ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАЙЕНДРА (KIENDRA)

Состав:

действующее вещество: сипонимод;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,25 мг сипонимода (в виде фумарата сипонимода);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2 мг сипонимода (в виде фумарата сипонимода);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, глицерол дибегенат, диоксид кремния коллоидный безводный, спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172) – только для дозировки 2 мг, оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172) – только для дозировки 0,25 мг, тальк, лецитин (Е 322), ксантановая камедь.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,25 мг: бледно-красные, без насечки, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с тиснением логотипа « » с одной стороны и «T» с другой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: бледно-желтые, без насечки, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с тиснением логотипа « » с одной стороны и «ІІ» с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A42.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Сипонимод представляет собой модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P). Сипонимод селективно связывается с двумя из пяти рецепторов S1P, связанных с G-белками (GPCR), а именно с S1P1 и S1P5. Как функциональный антагонист рецепторов S1P1 на поверхности лимфоцитов, сипонимод препятствует их выходу из лимфатических узлов. Это приводит к снижению рециркуляции Т-лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС) и, таким образом, ограничивает развитие воспаления ЦНС. Сипонимод проникает через гематоэнцефалический барьер. Сипонимод не оказывает длительного действия на эффекторные Т-клетки памяти в периферической ткани и крови и не ухудшает активацию лимфоцитов.

В исследованиях на животных был продемонстрирован прямое влияние сипонимода на нервные клетки: через S1P1 — на астроциты и через S1P5 — на олигодендроциты. На модели мышей экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита также был продемонстрирован независимый от влияния на лимфоциты прямой нейропротекторный эффект сипонимода, применяемого централизованно (путём интрацеребровентрикулярных инфузий).

Иммунная система

Препарат Кайендра вызывает дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови в течение 6 часов после приёма первой дозы в результате обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.

При длительном ежедневном приёме количество лимфоцитов продолжает снижаться, достигая минимального срединного значения (90 % ДИ), которое составляет приблизительно 0,560 (0,271–1,08) клеток/нл, что составляет 20–30 % от исходного уровня у типичных пациентов неяпонского происхождения с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) с генотипом*1*1 или *1*2 гена CYP2C9. Низкое количество лимфоцитов сохраняется при длительном ежедневном приёме.

У подавляющего большинства (90 %) пациентов с ВПРС число лимфоцитов возвращается к нормальным значениям в течение 10 дней после прекращения терапии. Окончательный эффект снижения количества лимфоцитов в периферической крови может сохраняться в течение 3–4 недель после приёма последней дозы препарата Кайендра.

Кардиоэлектрофизиология

Частота и ритм сердечных сокращений

Приём препарата Кайендра вызывает временное уменьшение ЧСС и атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. раздел «Побочные реакции»), что по механизму действия связано с активацией связанных с G-белком калиевых каналов внутреннего выпрямления посредством стимуляции рецепторов S1P1, в результате чего происходит гиперполяризация клеток и снижение возбудимости. Вследствие функционального антагонизма сипонимода с рецепторами S1P1 при начальном подборе дозы происходит последовательная десенсибилизация каналов GIRK, которая отмечается до достижения поддерживающей дозы.

Потенциал пролонгации интервала QT

Влияние терапевтических (2 мг) и супратерапевтических (10 мг) доз сипонимода на реполяризацию сердца изучалось в специальном исследовании QT. Результаты не подтвердили наличие аритмогенного потенциала, связанного с удлинением интервала QT при приёме сипонимода, поскольку через 3 часа после приёма дозы сипонимода увеличивалось среднее плацебо-скорректированное значение QTcF (ΔΔQTcF) с поправкой на исходное значение более чем на 5 мс, средний максимальный эффект составлял 7,8 мс при приёме дозы 2 мг и 7,2 мс при дозе 10 мг. Верхняя граница одностороннего 95 % доверительного интервала для ΔΔQTcF во всех временных точках оставалась ниже 10 мс. Категориальный анализ не выявил случаев удлинения интервала QTc > 480 мс на фоне лечения, случаев удлинения интервала QTc на > 60 мс от исходного уровня и случаев увеличения скорректированного или нескорректированного значения QT/QTc > 500 мс.

Функция лёгких

Приём одной или нескольких доз препарата Кайендра в течение 28 дней не сопровождался клинически значимым увеличением сопротивления дыхательных путей при оценке по показателям ОФВ1 и мгновенной объёмной скорости выдоха 25–75 % (МОС 25–75) от форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЁЛ). При однократном приёме нетерапевтической дозы (> 10 мг) отмечалась незначительная тенденция к снижению ОФВ1. Приём нескольких доз приводил к лёгким или умеренным изменениям ОФВ1 и МОС 25–75 % независимо от величины дозы и времени суток, которые не сопровождались клиническими проявлениями увеличения сопротивления дыхательных путей.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Кайендра изучалась в исследовании III фазы с оценкой дозы 2 мг препарата Кайендра один раз в сутки у пациентов с ВПРС. Исследование II фазы по дозированию у пациентов с РРРС продемонстрировало дозозависимое уменьшение воспалительных поражений на МРТ и показало, что доза 2 мг препарата Кайендра обеспечивает почти максимальный эффект.

Исследование A2304 (EXPAND) с участием пациентов с ВПРС

Исследование A2304 представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, управляемое по длительности события и периоду последующего наблюдения исследование III фазы с участием пациентов с ВПРС с документально подтверждёнными признаками прогрессирования в предыдущие 2 года независимо от наличия или отсутствия рецидивов, отсутствием доказательств рецидива в течение 3 месяцев до включения в исследование и медианным баллом по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) от 3,0 до 6,5 на момент включения в исследование.

Исходная медиана EDSS составляла 6,0. Пациенты в возрасте старше 61 года не были включены в исследование. Что касается активности заболевания, признаки, характерные для воспалительной активности при ВПРС, могут быть связаны с рецидивом или с выполнением визуализационных исследований (т.е. Gd-накапливающиеся очаги на Т1-взвешенных изображениях или активные [новые или накапливающиеся] очаги на Т2-взвешенных изображениях).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приёма препарата Кайендра в дозе 2 мг один раз в сутки или плацебо. Клинические оценки проводились при скрининге, каждые 3 месяца и при рецидиве. Оценки МРТ проводились при скрининге и каждые 12 месяцев.

Первичной конечной точкой исследования был срок до 3-месячного подтверждённого прогрессирования инвалидности (CDP), определяемого как увеличение не менее чем на 1 балл от исходного значения EDSS (увеличение на 0,5 балла для пациентов с исходным значением EDSS 5,5 или выше), сохранявшееся в течение 3 месяцев. Основными вторичными конечными точками были срок до 3-месячного подтверждённого ухудшения не менее чем на 20 % от исходного значения теста 25-футовой ходьбы с учётом времени (T25W) и изменение объёма поражения на Т2-взвешенном изображении по сравнению с исходным значением. Дополнительные вторичные конечные точки включали срок до 6-месячного CDP, процентное изменение объёма мозга и показатели активности воспалительного заболевания (частота рецидивов в год; поражения, оценённые на МРТ). Поисковой конечной точкой исследования было изменение скорости когнитивной обработки, выявленное по результатам теста на сопоставление символов и цифр.

Длительность исследования была различной для отдельных пациентов (медиана длительности исследования составляла 21 месяц, диапазон от 1 дня до 37 месяцев).

В исследовании было рандомизировано 1651 пациент в группу приёма препарата Кайендра 2 мг (N = 1105) или плацебо (N = 546); 82 % пациентов, получавших препарат Кайендра, и 78 % пациентов, получавших плацебо, завершили исследование. На начало исследования медиана возраста составляла 49 лет, средняя продолжительность заболевания — 16 лет, а средний балл по шкале EDSS — 6,0. У 64 % пациентов не было рецидивов в течение 2 лет до начала исследования, а у 76 % не отмечалось гадолиния (Gd)-накапливающихся очагов на начальном МРТ-сканировании. 78 % пациентов ранее получали терапию по поводу РС.

Срок начала 3-месячного и 6-месячного подтверждённого прогрессирования инвалидности был значительно отсрочен при применении сипонимода с уменьшением риска 3-месячного CDP на 21 % по сравнению с плацебо (отношение рисков [HR] 0,79, p = 0,0134) и уменьшением риска 6-месячного CDP на 26 % по сравнению с плацебо (HR 0,74, р = 0,0058).

Результаты этого исследования приведены в таблице 1 и на рис. 1 и 2.

Таблица 1

Клинические и МРТ-результаты исследования A2304

Конечные точки	A2304 (EXPAND)
Конечные точки	2 мг сипонимода (n = 1099)	Плацебо (n = 546)
Клинические конечные точки
Основная клиническая конечная точка эффективности Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации за 3 месяца (основная конечная точка)	26,3 %	31,7 %
Снижение риска¹	21 % (p = 0,0134)
Доля пациентов с подтвержденным увеличением на 20 % в тесте прохождения 25 футов за 3 месяца	39,7 %	41,4 %
Снижение риска¹	6 % (p = 0,4398)
Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации за 6 месяцев	19,9 %	25,5 %
Снижение риска¹	26 % [(p = 0,0058)]⁶
Частота рецидивов в год (ARR)	0,071	0,152
Снижение частоты²	55 % [(p < 0,0001)]⁶
Конечные точки МРТ
Изменение объема поражений по сравнению с исходным уровнем по T2-взвешенным изображениям (мм³)³	+184 мм³	+879 мм³
Разница в изменении объема поражений по T2-взвешенным изображениям	-695 мм³ (p < 0,0001)⁷
Процентное изменение объема головного мозга от исходного уровня (95 % ДИ)³	-0,497 %	-0,649 %
Разница в процентном изменении объема головного мозга	0,152 % [(p = 0,0002)]⁶
Среднее общее количество Gd-накапливающих очагов на T1-взвешенных изображениях (95 % ДИ)⁴	0,081	0,596
Снижение частоты	86 % [(p < 0,0001)]⁶
Доля пациентов с ухудшением на 4 балла, выявленным по результатам теста на сопоставление символов и цифр⁵	16,0 %	20,9 %
Снижение риска¹	25 % [(p = 0,0163)]⁶
1 По модели Кокса для времени до прогрессирования. 2 По модели для случаев рецидива. 3 Среднее значение за 12 и 24 месяца. 4 До 24 месяцев. 5 Подтверждено через 6 месяцев. [Номинальное p-значение для конечных точек, не включённых в многоуровневое тестирование и не скорректированных на множественность]. 7 Неподтверждённое p-значение; процедура многоуровневого тестирования остановлена до достижения конечной точки.

Время до 3-месячной ПЦР по сравнению с плацебо

Время до 6-месячной ПЦР по сравнению с плацебо

Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидности через 6 месяцев

Сипонимод

Плацебо

Сипонимод

Плацебо

Сипонимод

Плацебо

Количество пациентов с риском

Месяц исследования

Отношение рисков: 0,74, р = 0,0058; 95 % ДИ: 0,60, 0,90); снижение риска: 26%

Отношение рисков: 0,79, р = 0,0134; 95 % ДИ: 0,65, 0,95); снижение риска: 21 %

Процентная доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации в течение 3 месяцев

Рис. 1. Пациенты с 3- и 6-месячным подтвержденным прогрессированием инвалидизации по расширенной шкале оценки степени инвалидизации — кривые Каплана–Мейера (полная выборка пациентов для анализа, исследование A2304)

Результаты исследования продемонстрировали последовательное снижение риска 3- и 6-месячного CDP при приеме препарата Кайендра по сравнению с плацебо в подгруппах, сформированных по полу, возрасту, предыдущей терапии рассеянного склероза, активности рецидива до проведения исследования, исходной активности заболевания по данным МРТ, продолжительности заболевания и исходными показателями инвалидности.

Препарат Кайендра продемонстрировал положительный эффект при выполнении теста на сопоставление символов и цифр (SDMT). Изменение по сравнению с исходными значениями было стабильным или лучшим при приеме препарата Кайендра и ухудшалось при приеме плацебо, с существенной разницей между группами: 1,1 балла через 12 месяцев (p = 0,0132) и 2,3 балла через 24 месяца (p = 0,0002).
В экспериментальном исследовании препарат Кайендра снижал риск подтвержденного
4-балльного ухудшения в тесте SDMT через 6 месяцев на 25% (p = 0,0163) по сравнению с плацебо.
4-балльное ухудшение оказалось клинически значимым.

В подгруппе пациентов (47,1%, n=779) с активным заболеванием (определяемым как пациенты с рецидивом за 2 года до исследования и/или наличием Gd-накапливающихся очагов на Т1-взвешенных изображениях на исходном уровне) исходные характеристики были аналогичны таковым в общей популяции. В начале исследования медиана возраста составляла 47 лет, средняя продолжительность заболевания — 15 лет, а средний балл по шкале EDSS — 6,0 (см. раздел «Фармакокинетика»). Время до начала 3-месячного и 6-месячного CDP было значительно отсрочено у пациентов с активным заболеванием, принимавших сипонимод: на 31% по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (отношение рисков [HR] 0,69; 95% ДИ: 0,53, 0,91) и на 37% по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (HR 0,63; 95% ДИ: 0,47, 0,86) соответственно. Частота ARR (подтвержденных рецидивов) снижалась на 46% (отношение ARR 0,54; 95% ДИ: 0,39, 0,77) по сравнению с плацебо. Относительное снижение частоты общего числа Gd-накапливающихся очагов на Т1-взвешенных изображениях за 24 месяца составило 85% (отношение рисков 0,155; 95% ДИ: 0,104, 0,231) по сравнению с плацебо. Различия в изменении объема очагов на Т2-взвешенных изображениях и в процентах изменения объема головного мозга (в среднем за 12 и 24 месяца) по сравнению с плацебо составили -1163 мм³ (95% ДИ: 1484, 843 мм³) и 0,141% (95% ДИ: 0,020, 0,261%) соответственно.

В подгруппе пациентов (n=827) без признаков или симптомов активности заболевания (определяемой как пациенты без рецидива за 2 года до исследования и без наличия умеренных накапливающихся очагов на контрастных Т1-изображениях на исходном уровне) влияние на 3-месячное и 6-месячное подтвержденное прогрессирование инвалидизации было незначительным (снижение рисков составило 7% и 13% соответственно).

Время до 3-месячного CDP по сравнению с плацебо

(первичная конечная точка)

Время до 6-месячного CDP по сравнению с плацебо

Процентная доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидности в течение 6 месяцев

Отношение рисков: 0,69, (95% ДИ: 0,453, 0,91); снижение риска: 31%

Сипонимод

Плацебо

Сипонимод

Плацебо

Сипонимод

Плацебо

Количество пациентов с риском

Соотношение рисков: 0,63, (95% ДИ: 0,47, 0,86); снижение риска: 37%

Месяц исследования

Процентная доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации в течение 3 месяцев

Рис. 2. Пациенты с подтвержденным прогрессированием инвалидизации в течение 3 и 6 месяцев по расширенной шкале оценки степени инвалидизации — кривые Каплана–Мейера — подгруппа с активным воспалительным заболеванием (полная выборка пациентов для анализа, исследование A2304)

Фармакокинетика

Всасывание

Время (T_max) до достижения максимальной концентрации сипонимида в плазме крови (C_max) после многократного перорального применения составляет около 4 часов (диапазон от 2 до 12 часов). Абсолютная биодоступность сипонимида при приеме внутрь составляет около 84 %. При приеме сипонимида в дозе 2 мг один раз в сутки в течение 10 дней среднее значение C_max на десятый день составляло 30,4 нг/мл, а среднее значение AUC_tau — 558 г*нг/мл на десятый день. Равновесное состояние достигалось примерно через 6 дней после многократного приема сипонимида один раз в сутки.

Прием пищи не влиял на системное воздействие сипонимида (C_max и AUC). Следовательно, препарат Кайендра можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Сипонимид распределяется в тканях, средний объем распределения составляет 124 л. Доля сипонимида в плазме крови у человека составляет 68 %. Исследования на животных показывают, что сипонимид легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Степень связывания сипонимида с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и почек составляет > 99,9 %.

Метаболизм

Сипонимид в значительной степени метаболизируется, преимущественно цитохромом CYP2C9 (79,3 %) и в меньшей степени CYP3A4 (18,5 %).

Не ожидается, что фармакологическая активность основных метаболитов М3 и М17 будет способствовать клиническому эффекту и безопасности применения сипонимида у человека.

Выведение

У пациентов с РС оцененный системный клиренс (CL/F) составлял 3,11 л/ч. Фармакокинетически значимый период полувыведения составляет приблизительно 30 часов.

Сипонимид выводится из системного кровообращения в основном за счет метаболизма и последующей экскреции с желчью/фекалиями. Около 86,7 % дозы сипонимида выводится с калом, 9,2 % — в неизмененном виде. Лишь незначительное количество дозы выводится с мочой (3,6 %). Неизмененный сипонимид в моче не обнаруживался.

Средние периоды полувыведения метаболитов M17 и M3 сипонимида после перорального применения составляют около 155 ч и 30 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

Концентрация сипонимида увеличивается пропорционально дозе, что наблюдается после нескольких приемов сипонимида в дозе от 0,3 до 20 мг один раз в сутки.

Концентрация сипонимида в равновесном состоянии в 2–3 раза превышает концентрацию после приема первой дозы и достигается примерно через 6 дней при приеме один раз в сутки. Для достижения клинической терапевтической дозы 2 мг необходим шестидневный период титрации, после которого требуется дополнительно 4 дня приема для достижения равновесной концентрации в плазме крови.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Генотип CYP2C9

Генотип CYP2C9 оказывает существенное влияние на метаболизм сипонимида.

Лечение препаратом Кайендра противопоказано пациентам, гомозиготным по аллелю CYP2C9*3 (генотип CYP2C9*3*3) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У таких пациентов применение препарата Кайендра приводит к значительному повышению уровня сипонимида в плазме. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Кайендра составляет 1 мг в сутки для пациентов с генотипом CYP2C9*2*3 или *1*3, чтобы избежать повышенного воздействия сипонимида (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Существуют и другие, менее распространенные полиморфизмы CYP2C9. Фармакокинетика сипонимида не оценивалась у носителей этих генотипов. Некоторые из этих полиморфизмов, в частности аллели *5, *6, *8 и *11, также связаны со снижением или потерей функции фермента (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После приема однократной дозы сипонимида 0,25 мг AUC_inf и AUC_last были примерно в 2–4 раза выше у пациентов с генотипом *2*3 гена CYP2C9 и генотипом *3*3 гена CYP2C9 соответственно, хотя наблюдалось только незначительное увеличение — на 21 % и 16 % соответственно — по сравнению с быстрыми метаболизаторами (CYP2C9 *1*1). Средний период полувыведения был удлинен у носителей генотипа *2*3 гена CYP2C9 и генотипа *3*3 гена CYP2C9 (51 ч и 126 ч соответственно).

Очевидный системный клиренс (CL/F) 3,11 л/ч оценивался у экстенсивных метаболизаторов CYP2C9 (генотип *1*1 гена CYP2C9 и генотип *1*2 гена CYP2C9) у пациентов с ВПРС после многократного перорального введения сипонимида. CL/F составляет 2,5, 1,9, 1,6 и 0,9 л/ч у пациентов с генотипом *2*2 гена CYP2C9, генотипом *1*3 гена CYP2C9, с генотипом *2*3 гена CYP2C9 и генотипом *3*3 гена CYP2C9 соответственно. Полученное увеличение AUC сипонимида составило 25, 61, 91 и 285 % у пациентов с генотипом *2*2 гена CYP2C9, генотипом *1*3 гена CYP2C9, с генотипом *2*3 гена CYP2C9 и генотипом *3*3 гена CYP2C9 соответственно по сравнению с пациентами, имеющими генотип *1*1 гена CYP2C9. Поскольку очевидный клиренс, оцененный для пациентов с генотипом *1*2 гена CYP2C9, был сопоставим с таким у пациентов с генотипом *1*1 гена CYP2C9, аналогичное влияние сипонимида ожидается для обоих генотипов.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы сипонимида для пациентов со слабым, умеренным и тяжелым нарушением функции почек не требуется. Значения среднего периода полувыведения и C_max сипонимида (общего и несвязанного) были сопоставимы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у здоровых лиц. Значения общей и несвязанной AUC были незначительно увеличены (на 23–33 %) по сравнению со значениями у здоровых пациентов. Влияние терминальной стадии почечной недостаточности или гемодиализа на фармакокинетику сипонимида не изучалось. Из-за высокой степени связывания сипонимида с белками плазмы (более 99,9 %) маловероятно, что гемодиализ может изменить концентрацию общего и несвязанного сипонимида, поэтому не ожидается, что возникнет необходимость в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы сипонимида не требуется. Значения AUC несвязанного сипонимида на 15–50 % выше у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, чем у пациентов с нормальной функцией печени, при приеме исследуемой дозы 0,25 мг. Средний период полувыведения сипонимида оставался неизменным у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

В клинические исследования были включены пациенты в возрасте до 61 года (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

Пол не влияет на фармакокинетику сипонимида.

Расовая/этническая группа

Фармакокинетические параметры однократной дозы у пациентов-японцев и пациентов европеоидной расы не различались, что указывает на отсутствие влияния этнических особенностей на фармакокинетику сипонимида.

Данные доклинических исследований

Доклинический профиль безопасности сипонимида оценивали в исследованиях токсичности однократных и повторных доз на мышах (до 13 недель), крысах (до 26 недель) и обезьянах (до 52 недель). Дозолимитирующими токсическими эффектами были нефротоксичность у мышей, увеличение массы тела у крыс и неблагоприятное влияние на ЦНС и желудочно-кишечный тракт у обезьян. Основными органами-мишенями токсичности, выявленными при гистопатологических исследованиях у грызунов, были легкие, печень, щитовидная железа, почки и матка/влагалище. Влияние на мышцы и кожу наблюдалось у отдельных обезьян.

NOAEL у крыс устанавливали на уровне 50 и 15 мг/кг/сут соответственно для самцов и самок, а у обезьян — 10 мг/кг/сут для обоих полов. Границы безопасности по AUC для системных эффектов (фактор 171) были рассчитаны на основе поддерживающей дозы 2 мг/сут.

Генотоксичность и канцерогенность

Тесты in vitro для оценки генотоксического потенциала (тест на обратные мутации, микроядерный тест и анализ хромосомных аббераций в культуре лимфоцитов человека) и микроядерный тест in vivo на крысах не выявили генотоксического потенциала сипонимида.

В исследованиях канцерогенности сипонимид индуцировал развитие лимфомы, гемангиомы и гемангиосаркомы у мышей, тогда как у самцов крыс были выявлены фолликулярная аденома и карцинома щитовидной железы. Такие результаты по опухолям были расценены либо как специфичные для мышей, либо как обусловленные метаболическими адаптациями печени у крыс. Клиническое значение для человека неизвестно.

Концентрация сипонимида в плазме крови (AUC) при наименьшей исследуемой дозе у мышей примерно в 29 раз выше, чем при рекомендованной дозе 2 мг у человека.

Фертильность и репродуктивная токсичность

Сипонимид не влиял на фертильность самцов и самок крыс вплоть до наивысшей исследуемой дозы, что приводит к установлению границы безопасности, которая в 16 раз превышает значение, определенное на основе системного воздействия у людей (AUC) при суточной дозе 2 мг. Влияние на репродуктивные органы у крыс и обезьян не наблюдалось после длительного введения.

Репродуктивные исследования и исследования развития на беременных крысах и кроликах продемонстрировали индуцированную сипонимидом эмбриотоксичность и фетотоксичность у крыс и кроликов, а также тератогенность у крыс. Повышенная частота постимплантационных потерь и аномалий плода (внешних, мочеполовых и скелетных) у крыс и эмбрио-фетальных смертей, выкидышей и изменений у плода (скелетных и висцеральных) у кроликов наблюдалась после пренатального воздействия сипонимида в дозе, соответствующей рекомендованной суточной дозе 2 мг для человека.

Уровни воздействия у крыс и кроликов в случаях, когда не сообщалось о пороках развития или эмбриофетальной смерти, были субклиническими. Это свидетельствует о том, что при поддерживающей суточной дозе 2 мг граница безопасности по влиянию на эмбриофетальный и пре-/постнатальный развития отсутствует. У кормящих крыс, которым вводили однократную пероральную дозу 10 мг/кг, сипонимид и его метаболиты проникали в молоко.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Кайендра применяется для лечения взрослых пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) с активным течением, подтвержденным рецидивами или признаками воспалительной активности.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу препарата — сипонимоду, арахису, сое или любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
Синдром иммунодефицита.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) или криптококковый менингит в анамнезе.
Злокачественные новообразования в активной фазе.
Тяжелое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлда–Пью).
Наличие у пациента в течение последних 6 месяцев диагностированных инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии, инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА), декомпенсированной сердечной недостаточности, требующей стационарного лечения, или сердечной недостаточности III/IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).
Наличие в анамнезе пациента атриовентрикулярной (АВ) блокады II степени Мобитц II, АВ-блокады III степени, синоатриальной блокады сердца или синдрома слабости синусового узла, если кардиостимулятор не используется (см. раздел «Особенности применения»).
Гомозиготность по генотипу CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3).
Беременность. Препарат также противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Вероятность влияния других лекарственных средств на фармакокинетику сипонимода

Сипонимод метаболизируется в основном цитохромом P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %) и в меньшей степени цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %). CYP2C9 является полиморфным ферментом, и генотип влияет на вклад каждого из двух путей окислительного метаболизма в общую элиминацию. Моделирование PBPK указывает на дифференцированное ингибирование CYP2C9 в зависимости от генотипа и индукцию сигнальных путей CYP3A4. Следовательно, прогнозируется, что эффект взаимодействия с другими лекарственными средствами при одновременном применении веществ, способных влиять на CYP3A или CYP2C9, зависит от генотипа CYP2C9 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Генотипы CYP2C9*5, *6, *8 и *11 также связаны с частичной или полной потерей активности фермента CYP2C9. Фармакокинетические исследования этих полиморфизмов не проводились. Однако у носителей этих генотипов наблюдалось повышение уровня других субстратов CYP2C9, таких как фенитоин или варфарин, что требовало коррекции дозы этих препаратов (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4

Одновременное применение сипонимода и лекарственных средств, вызывающих умеренное ингибирование CYP2C9 и умеренное или сильное ингибирование CYP3A4, не рекомендуется из-за значительного увеличения экспозиции сипонимода. Такая схема одновременного применения может включать умеренный двойной ингибитор CYP2C9/CYP3A4 (например, флуконазол) или умеренный ингибитор CYP2C9 в сочетании с умеренным или сильным ингибитором CYP3A4.

Одновременный прием флуконазола (умеренный ингибитор CYP2C9/сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг один раз в сутки в состоянии равновесия и однократной дозы сипонимода 4 мг у здоровых добровольцев с генотипом CYP2C9 *1*1 привел к двукратному увеличению площади под кривой (AUC) сипонимода. Согласно оценке потенциала лекарственного взаимодействия с использованием физиологически обоснованного фармакокинетического (PBPK) моделирования, максимальное двукратное увеличение AUC сипонимода прогнозируется для генотипов CYP2C9*1*1, *1*2, *1*3 и *2*3 при любом типе ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9. У пациентов с генотипом *2*2 гена CYP2C9 ожидается увеличение AUC сипонимода в 2,7 раза при наличии умеренных ингибиторов CYP2C9/CYP3A4.

Данные о взаимодействии с ингибиторами CYP2C9 и CYP3A4 отсутствуют для других генотипов CYP2C9 со сниженной или отсутствующей активностью CYP2C9.

Индукторы CYP2C9 и CYP3A4

Из-за клинически значимого снижения экспозиции сипонимода требуется осторожность при одновременном применении препарата Кайендра с лекарственными средствами, вызывающими умеренную индукцию CYP2C9 и сильную индукцию CYP3A4. Такое сопутствующее лечение может включать умеренный двойной индуктор CYP2C9/сильный CYP3A4 (например, рифампицин или карбамазепин) или умеренный индуктор CYP2C9 в комбинации с отдельным сильным индуктором CYP3A4.

Также требуется осторожность при одновременном применении препарата Кайендра с умеренными индукторами CYP3A4 (например, модафинилом) или сильными индукторами CYP3A4 у пациентов с генотипом CYP2C9*1*3 или *2*3, которым рекомендована коррекция дозы (см. раздел «Специальные рекомендации по дозированию»). Данные о взаимодействии с индукторами CYP2C9 и CYP3A4 отсутствуют для других генотипов CYP2C9 со сниженной или отсутствующей активностью CYP2C9.

В этих условиях ожидается значительное снижение экспозиции сипонимода (до 76 % и 51 % соответственно) согласно результатам клинических исследований лекарственного взаимодействия и in silico тестов (физиологическая фармакокинетика) сильных индукторов CYP3A4/умеренных индукторов CYP2C9 (например, карбамазепина) и умеренных индукторов CYP3A4 (например, модафинила).

Одновременное применение 2 мг сипонимода один раз в сутки и 600 мг рифампицина один раз в сутки (сильный индуктор CYP3A4 и умеренный индуктор CYP2C9) снижало AUCtau,ss и Cmax,ss сипонимода на 57 % и 45 % у пациентов с генотипом *1*1 гена CYP2C9.

Сипонимод не является субстратом эффлюксных транспортеров P-gp, BCRP или MRP. Поэтому предполагается, что лекарственные средства, влияющие на активность этих транспортеров, не оказывают влияния на фармакокинетику сипонимода.

Захват сипонимода в гепатоцитах происходит исключительно путем пассивной диффузии. По этой причине не ожидается, что сипонимод взаимодействует с транспортерами печеночного захвата (OATP, OCT, OAT).

Вероятность влияния сипонимода на фармакокинетику других лекарственных средств

Результаты in vitro исследований показали, что сипонимод и его метаболиты (M17 и M3) в терапевтически значимых концентрациях не могут ингибировать активность ферментов CYP или могут ингибировать ее лишь незначительно (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5), не могут активировать их или могут активировать лишь незначительно (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4/5).

На основании данных in vitro не ожидается, что сипонимод и его метаболиты (M17 и M3) будут оказывать ингибирующее влияние на захват одновременно введенных лекарственных средств и/или биологически активных веществ, транспортируемых OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Также ожидается, что они не будут ингибировать эффлюкс одновременно введенных лекарственных средств и/или биологически активных веществ, транспортируемых BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K или через P-gp, в терапевтических концентрациях.

Фармакодинамические взаимодействия

Противоопухолевая, иммуномодулирующая или иммуносупрессивная терапия

Применение препарата Кайендра в комбинации с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении указанных препаратов с сипонимодом из-за риска развития кумулятивного влияния на иммунную систему во время терапии, а также в течение нескольких недель после прекращения применения любого из указанных препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом характеристик и продолжительности иммуносупрессивного действия алемтузумаба, как описано в информации о лекарственном препарате, не рекомендуется начинать лечение препаратом Кайендра после алемтузумаба, если польза от лечения препаратом Кайендра явно не превышает риски для отдельного пациента.

Прием препарата Кайендра следует начинать сразу после прекращения применения интерферона бета или ацетата глатирамера.

Антиаритмические средства, лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, и лекарственные средства, способные снижать частоту сердечных сокращений

На момент начала лечения препаратом Кайендра не следует одновременно применять пациентам, получающим антиаритмические средства класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, с известными аритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие ЧСС (такие как верапамил или дилтиазем), или другие препараты, способные снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин), из-за потенциального аддитивного эффекта. При рассмотрении возможности лечения препаратом Кайендра следует получить консультацию кардиолога до начала терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Бета-адреноблокаторы

Следует соблюдать осторожность при начале применения сипонимода у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, из-за возможного развития аддитивного эффекта снижения ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Лечение бета-адреноблокаторами может быть начато у пациентов, получающих стабильные дозы препарата Кайендра.

Негативное хронотропное действие при одновременном применении сипонимода и пропранолола оценивалось в специальном исследовании фармакодинамики/безопасности. Добавление пропранолола к терапии сипонимодом на фоне равновесного фармакокинетического состояния сопровождалось менее выраженным негативным хронотропным действием (по сравнению с аддитивным эффектом), чем добавление сипонимода к терапии пропранололом в состоянии равновесной фармакокинетики (аддитивное влияние на ЧСС).

Вакцинация

Живые аттенуированные вакцины

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин (например, вакцины против ветряной оспы и желтой лихорадки) может увеличивать риск развития инфекций, следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время терапии препаратом Кайендра и в течение 4 недель после завершения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Другие типы вакцин

Во время терапии препаратом, а также в течение 4 недель после завершения лечения Кайендра вакцинация может быть менее эффективной. Предполагается, что эффективность вакцинации не снижается при прекращении терапии сипонимодом за 1 неделю до планируемой вакцинации и возобновлении приема препарата не ранее чем через 4 недели после ее проведения (см. подраздел «Повторное начало поддерживающей терапии после перерыва в лечении»). В специальном исследовании фазы I с участием здоровых добровольцев уровень ответа на квадривалентную вакцину против гриппа, вводимую после не более чем 10 дней предварительного лечения сипонимодом без перерыва в таком лечении или во время паузы в лечении от 10 до 14 дней, был примерно на 15–30 % ниже по сравнению с применением плацебо, тогда как уровень ответа на вакцинацию PPV 23 при сопутствующем лечении сипонимодом существенно не изменился по сравнению с применением плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные контрацептивы

Эффективность исследуемых пероральных контрацептивов (комбинация этинилэстрадиола и левоноргестрела) сохранялась во время лечения сипонимодом. Сипонимод не оказывал влияния на фармакодинамику контрацептивов (эстрадиол, прогестерон; ФСГ, ЛГ, размер фолликулов, оценка по критериям Хогланда, ГЗСГ). По сравнению с однократным приемом пероральных контрацептивов, одновременное применение сипонимода увеличивало площадь под кривой левоноргестрела во время дозирования (AUCtau) в 1,29 раза (отношение геометрических средних (ОГС): 1,29, 90 % ДИ: 1,24, 1,34) и равновесные пиковые концентрации в плазме крови (Cmax,ss) в 1,18 раза (ОГС: 1,18, 90 % ДИ: 1,11, 1,26). Сипонимод не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола (ОГС AUCtau: 1,00, 90 % ДИ: 0,96, 1,05; Cmax,ss ОГС: 1,02, 90 %: 0,96, 1,08).

Исследования взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводились.

Особенности применения.

Инфекции

Основным фармакодинамическим эффектом препарата Кайендра является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20–30 % от исходных значений. Это связано с обратимой перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Влияние препарата Кайендра на иммунную систему может увеличить риск развития инфекций.

Перед началом лечения препаратом Кайендра необходимо получить результаты последнего общего анализа крови (то есть в течение последних 6 месяцев или после прекращения предыдущей терапии). Также через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется оценить результаты общего анализа крови, а затем — не реже одного раза в год и при первых признаках инфекции. При подтверждении абсолютного числа лимфоцитов < 0,2 × 10⁹/л следует снизить дозу до 1 мг, поскольку в клинических исследованиях дозу сипонимода снижали у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов < 0,2 × 10⁹/л. Подтверждённое абсолютное число лимфоцитов < 0,2 × 10⁹/л у пациентов, уже получающих сипонимод в дозе 1 мг, должно привести к временному прекращению терапии сипонимодом до достижения уровня 0,6 × 10⁹/л, при котором можно рассмотреть возможность повторного начала лечения сипонимодом.

У пациентов с тяжёлой активной инфекцией начало лечения препаратом Кайендра следует отложить до выздоровления. Поскольку остаточные фармакодинамические эффекты, такие как снижение влияния на число лимфоцитов в периферической крови, могут сохраняться в течение 3–4 недель после отмены препарата, в течение всего этого периода следует продолжать наблюдение за течением инфекции (см. раздел «Прекращение терапии»).

Пациентов, принимающих препарат Кайендра, следует проинструктировать о немедленном сообщении своему врачу о симптомах инфекции. У пациентов с симптомами инфекции во время терапии должны применяться эффективные диагностические и терапевтические стратегии. Если у пациента развивается серьёзная инфекция, лечение препаратом Кайендра следует приостановить.

Сообщалось о случаях криптококкового менингита (КМ), связанных с применением препарата Кайендра. Сообщалось о случаях КМ при использовании другого модулятора сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1P). Врачи должны быть бдительны в отношении клинических симптомов или признаков КМ. Пациентам с симптомами и признаками КМ следует провести оперативную диагностическую оценку. Лечение препаратом Кайендра следует приостановить до исключения КМ. В случае диагностики КМ следует немедленно начать соответствующее лечение. В дальнейшем восстановление терапии препаратом Кайендра в таких случаях противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) для модулятора рецептора S1P, включая препарат Кайендра, и других методов лечения РС (см. «Побочные реакции»). Врачи должны внимательно наблюдать за клиническими симптомами или результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ лечение препаратом Кайендра следует приостановить до исключения ПМЛ. Если ПМЛ подтверждена, необходимо немедленно начать соответствующее лечение. В дальнейшем восстановление терапии препаратом Кайендра после подтверждения ПМЛ противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Были зарегистрированы случаи инфицирования вирусом герпеса (включая случаи менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусом ветряной оспы (VZV)) на фоне применения препарата Кайендра. Пациентов, у которых отсутствуют документально подтверждённые данные о перенесённой ветряной оспе или о полном курсе вакцинации против VZV, следует обследовать для выявления антител к VZV перед началом терапии препаратом Кайендра (см. подраздел «Вакцинация»).

Вакцинация

При отсутствии антител к вирусу VZV пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом Кайендра, которую следует отложить на 1 месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию (см. раздел «Побочные реакции»).

Живые аттенуированные вакцины

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин (например, вакцина против ветряной оспы и вакцина против жёлтой лихорадки) может представлять риск инфицирования, их следует избегать во время приёма препарата Кайендра и в течение 4 недель после прекращения лечения этим препаратом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие типы вакцин

Эффективность вакцинации другими типами вакцин может снижаться при её проведении во время лечения препаратом Кайендра. Рекомендуется прервать лечение за 1 неделю до плановой вакцинации и на 4 недели после этого. Решение о продолжении или прекращении лечения препаратом Кайендра следует принимать на основе оценки пользы и риска для конкретного пациента (см. подраздел «Прекращение терапии сипонимодом» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При прекращении терапии сипонимодом для вакцинации следует учитывать возможное возвращение активности заболевания (см. подраздел «Прекращение терапии сипонимодом»).

Сопутствующая терапия противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами

Противоопухолевую, иммуномодулирующую или иммуносупрессивную терапию (включая кортикостероиды) следует назначать с осторожностью в связи с риском аддитивного влияния на иммунную систему во время такой терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Макулярный отёк

Макулярный отёк (см. раздел «Побочные реакции») с визуальными симптомами или без них чаще отмечался при применении сипонимода (1,8 %), чем плацебо (0,2 %) в клиническом исследовании III фазы А2304. Большинство случаев возникало в течение первых 3–4 месяцев терапии. Поэтому через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологической оценки. Поскольку случаи макулярного отёка также наблюдались при длительном лечении, пациентам следует сообщать о нарушениях зрения в любой момент в ходе терапии препаратом Кайендра, а также рекомендуется провести осмотр глазного дна, включая макулярную область.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, увеитом или основным/сопутствующим заболеванием сетчатки в связи с потенциальным повышением риска развития макулярного отёка. Эти пациенты должны проходить офтальмологическое обследование до начала терапии и регулярно в ходе лечения препаратом Кайендра с целью выявления макулярного отёка.

Продолжение терапии препаратом Кайендра у пациентов с макулярным отёком не оценивалось. При развитии у пациента макулярного отёка рекомендуется прекратить приём сипонимода. При принятии решения о том, следует ли повторно начинать лечение препаратом Кайендра после исчезновения макулярного отёка, необходимо учитывать потенциальную пользу и риски для пациента в каждом конкретном случае.

Брадикардия и брадиаритмия

Частота пульса

Из-за риска серьёзных нарушений сердечного ритма или значительной брадикардии препарат Кайендра не следует применять пациентам с такими нарушениями:

наличие в анамнезе остановки сердца более чем за 6 месяцев до начала лечения препаратом Кайендра;
цереброваскулярные заболевания;
симптоматическая брадикардия или рецидивирующая потеря сознания в анамнезе;
неконтролируемая гипертензия или
тяжёлый нелеченный апноэ во сне.

Если рассматривается лечение, перед началом терапии следует получить консультацию кардиолога для определения наиболее подходящей стратегии мониторинга.

Для таких пациентов лечение сипонимодом следует рассматривать только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальные риски.

Подробное исследование QT не продемонстрировало значительного прямого удлиняющего QT эффекта, и препарат Кайендра не ассоциировался с аритмогенным потенциалом, связанным с удлинением интервала QT. Начало лечения может привести к снижению ЧСС и непрямому удлинению интервала QT в фазе титрования. Применение препарата Кайендра не изучалось у пациентов со значительным удлинением интервала QT (QTc более 500 мсек) или у пациентов, получавших лекарственные средства, удлиняющие QT. Если рассматривается лечение препаратом Кайендра для пациентов с предшествующей клинически значимой удлинением интервала QT или для пациентов, уже получающих лечение лекарственными средствами, удлиняющими QT, с известными аритмогенными свойствами, следует до начала лечения получить консультацию кардиолога для определения наиболее подходящей стратегии мониторинга в начале терапии.

Применение препарата Кайендра не изучалось у пациентов с аритмиями, требующими применения антиаритмических лекарственных средств класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол). Применение антиаритмических лекарственных средств класса IА и III ассоциировано со случаями развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с брадикардией. Поскольку в начале лечения происходит снижение ЧСС, препарат Кайендра не следует применять одновременно с этими лекарственными средствами в момент начала терапии.

Ограниченный опыт применения препарата пациентам, получавшим сопутствующую терапию блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем), или другими препаратами, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин). Применение этих лекарственных средств пациентам, получавшим препарат Кайендра, не изучалось в клинических исследованиях. Одновременный приём этих препаратов в момент начала терапии может быть связан с тяжёлой брадикардией и сердечной блокадой. Как правило, пациентам, одновременно принимающим эти препараты, не следует начинать лечение препаратом Кайендра из-за потенциального аддитивного влияния на ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если в момент начала лечения препаратом Кайендра рассматривается сопутствующая терапия одним из вышеуказанных веществ, следует обратиться к кардиологу по поводу перехода на лекарственное средство, не снижающее ЧСС, или по поводу соответствующего мониторинга для начала терапии препаратом Кайендра.

Начало лечения препаратом Кайендра приводит к временному снижению ЧСС (см. раздел «Побочные реакции»), и поэтому в начале терапии применяется схема титрования дозы для достижения поддерживающей дозы препарата Кайендра на шестой день (см. раздел «Способ применения и дозы»).

После первого титрования дозы снижение ЧСС начинается в течение одного часа, а снижение в первый день достигает максимума примерно через 3–4 часа. При продолжении постепенного повышения дозы дальнейшее снижение ЧСС наблюдается в последующие дни, причём максимальное снижение по сравнению с первым днём (исходный уровень) достигается на 5–6-й день. Наибольшее суточное снижение абсолютной среднечасовой ЧСС после приёма дозы наблюдается в первый день, при этом частота пульса снижается в среднем на 5–6 ударов в минуту (уд/мин). Снижение после приёма дозы в последующие дни менее выражено. При продолжении приёма доз сердечный ритм начинает увеличиваться через 6 дней и достигает уровня, наблюдаемого при приёме плацебо, в течение 10 дней после начала лечения.

Значения ЧСС ниже 40 ударов в минуту наблюдались редко. У пациентов с развитием брадикардии симптомы отсутствовали. У нескольких пациентов возникали симптомы от лёгкой до умеренной степени тяжести, включая головокружение и утомление, которые исчезали в течение 24 часов без вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). При необходимости снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, можно устранить путём введения парентеральных доз атропина или изопреналина.

Атриовентрикулярная проводимость

Начало терапии препаратом Кайендра сопровождалось транзиторным замедлением атриовентрикулярной проводимости, которое носит временный характер, подобный наблюдаемому снижению ЧСС в фазе титрования. Замедление атриовентрикулярной проводимости проявляется в большинстве случаев в виде атриовентрикулярной (АВ) блокады I степени (удлинённый интервал PR на электрокардиограмме). В клинических исследованиях АВ-блокада II степени, обычно типа Мобитц I (блокада Венкебаха), наблюдалась менее чем у 1,7 % пациентов в момент начала лечения препаратом Кайендра. Нарушения проводимости обычно были преходящими, бессимптомными, исчезали в течение 24 часов и не требовали прекращения лечения препаратом Кайендра.

Рекомендации по началу терапии

В качестве меры предосторожности в течение 6 часов после приёма первой дозы препарата Кайендра под наблюдением должны находиться пациенты с такими сердечными заболеваниями:

синусовая брадикардия (ЧСС ниже < 55 уд/мин);
АВ-блокада I или II степени (типа Мобитц I) в анамнезе;
инфаркт миокарда в анамнезе или сердечная недостаточность в анамнезе, при отсутствии противопоказаний.

Для этих пациентов рекомендуется проведение электрокардиограммы (ЭКГ) перед приёмом дозы и в конце периода наблюдения. Если после приёма дозы возникает брадиаритмия или симптомы, связанные с проводимостью, или на ЭКГ через 6 часов после приёма дозы отмечается новое начало АВ-блокады II степени или выше, или скорректированный интервал QTc 500 мсек и более, следует начать соответствующее лечение и продолжать наблюдение до исчезновения симптомов/восстановления показателей. В случае необходимости фармакологического лечения мониторинг следует продолжать в течение ночи с повторением 6-часового мониторинга после второй дозы.

Брадиаритмический эффект более выражен при применении препарата Кайендра одновременно с бета-адреноблокаторами. У пациентов, получающих бета-адреноблокаторы в стабильных дозах, следует предварительно оценить ЧСС в состоянии покоя. Применение препарата Кайендра на фоне хронического приёма бета-блокаторов возможно, если ЧСС в покое > 50 уд/мин. В случае если ЧСС в покое ≤ 50 уд/мин, следует прекратить приём бета-адреноблокатора до восстановления ЧСС > 50 уд/мин. Возобновление терапии бета-адреноблокатором в таком случае возможно после завершения фазы титрования и достижения поддерживающей дозы препарата Кайендра (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропущенная доза в период начала лечения и возобновление терапии после прекращения лечения

Если доза титрования пропущена в любой день в течение первых шести дней лечения или если пропущены четыре или более последовательных ежедневных дозы лечения во время поддерживающей терапии, следует применять аналогичное начальное титрование и рекомендации по мониторингу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Функция печени

Перед началом терапии препаратом Кайендра следует получить результаты измерения уровня трансаминаз и билирубина (то есть в течение шести месяцев до начала терапии). В исследовании А2304 у 5,6 % пациентов, получавших препарат Кайендра в дозе 2 мг, и у 1,5 % пациентов, получавших плацебо, отмечалось увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) в три раза (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях лечение препаратом Кайендра прекращали при повышении ВГН более чем в 3 раза и наличии у пациента симптомов, связанных с нарушением функции печени, или при повышении ВГН более чем в 5 раз.

У пациентов с развитием симптомов, указывающих на нарушение функции печени, таких как тошнота неизвестной этиологии, рвота, боль в животе, утомление, анорексия, сыпь с эозинофилией или желтухой и/или тёмный цвет мочи, во время лечения следует проводить мониторинг уровней печеночных ферментов и прекратить приём препарата Кайендра при подтверждении значительного поражения печени. Возобновление терапии будет зависеть от того, будет ли определена другая причина поражения печени, и от пользы для пациента от восстановления терапии по сравнению с риском рецидива нарушения функции печени.

Хотя нет данных, позволяющих утверждать, что у пациентов с уже существующим заболеванием печени при приёме препарата Кайендра возрастает риск повышения печеночных проб, следует соблюдать осторожность пациентам с клинически значимым заболеванием печени в анамнезе.

Кожные новообразования

В исследовании A2304 базальноклеточный рак (БКР) был наиболее распространённым новообразованием, о котором сообщалось с одинаковой частотой в группах применения сипонимода 2 мг (1,1 %, 12 пациентов) и плацебо (1,3 %, 7 пациентов). Частота плоскоклеточного рака (ПКР) в исследовании A2304 была одинаковой (0,2 %) у пациентов, получавших препарат Кайендра, и пациентов, получавших плацебо. В долгосрочном исследовании наблюдалось небольшое увеличение частоты возникновения БКР и ПКР при длительном применении.

Однако у пациентов, получавших сипонимод, и у пациентов, получавших длительную терапию другим модулятором S1P, также были зарегистрированы другие злокачественные новообразования кожи, включая меланому.

Рекомендуется проводить осмотр кожи всем пациентам в начале лечения, а затем каждые 6–12 месяцев, с учётом клинической оценки.

Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать своему врачу о любых подозрительных поражениях кожи.

Пациентов, получающих лечение сипонимодом, следует предупреждать о необходимости применения средств защиты от воздействия солнечного света. Кроме того, показаны регулярные осмотры у дерматолога, особенно пациентам с известными факторами риска развития опухолей кожи и пациентам с известными подозрительными поражениями кожи. Пациентам, принимающим препарат Кайендра, не следует получать сопутствующую фототерапию с ультрафиолетовым излучением типа В или ПУВА-фотохимиотерапию.

Непредвиденные неврологические или психические симптомы/признаки

Редкие случаи развития синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) были зарегистрированы при применении другого модулятора сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1P). Такие события не отмечались при применении препарата Кайендра в рамках программы клинических исследований. Однако в случае развития любых непредвиденных неврологических или психических симптомов или признаков (например, когнитивное расстройство, изменение поведения, кортикальные зрительные нарушения или любые другие кортикальные неврологические симптомы/явления или любые другие симптомы/явления, позволяющие заподозрить повышение внутричерепного давления) или при стремительном ухудшении неврологического статуса на фоне терапии препаратом следует немедленно провести полную оценку физического и неврологического статуса и рассмотреть возможность проведения МРТ.

Предыдущая терапия иммуносупрессорами или иммуномодуляторами

При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Перед началом лечения препаратом Кайендра рекомендуется определить число лимфоцитов в периферической крови (ОАК), чтобы убедиться, что влияние предыдущей терапии на иммунную систему (т.е. цитопения) уже устранено.

Влияние на артериальное давление

Пациенты с артериальной гипертензией, не контролируемой лекарственными препаратами, не допускались к участию в предрегистрационных клинических исследованиях, и при лечении сипонимодом таких пациентов с неконтролируемой гипертензией необходимо проявлять особую осторожность.

В исследовании А2304 с участием пациентов с ВПРС артериальная гипертензия чаще отмечалась у пациентов, принимавших сипонимод (12,6 %), чем у пациентов, получавших плацебо (9,0 %). Лечение сипонимодом приводило к повышению систолического и диастолического артериального давления, которое начиналось рано после начала лечения, достигало максимума примерно через 6 месяцев (систолическое давление — 3 мм рт. ст., диастолическое давление — 1,2 мм рт. ст.) и оставалось стабильным позже. Этот эффект сохраняется при продолжении лечения.

Во время применения сипонимода и лечения артериальной гипертензии необходимо проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Генотип CYP2C9

Перед началом лечения препаратом Кайендра необходимо провести генотипирование пациентов на CYP2C9 для определения их статуса метаболизатора CYP2C9 (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациентам, которые являются гомозиготными носителями генотипа CYP2C9*3 (*3*3 гена CYP2C9) (приблизительно от 0,3 до 0,4 % населения, представляющего кавказские народы; реже — другие этносы), не следует назначать лечение препаратом Кайендра, поскольку применение препарата Кайендра у этих пациентов приводит к существенному повышению уровней сипонимода в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Кайендра для носителей генотипа *2*3 гена CYP2C9 (1,4–1,7 % пациентов) и для пациентов с генотипом *1*3 (9–12 % пациентов) составляет 1 мг в сутки, чтобы избежать повышенной экспозиции сипонимода (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние генотипов, отличных от *2 и *3, на фармакокинетику сипонимода не изучалось. Несмотря на то, что исследования влияния более редких аллелей CYP2C9*5, *6, *8 и *11 на метаболизм сипонимода не проводились, повышение уровня сипонимода нельзя исключить из-за снижения или потери активности фермента у носителей этих полиморфизмов CYP2C9 (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Общая частота 4 аллелей *5, *6, *8 и *11 составляет 10 % у африканцев/лиц африканского происхождения, 2 % у латиноамериканцев и < 0,4% у кавказцев и азиатов. Однако из-за недостаточного количества данных для этих генотипов невозможно дать рекомендации по какой-либо коррекции дозы.

В ходе клинических исследований при применении нескорректированной суточной дозы 2 мг сипонимода у гетерозиготных носителей аллелей CYP2C9 *2 и *3, характеризующихся сниженным метаболизмом CYP2C9, не наблюдалось никаких специфических значимых клинических симптомов острой токсичности. Наблюдалось незначительное увеличение частоты макулярного отёка после длительного воздействия (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Однако непонятно, связаны ли эти различия с повышенным влиянием сипонимода.

Женщины репродуктивного возраста

Из-за риска для плода применение сипонимода противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об этом риске для плода; они должны получить отрицательный результат теста на беременность и использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и не менее 10 дней после прекращения лечения (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или лактации»).

Прекращение терапии сипонимодом

В редких случаях после прекращения применения другого модулятора рецептора S1P сообщалось о тяжёлом обострении заболевания, включая восстановление его симптомов. Следует рассмотреть возможность серьёзного обострения заболевания после прекращения лечения сипонимодом. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления соответствующих признаков возможного серьёзного обострения или возвращения высокой активности заболевания после прекращения приёма сипонимода и для назначения соответствующего лечения по мере необходимости.

После прекращения терапии препарат Кайендра остаётся в крови до 10 дней. Начало других видов терапии в течение этого периода приведёт к сопутствующему влиянию сипонимода.

У подавляющего большинства (90 %) пациентов с ВПРС число лимфоцитов возвращается к нормальным значениям в течение 10 дней после прекращения терапии. Однако в течение 3–4 недель после приёма последней дозы препарата могут наблюдаться остаточные фармакодинамические эффекты, такие как снижение количества лимфоцитов в периферической крови. Применение иммуносупрессантов в течение этого периода может привести к аддитивному влиянию на иммунную систему, и поэтому следует соблюдать осторожность в течение 3–4 недель после приёма последней дозы.

Влияние на результаты гематологического тестирования

Поскольку сипонимод снижает число лимфоцитов в крови путём перераспределения во вторичных лимфоидных органах, подсчёт лимфоцитов в периферической крови у пациента, получавшего сипонимод, нельзя использовать для оценки состояния субпопуляции лимфоцитов. Для проведения лабораторных тестов с использованием циркулирующих мононуклеарных клеток требуются большие объёмы крови из-за снижения количества циркулирующих лимфоцитов.

Другие компоненты

Таблетки содержат фосфолипиды из соевых бобов. Пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое не следует принимать этот лекарственный препарат (см. раздел «Противопоказания»).

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Препарат Кайендра противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что результаты исследований на животных показали вредность сипонимода для развивающегося плода (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Женщинам репродуктивного возраста необходимо получить отрицательный результат теста на беременность в начале лечения сипонимодом. Женщины должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, при которых процент беременностей составляет менее 1 %) во время лечения препаратом Кайендра и не менее 10 дней после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения терапии сипонимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания.

Беременность

Нет соответствующих данных о применении препарата Кайендра беременным женщинам для информирования о связанном с лекарственным средством риске неблагоприятных последствий для развития плода. Исследования на животных продемонстрировали вызванную сипонимодом эмбриотоксичность и фетотоксичность у крыс и кроликов, а также тератогенность у крыс, включая гибель эмбриона и плода и пороки развития скелета или внутренних органов при уровнях экспозиции, сопоставимых с экспозицией суточной дозы 2 мг у человека (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Кроме того, клинический опыт применения другого модулятора сфингозин-1-фосфатных рецепторов продемонстрировал вдвое больший риск возникновения тяжёлых врождённых пороков развития при приёме препарата во время беременности по сравнению с частотой, наблюдаемой в общей популяции.

Следовательно, сипонимод противопоказан женщинам во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Приём сипонимода следует прекратить не менее чем за десять дней до планирования беременности (см. раздел «Особенности применения»). Если во время лечения у женщины наступает беременность, приём сипонимода необходимо прекратить. Следует предоставить медицинскую консультацию относительно риска вредного влияния на плод, связанного с лечением, и провести УЗИ.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли сипонимод или его метаболиты в грудное молоко человека. Сипонимод и его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Не следует применять сипонимод в период грудного вскармливания.

Фертильность

Оценка влияния сипонимода на фертильность человека не проводилась. Сипонимод не влиял на репродуктивные органы самцов крыс и обезьян или на показатели фертильности у крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Сипонимод не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Однако в начале терапии сипонимодом иногда может возникать головокружение и брадиаритмия. Таким образом, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами в первый день начала лечения сипонимодом (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Кайендра следует начинать и проводить под наблюдением невролога, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

Перед началом лечения пациентам необходимо провести генотипирование по CYP2C9.

Препарат Кайендра не следует применять пациентам с генотипом *3*3 гена CYP2C9 (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов с генотипом *2*3 или генотипом *1*3 гена CYP2C9 рекомендуемая поддерживающая доза составляет 1 мг один раз в сутки (четыре таблетки по 0,25 мг) (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Из-за отсутствия данных нельзя дать рекомендации по дозировке для носителей других редких аллелей CYP2C9, при которых предполагается снижение или отсутствие активности CYP2C9, таких как, в частности, аллели CYP2C9 *5, *6, *8 и *11 (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Кайендра для всех остальных пациентов с генотипом CYP2C9 составляет 2 мг.

Препарат Кайендра следует принимать один раз в сутки независимо от приёма пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Кайендра следует глотать целиком, запивая водой.

Начало терапии

Лечение следует начинать с постепенного увеличения дозы в течение 5 дней.

Состояние пациентов с уже имеющимися сердечными нарушениями необходимо контролировать на наличие признаков и симптомов брадикардии в течение первых 6 часов после приёма первой дозы препарата Кайендра (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение начинают с приёма дозы 0,25 мг один раз в сутки в первый и второй день, затем переходят к приёму дозы 0,5 мг один раз в сутки в третий день, 0,75 мг один раз в сутки в четвёртый день и 1,25 мг один раз в сутки в пятый день для достижения рекомендованной поддерживающей дозы препарата Кайендра, начиная с шестого дня (см. таблицу 2).

В течение первых 6 дней начала лечения рекомендуемую суточную дозу следует принимать один раз в сутки утром независимо от приёма пищи.

Таблица 2

Режим титрования дозы для достижения поддерживающей дозы препарата Кайендра

День титрования	Доза титрования	Режим титрования	Упаковка

День 1	0,25 мг	1 × 0,25 мг
День 2	0,25 мг	1 × 0,25 мг
День 3	0,5 мг	2 × 0,25 мг	СТАРТОВАЯ УПАКОВКА

День 4	0,75 мг	3 × 0,25 мг
День 5	25 мг	5 × 0,25 мг

День 6	2 мг#	1 × 2 мг#	ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ для генотипов CYP2C9 11,12 или 22 гена

Смотрите также раздел «Особенности применения».

* Побочные реакции на лекарственные средства, выявленные в открытом продолжении фазы 3 исследования A2304.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В ходе клинического исследования A2304 общая частота инфекций у пациентов со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) была сопоставима у пациентов, принимавших сипонимод, и у пациентов, получавших плацебо (49,0 % и 49,1 % соответственно). Однако у пациентов, принимавших сипонимод, отмечалось увеличение частоты опоясывающего герпеса (2,5 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,7 %). Не наблюдалось дальнейшего повышения уровня инфекционных заболеваний, вызванных вирусом ветряной оспы, при длительном воздействии сипонимода. Также сообщалось о случаях менингита или менингоэнцефалита, вызванных вирусом ветряной оспы, во время терапии препаратом Кайендра (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и криптококкового менингита (КМ) на фоне применения препарата Кайендра (см. разделы «Особенности применения» и «Противопоказания»).

Макулярный отек

Макулярный отек чаще отмечался у пациентов, принимавших сипонимод (1,8 %), чем у пациентов, принимавших плацебо (0,2 %). Хотя большинство случаев возникало в течение 3–4 месяцев после начала приема сипонимода, макулярный отек также регистрировался у пациентов, получавших сипонимод от шести до двенадцати месяцев (см. раздел «Особенности применения»). У некоторых пациентов отмечалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, однако у других заболевание протекало бессимптомно, и нарушение было диагностировано при плановом офтальмологическом обследовании. В целом после прекращения приема препарата отмечалось улучшение или спонтанное исчезновение макулярного отека. Оценка риска рецидива после возобновления приема препарата не проводилась.

Брадикардия

В начале терапии сипонимодом может отмечаться временное снижение ЧСС, а также замедление атриовентрикулярной проводимости (см. раздел «Особенности применения»). Брадикардия сообщалась у 6,2 % пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 3,1 % пациентов, получавших плацебо, а АВ-блокада отмечалась у 1,7 % пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших плацебо.

Максимальное снижение ЧСС наблюдается в первые 6 часов после приема дозы.

Временное, зависящее от дозы, снижение ЧСС наблюдалось в начальной фазе дозирования и достигало плато при дозах 5 мг и более. Брадиаритмические явления (АВ-блокада и синусовые паузы) наблюдались чаще при лечении сипонимодом по сравнению с плацебо.

Большинство случаев АВ-блокады и синусовых пауз возникали при терапевтической дозе 2 мг, причем частота возникновения при отсутствии титрования дозы значительно выше, чем при титровании.

Снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, можно устранить атропином или изопреналином.

Печеночные пробы

Сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов (в основном о повышении уровня АЛТ) у пациентов с РС, принимавших сипонимод.

В ходе клинического исследования A2304 с участием пациентов с ВПРС повышение печеночных проб чаще наблюдалось у пациентов, принимавших сипонимод (11,3 %), чем у пациентов, принимавших плацебо (3,1 %), в основном за счет повышения уровней печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ/ГГТ). Значительная часть случаев повышения печеночных проб была зарегистрирована в течение 6 месяцев после начала терапии. Возвращение показателей активности АЛТ к норме отмечалось примерно в течение 1 месяца после прекращения приема сипонимода (см. раздел «Особенности применения»).

Артериальное давление

В клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с ВПРС артериальная гипертензия чаще отмечалась у пациентов, принимавших сипонимод (12,6 %), чем у пациентов, получавших плацебо (9,0 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Судороги

В клиническом исследовании A2304 с участием пациентов с ВПРС судороги были зарегистрированы у 1,7 % пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 0,4 % пациентов, принимавших плацебо. Неизвестно, были ли эти события связаны с последствиями РС, приемом сипонимода или обоими этими явлениями одновременно.

Влияние на дыхательную систему

При лечении сипонимодом наблюдалось незначительное уменьшение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO). Через три и шесть месяцев лечения в клиническом исследовании A2304 средние изменения по сравнению с исходным уровнем ОФВ1 у пациентов с ВПРС в группе сипонимода составляли 0,1 л в каждой временной точке при отсутствии изменений в группе плацебо. Эти результаты были несколько выше (среднее изменение примерно на 0,15 л по сравнению с исходным уровнем ОФВ1) у пациентов с нарушениями со стороны дыхательной системы, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или астма, которые получали сипонимод. При длительном лечении такое снижение не приводило к клинически значимым нежелательным явлениям и не было связано с увеличением числа сообщений о кашле или одышке.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

18 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 °C). Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 0,25 мг:

по 12 таблеток в блистере; по 1 блистеру в пенале; по 1 пеналу в картонной коробке.

Для дозировки 2 мг:

по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH.
Новартис Фармасьютика, С.А. / Novartis Farmaceutica, S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рунштрассе 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Бавария, 90429, Германия / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.
Гран Виа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Испания / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.

Инфекции и инвазии
Часто	Опоясывающий герпес
Не часто	Криптококковый менингит *#
Редко	Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия *#
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
Часто	Меланоцитарный невус # Базальноклеточный рак *#
Не часто	Плоскоклеточный рак *#
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Лимфопения
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение Судороги Тремор
Нарушения со стороны органов зрения
Часто	Макулярный отёк
Нарушения со стороны сердца
Часто	Брадикардия Атриовентрикулярная блокада (первой и второй степени)
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто	Артериальная гипертензия #
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Тошнота Диарея
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	Боль в конечностях
Общие нарушения и реакции в месте применения
Часто		Периферический отёк Астения
Лабораторные данные
Очень часто		Повышение показателей печеночных проб
Часто		Снижение показателей функции лёгких

Кайендра

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАЙЕНДРА (KIENDRA)

Состав:

Фармакологические свойства.

Клинические характеристики.

Особенности применения.

Способ применения и дозы

Побочные реакции.

Смотрите также раздел «Особенности применения».