Rivaroxabán y apixabán se metabolizan por CYP3A4 y también son sustratos de P-gp. Se debe tener precaución al administrar claritromicina concomitantemente con estos medicamentos, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Corticosteroides

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina concomitantemente con corticosteroides sistémicos o inhalados que se metabolizan principalmente por CYP3A, debido al posible aumento del efecto sistémico de los corticosteroides. Durante la administración concomitante, los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar reacciones adversas de los corticosteroides sistémicos.

Antiarrítmicos

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de taquicardia ventricular torsades de pointes asociada con la administración concomitante de claritromicina con quinidina o disopiramida. Se recomienda el monitoreo electrocardiográfico para detectar oportunamente la prolongación del intervalo QT durante la administración concomitante de claritromicina con estos medicamentos. Durante el tratamiento con claritromicina, se debe monitorear la concentración sérica de quinidina y disopiramida.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia con la administración concomitante de claritromicina y disopiramida; por lo tanto, es necesario monitorear el nivel de glucosa en sangre cuando se administran estos medicamentos conjuntamente.

Agentes hipoglucemiantes orales/insulina

La administración concomitante con ciertos agentes hipoglucemiantes, como nateglinida y repaglinida, puede provocar que la claritromicina inhiba la enzima CYP3A, lo que puede causar hipoglucemia. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del nivel de glucosa.

Omeprazol

La claritromicina (500 mg cada 8 horas) se administró en combinación con omeprazol (40 mg/día) a voluntarios sanos.

La concentración sérica de omeprazol en estado de equilibrio aumentó (Cmax, AUC0-24 y t1/2 aumentaron un 30 %, 89 % y 34 %, respectivamente) con la administración concomitante de claritromicina. Cuando se administró solo omeprazol, el valor medio del pH del jugo gástrico durante 24 horas fue de 5,2; con la administración concomitante de omeprazol y claritromicina, fue de 5,7.

Sildenafil, tadalafil y vardenafil

Cada uno de estos inhibidores de la fosfodiesterasa se metaboliza al menos parcialmente por la enzima CYP3A, que puede inhibirse con la administración concomitante de claritromicina. Existe la posibilidad de un aumento en las concentraciones plasmáticas del inhibidor de la fosfodiesterasa cuando se administra con claritromicina. Debe considerarse la reducción de la dosis de sildenafil, tadalafil y vardenafil si se administran concomitantemente con claritromicina.

Teofilina, carbamazepina

Los resultados de estudios clínicos mostraron un aumento leve pero estadísticamente significativo en los niveles plasmáticos de teofilina o carbamazepina cuando se administraron concomitantemente con claritromicina.

Puede ser necesario reducir la dosis.

Tolterodina

La tolterodina se metaboliza principalmente por el isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en una parte de la población sin CYP2D6, la vía metabólica identificada es CYP3A. En esta subpoblación, la inhibición de CYP3A provoca un aumento significativo en la concentración de tolterodina. Los pacientes con metabolismo reducido por el isoenzima CYP2D6 pueden requerir una reducción de la dosis de tolterodina cuando se administren inhibidores de CYP3A, como la claritromicina.

Triazolobenzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, midazolam, triazolam)

Con la administración de midazolam junto con claritromicina en forma de comprimidos (500 mg dos veces al día), el AUC del midazolam aumentó 2,7 veces tras administración intravenosa y 7 veces tras administración oral. Debe evitarse la administración concomitante de midazolam oral y claritromicina. Con la administración intravenosa de midazolam junto con claritromicina, se debe observar cuidadosamente al paciente para ajustar la dosis. Se deben tomar las mismas precauciones con otras benzodiazepinas que se metabolizan por CYP3A, incluyendo triazolam y alprazolam.

Para benzodiazepinas cuyo metabolismo no depende de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), es poco probable que se produzca una interacción clínicamente significativa con claritromicina.

Durante el período poscomercialización, se han notificado interacciones medicamentosas y reacciones adversas del sistema nervioso central (por ejemplo, somnolencia y confusión) con la administración concomitante de claritromicina y triazolam. Se debe observar al paciente en busca de posibles efectos farmacológicos sobre el sistema nervioso central.

Otras interacciones

Aminoglucósidos

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina concomitantemente con otros agentes ototóxicos, especialmente con aminoglucósidos.

Colchicina

La colchicina es sustrato de CYP3A y del transportador de eflujo P-gp. Se sabe que la claritromicina y otros macrólidos inhiben CYP3A y P-gp. La administración concomitante de claritromicina y colchicina puede provocar un aumento en la exposición a colchicina debido a la inhibición de P-gp y/o CYP3A por la claritromicina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Digoxina

Se considera que la digoxina es sustrato del transportador de eflujo P-gp. Se sabe que la claritromicina es un inhibidor de P-gp. La administración concomitante de claritromicina y digoxina puede provocar un aumento en la exposición a digoxina debido a la inhibición de P-gp por la claritromicina. En estudios poscomercialización, también se han notificado aumentos en la concentración sérica de digoxina en pacientes que recibieron ambos medicamentos simultáneamente. En algunos pacientes se desarrollaron signos de toxicidad digitálica, incluyendo arritmias potencialmente letales. Se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de digoxina en pacientes que reciben digoxina y claritromicina concomitantemente.

Zidovudina

La administración oral concomitante de claritromicina en forma de comprimidos y zidovudina en pacientes infectados por el VIH puede provocar una disminución en la concentración sérica de zidovudina en estado de equilibrio. Dado que la claritromicina afecta la absorción de zidovudina cuando se administra oralmente simultáneamente, esta interacción puede evitarse en gran medida manteniendo un intervalo de 4 horas entre las dosis de claritromicina y zidovudina. Esta interacción no se observó con la suspensión de claritromicina y zidovudina o didanosina en niños infectados por el VIH. Cuando la claritromicina se administra por infusión intravenosa, no se espera esta interacción.

Fenitoína y valproato

Existen informes espontáneos o publicados sobre interacciones entre inhibidores de CYP3A, incluyendo claritromicina, y medicamentos que no se consideran metabolizados por CYP3A (por ejemplo, fenitoína y valproato). Se recomienda determinar los niveles séricos de estos medicamentos cuando se administren concomitantemente con claritromicina. Se han notificado aumentos en los niveles séricos.

Interacción bidireccional de medicamentos

Atazanavir

La claritromicina y el atazanavir son sustratos e inhibidores de CYP3A. Existe evidencia de una interacción bidireccional. La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día) provocó un aumento de dos veces en la exposición a claritromicina y una reducción del 70 % en la exposición a 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28 % en el AUC de atazanavir. Dado que la claritromicina tiene un amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis en pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30–60 ml/min), la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 %, y en un 75 % en pacientes con depuración de creatinina < 30 ml/min, utilizando la forma farmacéutica adecuada de claritromicina.

No deben administrarse dosis de claritromicina superiores a 1000 mg/día junto con inhibidores de proteasa.

Bloqueadores de canales de calcio

Debido al riesgo de hipotensión arterial, debe tenerse precaución al administrar claritromicina concomitantemente con bloqueadores de canales de calcio que se metabolizan por CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, amlodipino, diltiazem). La interacción puede aumentar la concentración plasmática tanto de claritromicina como de los bloqueadores de canales de calcio.

En pacientes que recibieron claritromicina y verapamilo simultáneamente, se observaron hipotensión arterial, bradiarritmia y acidosis láctica.

Itraconazol

La claritromicina y el itraconazol son sustratos e inhibidores de CYP3A, lo que resulta en una interacción bidireccional. La claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol y viceversa. Los pacientes que reciben itraconazol junto con claritromicina deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos o síntomas de efecto farmacológico potenciado o prolongado.

Saquinavir

La claritromicina y el saquinavir son sustratos e inhibidores de CYP3A. Existe evidencia de una interacción bidireccional. La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (cápsulas blandas de gelatina 1200 mg tres veces al día) en 12 voluntarios sanos provocó un aumento en el AUC y Cmax de saquinavir en estado de equilibrio del 177 % y 187 %, respectivamente, en comparación con el uso de saquinavir solo. Simultáneamente, el AUC y Cmax de claritromicina aumentaron aproximadamente un 40 % en comparación con el uso de claritromicina sola. No es necesario ajustar las dosis si ambos medicamentos se administran concomitantemente durante un período limitado y en las dosis y formas farmacéuticas mencionadas. Los resultados del estudio de interacción con cápsulas blandas pueden no corresponder a los efectos observados con cápsulas duras de gelatina de saquinavir. Los resultados de estudios de interacción con saquinavir solo pueden no corresponder a los efectos observados con saquinavir/ritonavir. Si se administra saquinavir con ritonavir, debe considerarse el posible efecto de ritonavir sobre la claritromicina.

Características de uso.

No se debe administrar claritromicina a mujeres embarazadas sin una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo, especialmente durante el primer trimestre del embarazo.

La claritromicina se elimina principalmente por el hígado. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar este antibiótico a pacientes con alteraciones de la función hepática. Asimismo, se debe tener precaución al administrar claritromicina a pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función renal.

Se han registrado casos de insuficiencia hepática con desenlace fatal. Algunos pacientes tenían enfermedades hepáticas concomitantes o estaban recibiendo otros medicamentos hepatotóxicos. Se debe recomendar a los pacientes que interrumpan el tratamiento y consulten al médico ante la aparición de signos y síntomas de enfermedad hepática, tales como anorexia, ictericia, oscurecimiento de la orina, prurito o dolor abdominal.

Se han notificado casos de colitis pseudomembranosa, así como diarrea asociada a Clostridium difficile, con grados de severidad desde leves hasta graves y potencialmente mortales, tras la administración de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la claritromicina. El tratamiento con antibacterianos altera la microflora normal del intestino, lo que puede provocar un crecimiento excesivo de Clostridium difficile. La diarrea asociada a Clostridium difficile debe sospecharse en todos los pacientes que presenten diarrea tras la administración de antibacterianos. Es necesario obtener un historial clínico detallado, ya que se han notificado casos de diarrea asociada a Clostridium difficile incluso hasta dos meses después de la administración de antibacterianos. Se debe interrumpir el uso de claritromicina independientemente de la indicación por la que se haya prescrito, realizar un estudio microbiológico y comenzar el tratamiento adecuado. Se debe evitar el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Durante el período poscomercialización se han recibido informes sobre el desarrollo de toxicidad por colchicina con la administración concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en pacientes de edad avanzada, incluyendo aquellos con alteración de la función renal. Algunos casos han tenido desenlace fatal. La administración concomitante de claritromicina y colchicina está contraindicada.

Se debe tener precaución al administrar concomitantemente claritromicina y triazolobenzodiazepinas (por ejemplo, triazolam, midazolam).

Se debe tener precaución al administrar concomitantemente claritromicina y otros agentes ototóxicos, especialmente aminoglucósidos. Se recomienda el monitoreo de la función vestibular y auditiva durante y después del tratamiento.

Eventos cardiovasculares

Se ha observado prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT, lo que indica riesgo de arritmias cardíacas y taquicardia ventricular tipo torsades de pointes, durante el tratamiento con macrólidos, incluyendo la claritromicina. Dado que las siguientes situaciones pueden aumentar el riesgo de arritmias cardíacas (incluyendo taquicardia ventricular tipo torsades de pointes), se debe administrar claritromicina con precaución en estos pacientes:

• Con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca grave, alteraciones de la conducción o bradicardia clínicamente significativa.
• Pacientes que reciben simultáneamente otros medicamentos asociados con prolongación del intervalo QT.
• La administración concomitante de claritromicina con astemizol, cisaprida, pimozida y terfenadina está contraindicada.
• No se debe administrar claritromicina a pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida documentada, o con antecedentes de arritmia ventricular.

Los resultados de los estudios epidemiológicos sobre el riesgo de eventos cardiovasculares adversos con el uso de macrólidos son diversos. Algunos estudios observacionales han identificado un riesgo raro y a corto plazo de arritmias, infarto de miocardio y eventos cardiovasculares fatales asociados con el uso de macrólidos, incluyendo la claritromicina. La consideración de estos resultados al prescribir claritromicina debe equilibrarse con el beneficio del tratamiento.

Neumonía:

Dado que puede existir resistencia de Streptococcus pneumoniae a los macrólidos, es importante realizar una prueba de sensibilidad al prescribir claritromicina para el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad. En el caso de neumonía nosocomial, la claritromicina debe administrarse en combinación con otros antibióticos apropiados.

Infecciones de la piel y tejidos blandos de intensidad leve a moderada:

Estas infecciones suelen estar causadas por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, cada uno de los cuales puede ser resistente a los macrólidos. Por lo tanto, es importante realizar una prueba de sensibilidad. En casos donde no se puedan usar antibióticos betalactámicos (por ejemplo, alergia), se puede considerar otro antibiótico como primera opción, como la clindamicina. Actualmente, los macrólidos tienen un papel limitado en el tratamiento de ciertas infecciones de la piel y tejidos blandos, como las infecciones causadas por Corynebacterium minutissimum, acné vulgar (acne vulgaris), erisipelo y en situaciones donde no se puedan usar penicilinas.

En caso de desarrollar reacciones graves de hipersensibilidad aguda, como anafilaxia, o reacciones adversas cutáneas graves (por ejemplo, pustulosis exantemática aguda generalizada, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica), el tratamiento con claritromicina debe interrumpirse inmediatamente y comenzar el tratamiento adecuado.

Se debe tener precaución al administrar concomitantemente claritromicina con medicamentos que sean inductores de la enzima citocromo CYP3A4.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas):

La administración combinada de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada. Se debe prescribir claritromicina con precaución cuando se administre simultáneamente con otras estatinas.

Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron concomitantemente claritromicina y estatinas. Es necesario monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de miopatía. Si no es posible evitar la administración concomitante de claritromicina y estatinas, se recomienda prescribir la dosis registrada más baja de la estatina. Puede considerarse el uso de una estatina que no dependa del metabolismo por CYP3A (por ejemplo, fluvastatina).

Agentes hipoglucemiantes orales/insulina:

La administración concomitante de claritromicina con agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas) y/o insulina puede provocar hipoglucemia marcada. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del nivel de glucosa.

Anticoagulantes orales:

Existe riesgo de hemorragia grave, aumento significativo del índice de cociente internacional normalizado (INR) y del tiempo de protrombina con la administración concomitante de claritromicina y warfarina. Se debe tener precaución al administrar concomitantemente claritromicina con anticoagulantes orales de acción directa, como dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Mientras los pacientes reciban claritromicina y anticoagulantes orales simultáneamente, se debe controlar frecuentemente el INR y el tiempo de protrombina.

El uso de terapia antibacteriana, incluyendo claritromicina, para el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori puede ir acompañado de selección de microorganismos resistentes a los antibacterianos.

Como con otros antibióticos, el uso prolongado puede provocar crecimiento excesivo de bacterias y hongos no sensibles. En caso de sobreinfección, se debe iniciar la terapia adecuada.

Se debe tener en cuenta la posibilidad de resistencia cruzada entre claritromicina y otros macrólidos, así como con la lincomicina y la clindamicina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad del uso de claritromicina durante el embarazo. Debido a los resultados variables obtenidos en estudios en animales y a la experiencia en humanos, no puede descartarse la posibilidad de efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal. Según algunos estudios observacionales que evaluaron el uso de claritromicina durante el primer y segundo trimestres del embarazo, se ha notificado un aumento del riesgo de aborto espontáneo en comparación con embarazadas que no usaron claritromicina u otros antibióticos en ese período. Los estudios epidemiológicos disponibles sobre los riesgos de malformaciones graves con el uso de macrólidos, incluyendo eritromicina, durante el embarazo han mostrado resultados contradictorios. Por lo tanto, no se debe administrar claritromicina durante el embarazo sin una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo.

Período de lactancia

No se ha establecido la seguridad del uso de claritromicina durante la lactancia. La claritromicina se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades. Se ha determinado que los lactantes alimentados exclusivamente con leche materna reciben aproximadamente el 1,7 % de la dosis materna de claritromicina ajustada por peso corporal.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de la claritromicina en la fertilidad humana. Los datos limitados disponibles en ratas no indican efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No existen datos sobre el efecto de la claritromicina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas como mareo, vértigo, confusión o desorientación, que podrían afectar dicha capacidad.

Vía de administración y dosis.

Dosis

La dosis depende del tipo y gravedad de la infección y, en cualquier caso, la determina el médico.

Adultos y adolescentes (a partir de 12 años de edad)

• Dosis habitual: la dosis habitual es de 250 mg 2 veces al día (mañana y noche).
• Dosis alta (tratamiento de infecciones graves): en caso de infecciones graves, la dosis habitual puede aumentarse hasta 500 mg 2 veces al día.

Niños menores de 12 años de edad

No se recomienda el uso de claritromicina en forma de comprimidos en niños menores de 12 años de edad y con un peso corporal inferior a 30 kg. En estudios clínicos realizados, se administró claritromicina en forma de suspensión a niños de entre 6 meses y 12 años de edad. Por lo tanto, en niños menores de 12 años de edad, la claritromicina debe administrarse en forma de suspensión.

En niños con un peso corporal superior a 30 kg, se debe aplicar la dosis para adultos.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), la dosis de claritromicina debe reducirse a la mitad, es decir, 250 mg una vez al día, o 250 mg 2 veces al día en caso de infecciones más graves. En estos pacientes, la duración del tratamiento no debe superar los 14 días.

Alteración de la función hepática

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina a pacientes con alteración de la función hepática.

Eradicación de Helicobacter pylori en la enfermedad por úlcera péptica

Al seleccionar antibióticos para la erradicación de Helicobacter pylori, se debe tener en cuenta la tolerancia individual del paciente, así como las recomendaciones nacionales, regionales y locales sobre la sensibilidad microbiana, y seguir las directrices establecidas para la atención médica.

Habitualmente, la claritromicina se administra en combinación con otro antibiótico y un inhibidor de la bomba de protones durante 1 semana.

El tratamiento puede repetirse si el paciente sigue teniendo un resultado positivo en la prueba de Helicobacter pylori.

Duración del tratamiento:

La duración del tratamiento depende del tipo y gravedad de la infección y, en cualquier caso, la determina el médico.

• Habitualmente, la duración del tratamiento es de 7 a 14 días.

El tratamiento debe continuarse al menos 2 días más tras la desaparición de los síntomas.

• En infecciones por Streptococcus pyogenes (estreptococo beta-hemolítico del grupo A), la duración del tratamiento debe ser de al menos 10 días.
• La terapia combinada para la erradicación de Helicobacter pylori debe administrarse durante 7 días.

Vía de administración:

El comprimido debe tragarse entero, con una cantidad suficiente de líquido (por ejemplo, un vaso de agua), con o sin alimentos.

Niños.

No se recomienda el uso de claritromicina en forma de comprimidos en niños menores de 12 años de edad y con un peso corporal inferior a 30 kg. En estudios clínicos realizados, se administró claritromicina en forma de suspensión a niños de entre 6 meses y 12 años de edad. Por lo tanto, en niños menores de 12 años de edad, la claritromicina debe administrarse en forma de suspensión.

En niños con un peso corporal superior a 30 kg, se debe aplicar la dosis para adultos.

Sobredosis.

Síntomas

Los informes indican que la ingestión de una gran cantidad de claritromicina puede provocar trastornos gastrointestinales. En un paciente con antecedentes de trastorno bipolar, tras la ingestión de 8 g de claritromicina, se describieron alteraciones del estado mental, comportamiento paranoide, hipocalemia e hipoxemia.

Tratamiento

El tratamiento debe incluir la eliminación lo más rápida posible del fármaco no absorbido y medidas de soporte. Como ocurre con otros macrólidos, no se espera que la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal reduzcan significativamente los niveles séricos de claritromicina.

En caso de sobredosis con claritromicina administrada por vía intravenosa (polvo para solución inyectable), se debe interrumpir la administración y aplicar todas las medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes y comunes durante el tratamiento con claritromicina en adultos y niños son dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y alteración del gusto. Estas reacciones adversas suelen ser de intensidad leve y son coherentes con el perfil de seguridad conocido de los antibióticos macrólidos.

No existe una diferencia sustancial en la frecuencia de estas reacciones adversas gastrointestinales entre grupos de pacientes con o sin infección micobacteriana.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos y durante el período poscomercialización con el uso de claritromicina en formas farmacéuticas de tabletas de liberación inmediata, gránulos para suspensión oral, polvo para solución inyectable, tabletas de liberación prolongada y tabletas de liberación modificada. Estas reacciones se consideran al menos posiblemente relacionadas con el uso de claritromicina y se presentan por clasificación por órganos y sistemas, y por frecuencia, definida de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000, < 1/100) y frecuencia desconocida (reacciones adversas de notificaciones poscomercialización, cuya frecuencia no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad cuando fue posible evaluarla.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: celulitis, candidiasis, gastroenteritis, infección, infección vaginal.

Frecuencia desconocida: colitis pseudomembranosa, infección por Clostridium.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: leucopenia, neutropenia, trombocitemia, eosinofilia.

Frecuencia desconocida: agranulocitosis, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario

Poco frecuentes: reacción anafilactoide, hipersensibilidad.

Frecuencia desconocida: reacción anafiláctica, angioedema.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: anorexia, disminución del apetito.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: insomnio.

Poco frecuentes: ansiedad, nerviosismo.

Frecuencia desconocida: psicosis, confusión mental, despersonalización, depresión, desorientación, alucinaciones, pesadillas, manía.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: disgeusia, cefalea, alteración del gusto.

Poco frecuentes: pérdida de conciencia, discinesia, vértigo, somnolencia, temblor.

Frecuencia desconocida: convulsiones, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia.

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes: vértigo, pérdida de audición, hipoacusia, tinnitus.

Frecuencia desconocida: sordera.

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes: paro cardíaco, fibrilación auricular, prolongación del intervalo QT, extrasístoles, palpitaciones.

Frecuencia desconocida: taquicardia ventricular torsades de pointes, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular.

Trastornos vasculares

Frecuentes: vasodilatación.

Frecuencia desconocida: hemorragia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: asma, epistaxis, embolia pulmonar.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: diarrea, vómitos, dispepsia, náuseas, dolor abdominal.

Poco frecuentes: esofagitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastritis, proctalgia, estomatitis, glossitis, distensión abdominal, estreñimiento, sequedad bucal, eructos, flatulencia.

Frecuencia desconocida: pancreatitis aguda, cambio en el color de la lengua, cambio en el color de los dientes.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas.

Poco frecuentes: colestasis, hepatitis, aumento de los niveles de ALT, AST, GGT.

Frecuencia desconocida: insuficiencia hepática, ictericia hepatocelular.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción cutánea, hiperhidrosis.

Poco frecuentes: dermatitis bullosa, prurito, urticaria, erupciones máculo-pápulo.

Frecuencia desconocida: reacciones cutáneas graves (SCAR) (por ejemplo, pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción alérgica a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), acné.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: espasmos musculares, rigidez musculoesquelética, mialgia.

Frecuencia desconocida: rabdomiólisis, miopatía.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre.

Frecuencia desconocida: insuficiencia renal, nefritis intersticial.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Muy frecuentes: flebitis en el sitio de inyección.

Frecuentes: dolor en el sitio de inyección, inflamación en el sitio de inyección.

Poco frecuentes: malestar general, escalofríos, astenia, dolor en el pecho, fiebre, fatiga.

Pruebas de laboratorio

Poco frecuentes: cambio en la relación albúmina-globulinas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre.

Frecuencia desconocida: aumento del INR, aumento del tiempo de protrombina, cambio en el color de la orina.

Periodo de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Aurobindo Pharma Limited - Unit III.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Survey no.: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India.