INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KIENDRA (KAJENDRA)

Composición:

Principio activo: siponimod;

1 comprimido recubierto con película contiene 0,25 mg de siponimod (en forma de fumarato de siponimod);

1 comprimido recubierto con película contiene 2 mg de siponimod (en forma de fumarato de siponimod);

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina, crospovidona, glicerol dibehenato, dióxido de silicio coloidal anhidro, alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172) – solo para la presentación de 2 mg, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172) – solo para la presentación de 0,25 mg, talco, lecitina (E 322), goma xantana.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimidos recubiertos con película de 0,25 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color rojo pálido, sin ranura, recubiertos con película, con bordes biselados, con el logotipo « » grabado en un lado y «T» en el otro;

Comprimidos recubiertos con película de 2 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo pálido, sin ranura, recubiertos con película, con bordes biselados, con el logotipo « » grabado en un lado y «II» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inmunosupresores selectivos. Código ATC L04A A42.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Siponimod es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P). Siponimod se une selectivamente a dos de los cinco receptores S1P acoplados a proteínas G (GPCR), específicamente a S1P₁ y S1P₅. Como antagonista funcional de los receptores S1P₁ en la superficie de los linfocitos, siponimod impide su salida de los ganglios linfáticos. Esto conduce a una reducción en la recirculación de linfocitos T al sistema nervioso central (SNC) y, por tanto, limita el desarrollo de la inflamación en el SNC. Siponimod atraviesa la barrera hematoencefálica. Siponimod no ejerce un efecto prolongado sobre las células T efectoras de memoria en los tejidos periféricos y en sangre, y no deteriora la activación de los linfocitos.

En estudios en animales se demostró un efecto directo de siponimod sobre las células nerviosas: a través de S1P₁ sobre los astrocitos y a través de S1P₅ sobre los oligodendrocitos. En un modelo de ratones con encefalomielitis autoinmune experimental también se observó un efecto neuroprotector directo de siponimod, independiente del efecto sobre los linfocitos, cuando se administró de forma centralizada (mediante infusiones intracerebroventriculares).

Sistema inmunitario

El medicamento KESIMPTA induce una reducción dependiente de la dosis en el número de linfocitos en sangre periférica dentro de las 6 horas posteriores a la administración de la primera dosis, como resultado de la secuestación reversible de linfocitos en el tejido linfoide.

Durante el tratamiento diario prolongado, el número de linfocitos continúa disminuyendo, alcanzando un valor medio mínimo (IC del 90 %) aproximadamente igual a 0,560 (0,271–1,08) células/µL, lo que representa entre el 20 % y el 30 % del nivel basal en pacientes típicos no japoneses con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) con el genotipo *1*1 o *1*2 del gen CYP2C9. Se mantiene un bajo recuento de linfocitos durante la administración diaria prolongada.

En la mayoría de los pacientes (90 %) con EMSP, el número de linfocitos vuelve a niveles normales dentro de los 10 días posteriores a la interrupción del tratamiento. El efecto final de reducción del número de linfocitos en sangre periférica puede persistir durante 3-4 semanas tras la administración de la última dosis de KESIMPTA.

Electrofisiología cardiaca

Frecuencia y ritmo cardíacos

La administración de KESIMPTA provoca una reducción temporal de la frecuencia cardíaca (FC) y de la conducción atrioventricular al inicio del tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»), un efecto relacionado mecanísticamente con la activación de canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteínas G mediante la estimulación de los receptores S1P₁, lo que resulta en la hiperpolarización celular y la disminución de la excitabilidad. Debido al antagonismo funcional de siponimod sobre los receptores S1P₁, durante la titulación inicial se produce una desensibilización secuencial de los canales GIRK, que se completa al alcanzar la dosis de mantenimiento.

Potencial de prolongación del intervalo QT

El efecto de las dosis terapéuticas (2 mg) y supraterapéuticas (10 mg) de siponimod sobre la repolarización cardíaca se evaluó en un estudio QT especializado. Los resultados no confirmaron un potencial aritmogénico relacionado con la prolongación del intervalo QT con siponimod, ya que a las 3 horas tras la administración de la dosis se observó un aumento del valor medio corregido respecto al placebo de QTcF (ΔΔQTcF), ajustado al valor basal, superior a 5 ms; el efecto medio máximo fue de 7,8 ms con la dosis de 2 mg y de 7,2 ms con la dosis de 10 mg. El límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95 % para ΔΔQTcF en todos los puntos temporales permaneció por debajo de 10 ms. El análisis categórico no detectó casos de prolongación del intervalo QTc > 480 ms durante el tratamiento, casos de prolongación del intervalo QTc > 60 ms respecto al valor basal ni casos de aumento del valor corregido o no corregido de QT/QTc > 500 ms.

Función pulmonar

La administración de una o varias dosis de KESIMPTA durante 28 días no se asoció con un aumento clínicamente significativo de la resistencia de las vías respiratorias, evaluado mediante la medición del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF₁) y la velocidad espiratoria instantánea del 25-75 % (MOS 25-75 %) de la capacidad vital forzada (CVF). Tras una dosis única no terapéutica (> 10 mg) se observó una ligera tendencia a la disminución del VEF₁. La administración de múltiples dosis provocó cambios leves o moderados en el VEF₁ y MOS 25-75 %, independientemente de la dosis y del momento del día, sin manifestaciones clínicas de aumento de la resistencia de las vías respiratorias.

Eficacia clínica

La eficacia de KESIMPTA se evaluó en un estudio de fase III con una dosis de 2 mg de KESIMPTA una vez al día en pacientes con EMSP. Un estudio de fase II sobre dosificación en pacientes con EMRR mostró una reducción dependiente de la dosis de lesiones inflamatorias en resonancia magnética (RM) y determinó que 2 mg de KESIMPTA proporcionaban un efecto casi máximo.

Estudio A2304 (EXPAND) en pacientes con EMSP

El estudio A2304 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, controlado por eventos y por periodo de seguimiento posterior, de fase III, que incluyó pacientes con EMSP con evidencia documentada de progresión en los 2 años previos, con o sin brotes, sin evidencia de brotes en los 3 meses previos a la inclusión y con una puntuación mediana en la Escala Ampliada de Discapacidad (EDSS) entre 3,0 y 6,5 al momento de la inclusión.

La EDSS mediana basal fue de 6,0. No se incluyeron pacientes mayores de 61 años. En cuanto a la actividad de la enfermedad, los signos característicos de actividad inflamatoria en EMSP pueden estar relacionados con brotes o con hallazgos en estudios de imagen (es decir, lesiones con captación de gadolinio [Gd] en imágenes ponderadas en T1 o lesiones activas [nuevas o acumulativas] en imágenes ponderadas en T2).

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir KESIMPTA 2 mg una vez al día o placebo. Las evaluaciones clínicas se realizaron durante el cribado, cada 3 meses y durante los brotes. Las evaluaciones por RM se realizaron durante el cribado y cada 12 meses.

El punto final primario del estudio fue el tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad durante 3 meses (CDP), definida como un aumento de al menos 1 punto respecto al valor basal en la EDSS (0,5 puntos para pacientes con valor basal de EDSS de 5,5 o más), mantenida durante 3 meses. Los puntos finales secundarios principales fueron el tiempo hasta la confirmación de un empeoramiento de al menos un 20 % respecto al valor basal en la prueba de marcha de 25 pies con tiempo (T25W) y el cambio en el volumen de lesión en imágenes ponderadas en T2 en comparación con el valor basal. Los puntos finales secundarios adicionales incluyeron el tiempo hasta el CDP confirmado a los 6 meses, el cambio porcentual en el volumen cerebral y los parámetros de actividad inflamatoria (tasa anualizada de brotes; lesiones evaluadas por RM). El punto final exploratorio fue el cambio en la velocidad de procesamiento cognitivo, evaluado mediante la prueba de símbolos y dígitos.

La duración del estudio fue variable para cada paciente (la mediana de duración fue de 21 meses, con un rango de 1 día a 37 meses).

En el estudio se aleatorizaron 1651 pacientes al grupo de KESIMPTA 2 mg (N = 1105) o placebo (N = 546); el 82 % de los pacientes que recibieron KESIMPTA y el 78 % de los que recibieron placebo completaron el estudio. La mediana de edad al inicio del estudio fue de 49 años, la duración media de la enfermedad fue de 16 años y la puntuación media en la escala EDSS fue de 6,0. El 64 % de los pacientes no habían tenido brotes en los 2 años previos al inicio del estudio, y el 76 % no presentaban lesiones con captación de gadolinio (Gd) en la RM basal. El 78 % de los pacientes habían recibido previamente tratamiento para la EM.

El inicio del progreso confirmado de la discapacidad a los 3 y 6 meses se retrasó significativamente con siponimod, con una reducción del riesgo de CDP a los 3 meses del 21 % en comparación con placebo (razón de riesgos [HR] 0,79, p = 0,0134) y una reducción del riesgo de CDP a los 6 meses del 26 % en comparación con placebo (HR 0,74, p = 0,0058).

Los resultados de este estudio se presentan en la tabla 1 y en las figuras 1 y 2.

Tabla 1

Resultados clínicos y de RM del estudio A2304

Puntos finales	A2304 (EXPAND)
Puntos finales	2 mg de siponimod (n = 1099)	Placebo (n = 546)
Puntos finales clínicos
Punto final clínico principal de eficacia Proporción de pacientes con progresión confirmada de discapacidad durante 3 meses (punto final principal)	26,3 %	31,7 %
Reducción del riesgo¹	21 % (p = 0,0134)
Proporción de pacientes con confirmación del 20 % de empeoramiento en la prueba de marcha de 25 pies durante 3 meses	39,7 %	41,4 %
Reducción del riesgo¹	6 % (p = 0,4398)
Proporción de pacientes con progresión confirmada de discapacidad durante 6 meses	19,9 %	25,5 %
Reducción del riesgo¹	26 % [(p = 0,0058)]⁶
Tasa anual de recurrencia (TAR)	0,071	0,152
Reducción de la frecuencia²	55 % [(p < 0,0001)]⁶
Puntos finales de RM
Cambio en el volumen de lesiones desde el valor basal en imágenes ponderadas en T2 (mm³)³	+184 mm³	+879 mm³
Diferencia en el cambio del volumen de lesiones en imágenes ponderadas en T2	-695 mm³ (p < 0,0001)⁷
Cambio porcentual del volumen cerebral respecto al valor inicial (IC del 95 %)³	-0,497 %	-0,649 %
Diferencia en el cambio porcentual del volumen cerebral	0,152 % [(p = 0,0002)]⁶
Número medio total de focos acumuladores de Gd en imágenes ponderadas en T1 (IC del 95 %)⁴	0,081	0,596
Reducción de la frecuencia	86 % [(p < 0,0001)]⁶
Proporción de pacientes con deterioro de 4 puntos detectado mediante la prueba de sustitución de símbolos dígitos⁵	16,0 %	20,9 %
Reducción del riesgo¹	25 % [(p = 0,0163)]⁶
1 Del modelo de Cox para el tiempo hasta la progresión. 2 Del modelo para episodios de recurrencia. 3 Media a los 12 y 24 meses. 4 Hasta los 24 meses. 5 Confirmado a los 6 meses. [Valor p nominal para puntos finales no incluidos en la prueba de hipótesis múltiple y no ajustado por multiplicity]. 7 Valor p no confirmado; el procedimiento de prueba de múltiples niveles se interrumpió antes de alcanzar el punto final.

Tiempo hasta la ECD a 3 meses comparado con placebo

Tiempo hasta la ECD a 6 meses comparado con placebo

Porcentaje de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a los 6 meses

Siponimod

Placebo

Siponimod

Placebo

Siponimod

Placebo

Número de pacientes con riesgo

Mes del estudio

Relación de riesgos: 0,74, p = 0,0058; IC del 95 %: 0,60, 0,90); reducción del riesgo: 26 %

Relación de riesgos: 0,79, p = 0,0134; IC del 95 %: 0,65, 0,95); reducción del riesgo: 21 %

Porcentaje de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses

Fig. 1. Pacientes con progresión de discapacidad confirmada a los 3 y 6 meses según la escala ampliada de evaluación de discapacidad – curvas de Kaplan-Meier (población completa de análisis, estudio A2304)

Los resultados del estudio demostraron una reducción consistente del riesgo durante la progresión de la discapacidad confirmada (CDP) a los 3 y 6 meses con el tratamiento con el medicamento Kainendra en comparación con placebo, en subgrupos definidos por sexo, edad, tratamiento previo para la esclerosis múltiple, actividad de recaída antes del estudio, actividad basal de la enfermedad según resonancia magnética (RM), duración de la enfermedad y puntuaciones basales de discapacidad.

El medicamento Kainendra demostró un efecto positivo en la prueba de símbolos y dígitos (SDMT). El cambio respecto a los valores basales fue estable o mejor con Kainendra y empeoró con placebo, con una diferencia significativa entre grupos: 1,1 punto a los 12 meses (p = 0,0132) y 2,3 puntos a los 24 meses (p = 0,0002).
En el estudio experimental, el medicamento Kainendra redujo el riesgo de empeoramiento confirmado en 4 puntos en la prueba SDMT a los 6 meses en un 25 % (p = 0,0163) en comparación con placebo.
El empeoramiento de 4 puntos se consideró clínicamente relevante.

En el subgrupo de pacientes (47,1 %, n = 779) con enfermedad activa (definida como pacientes con recaída en los 2 años previos al estudio y/o presencia de lesiones con realce de gadolinio [Gd] en imágenes ponderadas en T1 al inicio) las características basales fueron similares a las de la población general. Al inicio del estudio, la mediana de edad era de 47 años, la duración media de la enfermedad fue de 15 años y la puntuación media en la escala EDSS fue de 6,0 (véase la sección «Farmacocinética»). El tiempo hasta el inicio de la CDP confirmada a los 3 y 6 meses se retrasó significativamente en los pacientes con enfermedad activa que recibieron siponimod: en un 31 % en comparación con los pacientes que recibieron placebo (ratio de riesgos [HR] 0,69; IC del 95 %: 0,53, 0,91) y en un 37 % en comparación con placebo (HR 0,63; IC del 95 %: 0,47, 0,86), respectivamente. La frecuencia del ARR (tasa anualizada de recaídas confirmadas) se redujo en un 46 % (ratio de ARR 0,54; IC del 95 %: 0,39, 0,77) en comparación con placebo. La reducción relativa en la frecuencia del número total de lesiones con realce de Gd en imágenes ponderadas en T1 a los 24 meses fue del 85 % (ratio de riesgos 0,155; IC del 95 %: 0,104, 0,231) en comparación con placebo. Las diferencias en el cambio del volumen de lesiones en imágenes ponderadas en T2 y en el porcentaje de cambio del volumen cerebral (promedio a los 12 y 24 meses) en comparación con placebo fueron de -1163 mm³ (IC del 95 %: -1484, -843 mm³) y 0,141 % (IC del 95 %: 0,020, 0,261 %), respectivamente.

En el subgrupo de pacientes (n = 827) sin signos ni síntomas de actividad de la enfermedad (definidos como pacientes sin recaída en los 2 años previos al estudio y sin presencia de lesiones con realce moderado en imágenes T1 con contraste al inicio), el efecto sobre la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 y 6 meses fue modesto (reducción del riesgo del 7 % y del 13 %, respectivamente).

Tiempo hasta la EPC a los 3 meses en comparación con placebo

(punto final primario)

Tiempo hasta la EPC a los 6 meses en comparación con placebo

Porcentaje de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a los 6 meses

Relación de riesgos: 0,69, (IC 95%: 0,453, 0,91); reducción del riesgo: 31%

Siponimod

Placebo

Siponimod

Placebo

Siponimod

Placebo

Número de pacientes con riesgo

Relación de riesgos: 0,63, (IC del 95 %: 0,47, 0,86); reducción del riesgo: 37 %

Mes del estudio

Porcentaje de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses

Fig. 2. Pacientes con progresión de discapacidad confirmada a los 3 y 6 meses según la escala ampliada de valoración de la discapacidad – curvas de Kaplan-Meier – subgrupo con enfermedad inflamatoria activa (población completa para análisis, estudio A2304)

Farmacocinética

Absorción

El tiempo (Tmax) hasta alcanzar la concentración máxima de siponimod en plasma (Cmax) tras la administración oral repetida es de aproximadamente 4 horas (rango de 2 a 12 horas). La biodisponibilidad absoluta de siponimod tras la administración oral es de aproximadamente el 84 %. Tras la administración de siponimod a una dosis de 2 mg una vez al día durante 10 días, el valor medio de Cmax observado en el día 10 fue de 30,4 ng/ml y el valor medio de AUCtau fue de 558 h*ng/ml. Se alcanzó el estado de equilibrio aproximadamente a los 6 días tras la administración repetida de siponimod una vez al día.

La ingesta de alimentos no influye en la exposición sistémica de siponimod (Cmax y AUC). Por tanto, el medicamento KAINDRA puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución

Siponimod se distribuye en los tejidos, con un volumen medio de distribución de 124 l. La fracción de siponimod en plasma en humanos es del 68 %. Los estudios en animales muestran que siponimod atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. El grado de unión de siponimod a las proteínas plasmáticas en voluntarios sanos y en pacientes con alteración de la función hepática y renal es > 99,9 %.

Metabolismo

Siponimod se metaboliza ampliamente, principalmente por el citocromo CYP2C9 (79,3 %) y en menor medida por CYP3A4 (18,5 %).

No se espera que la actividad farmacológica de los metabolitos principales M3 y M17 contribuya al efecto clínico y a la seguridad del uso de siponimod en humanos.

Eliminación

En pacientes con EM, el aclaramiento sistémico estimado (CL/F) fue de 3,11 l/h. El periodo de semivida farmacocinéticamente relevante es de aproximadamente 30 horas.

Siponimod se elimina de la circulación sistémica principalmente mediante el metabolismo y posterior excreción biliar/fecal. Aproximadamente el 86,7 % de la dosis de siponimod se elimina por heces, de las cuales el 9,2 % en forma inalterada. Solo una cantidad insignificante de la dosis se excreta por orina (3,6 %). No se detectó siponimod inalterado en orina.

Los periodos medios de semivida de los metabolitos M17 y M3 de siponimod tras la administración oral son de aproximadamente 155 horas y 30 horas, respectivamente.

Linealidad/no linealidad

La concentración de siponimod aumenta proporcionalmente a la dosis, observado tras varias administraciones de siponimod en dosis de 0,3 a 20 mg una vez al día.

La concentración de siponimod en estado de equilibrio es 2–3 veces superior a la concentración tras la primera dosis y se alcanza aproximadamente a los 6 días con la administración diaria. Para alcanzar la dosis terapéutica clínica recomendada de 2 mg, se requiere un periodo de titulación de 6 días, seguido de 4 días adicionales de tratamiento para alcanzar la concentración de equilibrio en plasma.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Genotipo CYP2C9

El genotipo CYP2C9 tiene un impacto significativo en el metabolismo de siponimod.

El tratamiento con KAINDRA está contraindicado en pacientes homocigotos para el alelo CYP2C9*3 (genotipo CYP2C9*3*3) (véase las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En estos pacientes, el uso de KAINDRA provoca un aumento significativo de los niveles de siponimod en plasma. La dosis de mantenimiento recomendada de KAINDRA es de 1 mg/día en pacientes con genotipo CYP2C9*2*3 o *1*3 para evitar un efecto aumentado de siponimod (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Existen otros polimorfismos de CYP2C9 menos frecuentes. La farmacocinética de siponimod no ha sido evaluada en portadores de estos genotipos. Algunos de estos polimorfismos, particularmente los alelos *5, *6, *8 y *11, también están asociados con una reducción o pérdida de la función enzimática (véanse también las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tras la administración de una dosis única de siponimod de 0,25 mg, las AUCinf y AUClast fueron aproximadamente 2–4 veces más altas en pacientes con genotipo *2*3 y *3*3 del gen CYP2C9, respectivamente, aunque se observó solo un aumento leve del 21 % y 16 %, respectivamente, en comparación con los metabolizadores rápidos (CYP2C9 *1*1). El periodo medio de semivida fue prolongado en portadores del genotipo *2*3 y *3*3 del gen CYP2C9 (51 horas y 126 horas, respectivamente).

El aclaramiento sistémico aparente (CL/F) de 3,11 l/h fue estimado en metabolizadores extensivos de CYP2C9 (genotipo *1*1 y *1*2 del gen CYP2C9) en pacientes con EMRR tras la administración oral repetida de siponimod. El CL/F fue de 2,5, 1,9, 1,6 y 0,9 l/h en pacientes con genotipo *2*2, *1*3, *2*3 y *3*3 del gen CYP2C9, respectivamente. El aumento resultante en la AUC de siponimod fue del 25 %, 61 %, 91 % y 285 % en pacientes con genotipo *2*2, *1*3, *2*3 y *3*3 del gen CYP2C9, respectivamente, en comparación con pacientes con genotipo *1*1 del gen CYP2C9. Dado que el aclaramiento aparente estimado en pacientes con genotipo *1*2 del gen CYP2C9 fue comparable al de pacientes con genotipo *1*1, se espera un efecto similar de siponimod en ambos genotipos.

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis de siponimod en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave. Los valores del periodo medio de semivida y de Cmax de siponimod (total y no unido) fueron comparables entre pacientes con alteración renal grave y sujetos sanos. Los valores de AUC total y no unido aumentaron ligeramente (23–33 %) en comparación con sujetos sanos. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia renal terminal o de la hemodiálisis sobre la farmacocinética de siponimod. Debido al elevado grado de unión de siponimod a las proteínas plasmáticas (más del 99,9 %), es poco probable que la hemodiálisis modifique la concentración de siponimod total y no unido, por lo que no se espera necesidad de ajuste de dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis de siponimod en pacientes con alteración de la función hepática. Los valores de AUC de siponimod no unido fueron un 15–50 % más altos en pacientes con alteración hepática moderada y grave en comparación con pacientes con función hepática normal, tras la administración de la dosis estudiada de 0,25 mg. El periodo medio de semivida de siponimod permaneció inalterado en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos incluyeron pacientes hasta 61 años de edad (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Sexo

El sexo no influye en la farmacocinética de siponimod.

Grupo racial/étnico

Los parámetros farmacocinéticos tras una dosis única en pacientes japoneses y pacientes de raza caucásica no mostraron diferencias, lo que indica ausencia de influencia de factores étnicos sobre la farmacocinética de siponimod.

Datos de estudios preclínicos

El perfil de seguridad preclínico de siponimod se evaluó en estudios de toxicidad de dosis única y repetida en ratones (hasta 13 semanas), ratas (hasta 26 semanas) y monos (hasta 52 semanas). Los efectos tóxicos limitantes de dosis fueron nefrotoxicidad en ratones, aumento del peso corporal en ratas e impacto adverso sobre el SNC y el tracto gastrointestinal en monos. Los principales órganos diana de toxicidad identificados mediante estudios histopatológicos en roedores fueron pulmón, hígado, tiroides, riñones y útero/vagina. Se observó impacto sobre músculo y piel en algunos monos.

El NOAEL (nivel sin efecto adverso observable) en ratas fue de 50 mg/kg/día en machos y 15 mg/kg/día en hembras, y en monos fue de 10 mg/kg/día en ambos sexos. Los márgenes de seguridad basados en la AUC para efectos sistémicos (factor 171) se calcularon a partir de la dosis de mantenimiento de 2 mg/día.

Genotoxicidad y carcinogenicidad

Los ensayos in vitro para evaluar el potencial genotóxico (ensayo de mutaciones reversibles, ensayo de micronúcleos y análisis de aberraciones cromosómicas en cultivo de linfocitos humanos) y el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas no mostraron potencial genotóxico de siponimod.

En estudios de carcinogenicidad, siponimod indujo linfomas, hemangiomas y hemangiosarcomas en ratones, mientras que en machos de rata se observaron adenoma folicular y carcinoma de tiroides. Estos resultados tumorales se consideraron específicos de ratones o debidos a adaptaciones metabólicas hepáticas en ratas. El significado clínico para humanos es desconocido.

La concentración de siponimod en plasma (AUC) a la dosis más baja estudiada en ratones fue aproximadamente 29 veces superior a la de la dosis recomendada de 2 mg en humanos.

Fertilidad y toxicidad reproductiva

Siponimod no afectó la fertilidad de machos y hembras de rata hasta la dosis más alta estudiada, estableciéndose un margen de seguridad 16 veces superior al valor basado en la exposición sistémica en humanos (AUC) a la dosis diaria de 2 mg. No se observó impacto sobre órganos reproductivos en ratas y monos tras administración prolongada.

Estudios reproductivos y de desarrollo en ratas y conejas preñadas demostraron embriotoxicidad y fetotoxicidad inducida por siponimod en ratas y conejas, así como teratogenicidad en ratas. Tras la exposición prenatal a siponimod a dosis equivalentes a la dosis diaria recomendada de 2 mg en humanos, se observó mayor frecuencia de pérdidas postimplantacionales y anomalías fetales (externas, urogenitales y esqueléticas) en ratas, y muertes embriofetales, abortos y alteraciones fetales (esqueléticas y viscerales) en conejas.

Los niveles de exposición en ratas y conejas en los que no se informaron malformaciones ni muerte embriofetal fueron subclínicos. Esto indica que, a la dosis diaria de mantenimiento de 2 mg, no existe margen de seguridad respecto al impacto sobre el desarrollo embriofetal y pre-/postnatal. En ratas lactantes a las que se administró una dosis oral única de 10 mg/kg, siponimod y sus metabolitos pasaron a la leche.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Kayandra se utiliza para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) con curso activo, evidenciado por recaídas u otras señales de actividad inflamatoria.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo del medicamento, siponimod, al cacahuete, a la soja o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
Síndrome de inmunodeficiencia.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) o meningitis criptocócica en la historia clínica.
Neoplasias malignas en fase activa.
Alteración hepática grave (grado C según la escala de Child-Pugh).
Presencia en el paciente, durante los últimos 6 meses, de infarto de miocardio (IAM) diagnosticado, angina inestable, accidente cerebrovascular (ACV) o accidente isquémico transitorio (AIT), insuficiencia cardíaca descompensada que requiera tratamiento hospitalario, o insuficiencia cardíaca grado III/IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA).
Presencia en la historia clínica del paciente de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo Mobitz II, bloqueo AV de tercer grado, bloqueo sinoauricular o síndrome del nódulo sinusal, si no se utiliza un marcapasos (ver sección «Precauciones de uso»).
Homozigosis del genotipo CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3).
Embarazo. El medicamento también está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacocinéticas

Probabilidad de que otros medicamentos afecten la farmacocinética del siponimod

El siponimod se metaboliza principalmente por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %) y, en menor medida, por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %). CYP2C9 es una enzima polimórfica, y el genotipo influye en la contribución relativa de cada una de las dos vías de metabolismo oxidativo a la eliminación total. La modelización PBPK indica una inhibición diferencial según el genotipo CYP2C9 y una inducción de las vías de señalización CYP3A4. Por lo tanto, según las predicciones, el efecto de la interacción medicamentosa en presencia de sustancias que puedan afectar a CYP3A o CYP2C9 depende del genotipo CYP2C9 (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Los genotipos CYP2C9*5, *6, *8 y *11 también se asocian con pérdida parcial o total de la actividad de la enzima CYP2C9. No se han realizado estudios farmacocinéticos sobre estos polimorfismos. Sin embargo, en portadores de estos genotipos se ha observado un aumento en los niveles de otros sustratos de CYP2C9, como la fenitoína o la warfarina, lo que ha requerido ajuste de la dosis de estos sustratos (ver también secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de CYP2C9 y CYP3A4

No se recomienda la administración concomitante de siponimod con medicamentos que causen inhibición moderada de CYP2C9 e inhibición moderada o potente de CYP3A4, debido al aumento significativo de la exposición al siponimod. Este tipo de combinación puede incluir un inhibidor moderado dual de CYP2C9/CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol) o un inhibidor moderado de CYP2C9 combinado con un inhibidor moderado o potente de CYP3A4.

La administración concomitante de fluconazol (inhibidor moderado de CYP2C9/inhibidor potente de CYP3A4) a una dosis de 200 mg una vez al día en estado de equilibrio y una dosis única de siponimod de 4 mg en voluntarios sanos con genotipo CYP2C9 *1*1 provocó un aumento del doble del área bajo la curva (AUC) del siponimod. Según la evaluación del potencial de interacción medicamentosa mediante modelización farmacocinética fisiológicamente basada (PBPK), se predice un aumento máximo del doble de la AUC del siponimod para los genotipos CYP2C9*1*1, *1*2, *1*3 y *2*3 con cualquier tipo de inhibidores de CYP3A4 y CYP2C9. En pacientes con el genotipo *2*2 del gen CYP2C9, se espera un aumento de la AUC del siponimod de hasta 2,7 veces en presencia de inhibidores moderados de CYP2C9/CYP3A4.

No hay datos disponibles sobre la interacción con inhibidores de CYP2C9 y CYP3A4 para otros genotipos de CYP2C9 con actividad reducida o ausente.

Inductores de CYP2C9 y CYP3A4

Debido a la reducción clínicamente significativa de la exposición al siponimod, se debe tener precaución al administrar Kayandra concomitantemente con medicamentos que causen inducción moderada de CYP2C9 y potente inducción de CYP3A4. Este tratamiento concomitante puede incluir un inductor moderado dual de CYP2C9/potente CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina o carbamazepina) o un inductor moderado de CYP2C9 combinado con un inductor potente de CYP3A4.

También se requiere precaución al administrar Kayandra concomitantemente con inductores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, modafinilo) o inductores potentes de CYP3A4 en pacientes con genotipo CYP2C9*1*3 o *2*3, para quienes se recomienda ajuste de dosis (ver sección «Instrucciones especiales de dosificación»). No hay datos disponibles sobre la interacción con inductores de CYP2C9 y CYP3A4 para otros genotipos de CYP2C9 con actividad reducida o ausente.

En estas condiciones, se espera una reducción significativa de la exposición al siponimod (hasta un 76 % y un 51 %, respectivamente), según los resultados de estudios clínicos de interacción medicamentosa y pruebas in silico (farmacocinética fisiológica) con inductores potentes de CYP3A4/inductores moderados de CYP2C9 (por ejemplo, carbamazepina) y con inductores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, modafinilo).

La administración concomitante de 2 mg de siponimod una vez al día y 600 mg de rifampicina una vez al día (inductor potente de CYP3A4 e inductor moderado de CYP2C9) redujo la AUCtau,ss y la Cmax,ss del siponimod en un 57 % y un 45 %, respectivamente, en pacientes con genotipo *1*1 del gen CYP2C9.

El siponimod no es sustrato de los transportadores de eflujo P-gp, BCRP o MRP. Por lo tanto, se espera que los medicamentos que afecten la actividad de estos transportadores no influyan en la farmacocinética del siponimod.

La captación del siponimod en los hepatocitos ocurre exclusivamente por difusión pasiva. Por esta razón, no se espera que el siponimod interactúe con los transportadores hepáticos de captación (OATP, OCT, OAT).

Probabilidad de que el siponimod afecte la farmacocinética de otros medicamentos

Los resultados de estudios in vitro mostraron que el siponimod y sus metabolitos (M17 y M3) no inhiben ni inhiben solo ligeramente la actividad de las enzimas CYP en concentraciones terapéuticamente relevantes (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5), ni activan o activan solo ligeramente (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4/5).

Según datos in vitro, no se espera que el siponimod ni sus metabolitos (M17 y M3) ejerzan un efecto inhibitorio sobre la captación de medicamentos y/o sustancias biológicamente activas administrados concomitantemente y transportados por OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 u OCT2. Tampoco se espera que inhiban el eflujo de medicamentos y/o sustancias biológicamente activas administrados concomitantemente y transportados por BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K o a través de P-gp en concentraciones terapéuticas.

Interacciones farmacodinámicas

Terapia antineoplásica, inmunomoduladora o inmunosupresora

No se ha estudiado la administración de Kayandra en combinación con medicamentos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores. Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente estos medicamentos con siponimod debido al riesgo de efectos inmunosupresores acumulativos durante el tratamiento y durante varias semanas tras la interrupción de cualquiera de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

Al cambiar a un paciente de otro medicamento modificador de la enfermedad, se debe considerar el periodo de semivida y el mecanismo de acción del tratamiento previo para evitar un efecto inmunológico aditivo y, al mismo tiempo, minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad.

Debido a las características y duración del efecto inmunosupresor del alemtuzumab, como se describe en la información del medicamento, no se recomienda iniciar el tratamiento con Kayandra tras el alemtuzumab, a menos que el beneficio del tratamiento con Kayandra supere claramente los riesgos para el paciente individual.

El tratamiento con Kayandra debe iniciarse inmediatamente tras la interrupción del interferón beta o del acetato de glatiramero.

Medicamentos antiarrítmicos, medicamentos que prolongan el intervalo QT y medicamentos que pueden reducir la frecuencia cardíaca

En el momento del inicio del tratamiento con Kayandra, no se debe administrar concomitantemente a pacientes que reciben antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol), medicamentos que prolongan el intervalo QT con propiedades aritmogénicas conocidas, bloqueadores de canales de calcio que reducen la frecuencia cardíaca (como verapamilo o diltiazem) u otros medicamentos capaces de reducir la frecuencia cardíaca (por ejemplo, ivabradina o digoxina), debido al posible efecto aditivo. Antes de iniciar el tratamiento con Kayandra, se debe consultar a un cardiólogo (ver sección «Precauciones de uso»).

Betabloqueantes

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con siponimod en pacientes que reciben betabloqueantes, debido al posible desarrollo de un efecto aditivo en la reducción de la frecuencia cardíaca (ver sección «Precauciones de uso»). El tratamiento con betabloqueantes puede iniciarse en pacientes que reciben dosis estables de Kayandra.

El efecto cronotrópico negativo de la administración concomitante de siponimod y propranolol se evaluó en un estudio especial de farmacodinámica/seguridad. La adición de propranolol al tratamiento con siponimod en estado de equilibrio farmacocinético se asoció con un efecto cronotrópico negativo menos pronunciado (en comparación con el efecto aditivo) en comparación con la adición de siponimod al tratamiento con propranolol en estado de equilibrio farmacocinético (efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca).

Vacunación

Vacunas vivas atenuadas

Dado que la administración de vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la varicela o la fiebre amarilla) puede aumentar el riesgo de infecciones, se debe evitar la inmunización con vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con Kayandra y hasta 4 semanas después del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros tipos de vacunas

Durante el tratamiento con el medicamento, así como hasta 4 semanas tras la finalización del tratamiento con Kayandra, la vacunación puede ser menos eficaz. Se espera que la eficacia de la vacunación no se reduzca si se interrumpe el tratamiento con siponimod una semana antes de la vacunación prevista y se reanuda no antes de 4 semanas después de la vacunación (ver subsección «Reinicio del tratamiento de mantenimiento tras una interrupción del tratamiento»). En un estudio especial de fase I con voluntarios sanos, el nivel de respuesta a la vacuna cuadrivalente contra la gripe, administrada tras un máximo de 10 días de tratamiento continuo con siponimod sin interrupción o durante una pausa de tratamiento de 10 a 14 días, fue aproximadamente un 15-30 % menor en comparación con el obtenido con placebo, mientras que el nivel de respuesta a la vacuna PPV23 con tratamiento concomitante de siponimod no cambió significativamente en comparación con el placebo (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticonceptivos orales

Se mantuvo la eficacia de los anticonceptivos orales estudiados (combinación de etinilestradiol y levonorgestrel) durante el tratamiento con siponimod. El siponimod no tuvo ningún efecto sobre la farmacodinámica de los anticonceptivos (estradiol, progesterona; FSH, LH, tamaño de folículos, evaluación según criterios de Hoggland, HSG). En comparación con la administración única de anticonceptivos orales, la administración concomitante de siponimod aumentó el área bajo la curva del levonorgestrel durante la dosificación (AUCtau) en un factor de 1,29 (razón de medias geométricas (RMG): 1,29, IC del 90 %: 1,24, 1,34) y las concentraciones plasmáticas máximas en equilibrio (Cmax,ss) en un factor de 1,18 (RMG: 1,18, IC del 90 %: 1,11, 1,26). El siponimod no afectó la farmacocinética del etinilestradiol (RMG AUCtau: 1,00, IC del 90 %: 0,96, 1,05; Cmax,ss RMG: 1,02, IC del 90 %: 0,96, 1,08).

No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos.

Características de uso.

Infecciones

El efecto farmacodinámico principal del medicamento KAYENDRA es la reducción dependiente de la dosis del número de linfocitos en sangre periférica hasta un 20-30 % respecto a los valores basales. Esto se debe a una redistribución reversible de linfocitos en los tejidos linfoides (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

El efecto del medicamento KAYENDRA sobre el sistema inmunitario puede aumentar el riesgo de infecciones.

Antes de iniciar el tratamiento con KAYENDRA, se deben obtener los resultados del último análisis completo de sangre (es decir, dentro de los últimos 6 meses o tras la interrupción del tratamiento anterior). También se recomienda evaluar los resultados del análisis completo de sangre a los 3-4 meses después del inicio del tratamiento y, posteriormente, al menos una vez al año y ante los primeros signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos < 0,2 × 10⁹/l, se debe reducir la dosis a 1 mg, ya que en estudios clínicos se redujo la dosis de siponimod en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos < 0,2 × 10⁹/l. Un recuento absoluto confirmado de linfocitos < 0,2 × 10⁹/l en pacientes que ya reciben siponimod a la dosis de 1 mg debe llevar a la suspensión temporal del tratamiento con siponimod hasta que el nivel alcance 0,6 × 10⁹/l, momento en el cual se podrá considerar la posibilidad de reiniciar el tratamiento con siponimod.

El inicio del tratamiento con KAYENDRA debe retrasarse en pacientes con infección activa grave hasta la recuperación. Dado que los efectos farmacodinámicos residuales, como la reducción del número de linfocitos en sangre periférica, pueden persistir durante 3-4 semanas tras la interrupción del medicamento, debe continuar el seguimiento de la infección durante todo este período (ver sección «Interrupción del tratamiento»).

Se debe instruir a los pacientes que toman KAYENDRA para que informen inmediatamente a su médico sobre síntomas de infección. En pacientes con síntomas de infección durante el tratamiento, deben aplicarse estrategias diagnósticas y terapéuticas eficaces. Si un paciente desarrolla una infección grave, el tratamiento con KAYENDRA debe suspenderse.

Se han notificado casos de meningitis criptocócica (MC) asociados al uso de KAYENDRA. También se han notificado casos de MC con el uso de otro modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P). Los médicos deben estar atentos a los síntomas clínicos o signos de MC. En pacientes con síntomas y signos de MC, se debe realizar una evaluación diagnóstica urgente. El tratamiento con KAYENDRA debe suspenderse hasta descartar MC. En caso de diagnóstico de MC, se debe iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado. La reanudación posterior del tratamiento con KAYENDRA en tales casos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con moduladores del receptor S1P, incluyendo KAYENDRA, y otros tratamientos para la EM (ver «Reacciones adversas»). Los médicos deben observar cuidadosamente los síntomas clínicos o hallazgos en resonancia magnética (RM) que puedan indicar LMP. En caso de sospecha de LMP, el tratamiento con KAYENDRA debe suspenderse hasta descartar LMP. Si se confirma LMP, se debe iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado. La reanudación posterior del tratamiento con KAYENDRA tras confirmación de LMP está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han registrado casos de infección por virus del herpes (incluyendo casos de meningitis o meningoencefalitis causados por el virus de la varicela-zóster (VZV)) durante el tratamiento con KAYENDRA. A los pacientes sin antecedentes documentados de varicela o vacunación completa contra VZV, se les debe realizar una prueba de anticuerpos frente a VZV antes de iniciar el tratamiento con KAYENDRA (ver subsección «Vacunación»).

Vacunación

En ausencia de anticuerpos frente al virus VZV, el paciente debe completar el esquema de vacunación antes de iniciar KAYENDRA, retrasando el inicio del tratamiento hasta un mes después de lograr una respuesta inmunitaria completa (ver sección «Reacciones adversas»).

Vacunas vivas atenuadas

Dado que la administración de vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la varicela o vacuna contra la fiebre amarilla) puede suponer un riesgo de infección, debe evitarse durante el tratamiento con KAYENDRA y durante 4 semanas tras la interrupción del tratamiento con este medicamento (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otros tipos de vacunas

La eficacia de la vacunación con otros tipos de vacunas puede reducirse si se administra durante el tratamiento con KAYENDRA. Se recomienda interrumpir el tratamiento una semana antes de la vacunación programada y durante 4 semanas después. La decisión sobre continuar o interrumpir el tratamiento con KAYENDRA debe basarse en la evaluación del beneficio y riesgo para cada paciente (ver subsección «Interrupción del tratamiento con siponimod» y sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Al interrumpir el tratamiento con siponimod para vacunación, debe considerarse la posible reactivación de la enfermedad (ver subsección «Interrupción del tratamiento con siponimod»).

Tratamiento concomitante con medicamentos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores

Los tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores (incluyendo corticosteroides) deben administrarse con precaución debido al riesgo de efecto aditivo sobre el sistema inmunitario durante dicho tratamiento (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Edema macular

El edema macular (ver sección «Reacciones adversas»), con o sin síntomas visuales, se observó con mayor frecuencia con siponimod (1,8 %) que con placebo (0,2 %) en el estudio clínico de fase III A2304. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Por ello, se recomienda realizar una evaluación oftalmológica a los 3-4 meses tras el inicio del tratamiento. Dado que también se han observado casos de edema macular durante el tratamiento a largo plazo, los pacientes deben informar sobre alteraciones visuales en cualquier momento durante el tratamiento con KAYENDRA, y se recomienda realizar un examen del fondo de ojo, incluyendo la zona macular.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus, uveítis o enfermedad retiniana primaria/concomitante debido al riesgo potencial de edema macular. A estos pacientes se les recomienda una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento y controles periódicos durante el tratamiento con KAYENDRA para detectar edema macular.

No se ha evaluado la continuación del tratamiento con KAYENDRA en pacientes con edema macular. Si un paciente desarrolla edema macular, se recomienda suspender el tratamiento con siponimod. Al tomar la decisión sobre si reiniciar el tratamiento con KAYENDRA tras la resolución del edema macular, debe considerarse el beneficio potencial frente al riesgo para cada paciente.

Bradicardia y bradiarritmia

Frecuencia del pulso

Debido al riesgo de alteraciones graves del ritmo cardíaco o bradicardia significativa, KAYENDRA no debe usarse en pacientes con:

antecedentes de paro cardíaco hace más de 6 meses antes del inicio del tratamiento con KAYENDRA;
enfermedades cerebrovasculares;
bradicardia sintomática o síncope recurrente en anamnesis;
hipertensión no controlada o
apnea obstructiva del sueño grave no tratada.

Si se considera el tratamiento, antes del inicio debe obtenerse la consulta de un cardiólogo para determinar la estrategia de monitorización más adecuada.

El tratamiento con siponimod debe considerarse en tales pacientes solo si el beneficio esperado supera los riesgos potenciales.

Un estudio detallado del QT no mostró un efecto significativo directo de alargamiento del QT, y KAYENDRA no se asoció con potencial arritmogénico relacionado con alargamiento del intervalo QT. El inicio del tratamiento puede provocar una disminución de la FC y un alargamiento indirecto del intervalo QT durante la fase de titulación. No se ha estudiado el uso de KAYENDRA en pacientes con alargamiento significativo del intervalo QT (QTc > 500 ms) ni en pacientes que reciben medicamentos que alargan el QT. Si se considera el tratamiento con KAYENDRA en pacientes con alargamiento clínicamente significativo previo del QT o en pacientes que ya reciben medicamentos que alargan el QT con propiedades arritmogénicas conocidas, debe obtenerse la consulta de un cardiólogo antes del inicio del tratamiento para determinar la estrategia de monitorización más adecuada al inicio del tratamiento.

No se ha estudiado el uso de KAYENDRA en pacientes con arritmias que requieran antiarrítmicos de clase I A (por ejemplo, quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol). El uso de antiarrítmicos de clase I A y III se ha asociado con casos de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes en pacientes con bradicardia. Dado que el inicio del tratamiento provoca una disminución de la FC, KAYENDRA no debe usarse simultáneamente con estos medicamentos al inicio del tratamiento.

La experiencia con el uso del medicamento en pacientes que reciben tratamiento concomitante con bloqueadores de canales de calcio que reducen la FC (como verapamilo o diltiazem) u otros medicamentos que pueden reducir la FC (por ejemplo, ivabradina o digoxina) es limitada. No se ha estudiado el uso de estos medicamentos en pacientes que recibieron KAYENDRA en estudios clínicos. La administración concomitante de estos medicamentos al inicio del tratamiento puede asociarse con bradicardia grave y bloqueo cardíaco. En general, no se debe iniciar el tratamiento con KAYENDRA en pacientes que toman concomitantemente estos medicamentos debido al efecto aditivo potencial sobre la FC (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se considera el tratamiento concomitante con alguna de estas sustancias al inicio del tratamiento con KAYENDRA, debe consultarse a un cardiólogo sobre el cambio a un medicamento que no reduzca la FC o sobre la monitorización adecuada para la iniciación del tratamiento con KAYENDRA.

El inicio del tratamiento con KAYENDRA provoca una disminución temporal de la FC (ver sección «Reacciones adversas»), por lo que al inicio del tratamiento se aplica un esquema de titulación de la dosis para alcanzar la dosis de mantenimiento de KAYENDRA en el día sexto (ver sección «Posología y forma de administración»).

Tras la primera dosis de titulación, la disminución de la FC comienza dentro de una hora, alcanzando su máximo aproximadamente a las 3-4 horas del primer día. Con el aumento progresivo de la dosis, se observa una disminución adicional de la FC en los días siguientes, alcanzando su máximo en comparación con el primer día (nivel basal) en los días 5-6. La mayor reducción diaria media absoluta de la FC horaria tras la dosis ocurre en el primer día, con una disminución media del pulso de 5-6 latidos por minuto (lpm). La disminución tras la dosis en los días siguientes es menos pronunciada. Tras continuar con las dosis, el ritmo cardíaco comienza a aumentar a partir del día 6 y alcanza niveles similares a los del placebo en 10 días tras el inicio del tratamiento.

Se observaron valores de FC inferiores a 40 lpm raramente. En pacientes con bradicardia, los síntomas estaban ausentes. En algunos pacientes aparecieron síntomas de intensidad leve a moderada, incluyendo mareo y fatiga, que desaparecieron en 24 horas sin intervención (ver sección «Reacciones adversas»). Si es necesario, la bradicardia inducida por siponimod puede revertirse mediante la administración parenteral de atropina o isoproterenol.

Conducción atrioventricular

El inicio del tratamiento con KAYENDRA se asocia con un retraso transitorio en la conducción atrioventricular, con un patrón temporal similar al observado en la disminución de la FC durante la fase de titulación. El retraso en la conducción atrioventricular se manifiesta principalmente como bloqueo atrioventricular (AV) de primer grado (intervalo PR prolongado en el electrocardiograma). En estudios clínicos, el bloqueo AV de segundo grado, generalmente tipo Mobitz I (bloqueo de Wenckebach), se observó en menos del 1,7 % de los pacientes al inicio del tratamiento con KAYENDRA. Las alteraciones de la conducción fueron generalmente transitorias, asintomáticas, se resolvieron en 24 horas y no requirieron la interrupción del tratamiento con KAYENDRA.

Recomendaciones para la iniciación del tratamiento

Como medida preventiva, los pacientes con enfermedades cardíacas deben permanecer bajo observación durante 6 horas tras la primera dosis de KAYENDRA para detectar signos y síntomas de bradicardia si presentan:

bradicardia sinusal (FC < 55 lpm);
bloqueo AV de primer o segundo grado (tipo Mobitz I) en anamnesis;
infarto de miocardio previo o insuficiencia cardíaca previa, siempre que no existan contraindicaciones.

Se recomienda realizar un electrocardiograma (ECG) antes de la dosis y al final del período de observación en estos pacientes. Si tras la dosis se produce bradiarritmia o síntomas relacionados con la conducción, o si en el ECG a las 6 horas tras la dosis se observa un nuevo bloqueo AV de segundo grado o superior, o un intervalo QTc corregido ≥ 500 ms, se debe iniciar el tratamiento adecuado y continuar la observación hasta la resolución de los síntomas/recuperación de los parámetros. Si se requiere tratamiento farmacológico, la monitorización debe continuar durante la noche y repetirse el monitoreo de 6 horas tras la segunda dosis.

El efecto bradiarritmia es más pronunciado cuando KAYENDRA se administra concomitantemente con betabloqueantes. En pacientes que reciben betabloqueantes en dosis estables, se debe evaluar previamente la FC en reposo. El uso de KAYENDRA concomitante con betabloqueantes crónicos es posible si la FC en reposo es > 50 lpm. Si la FC en reposo ≤ 50 lpm, se debe suspender el betabloqueante hasta que la FC en reposo sea > 50 lpm. La reanudación del tratamiento con betabloqueante es posible tras completar la fase de titulación y alcanzar la dosis de mantenimiento de KAYENDRA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosis olvidada durante la iniciación del tratamiento y reanudación tras la interrupción del tratamiento

Si se omite una dosis de titulación en cualquiera de los primeros seis días de tratamiento o si se omiten cuatro o más dosis diarias consecutivas durante el tratamiento de mantenimiento, se debe aplicar nuevamente el esquema inicial de titulación y las recomendaciones de monitorización (ver sección «Posología y forma de administración»).

Función hepática

Antes de iniciar el tratamiento con KAYENDRA, se deben obtener los resultados de las transaminasas y bilirrubina (es decir, dentro de los seis meses previos al inicio del tratamiento). En el estudio A2304, un 5,6 % de los pacientes que recibieron KAYENDRA a 2 mg y un 1,5 % de los que recibieron placebo presentaron un aumento de la alaninaminotransferasa (ALT) o aspartatoaminotransferasa (AST) superior a tres veces el límite superior normal (LSN) (ver sección «Reacciones adversas»). En estudios clínicos, el tratamiento con KAYENDRA se interrumpió si el aumento era > 3 veces el LSN con síntomas hepáticos o > 5 veces el LSN.

En pacientes que desarrollen síntomas que indiquen disfunción hepática, como náuseas de etiología desconocida, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, erupción con eosinofilia o ictericia y/o orina oscura durante el tratamiento, se debe realizar un seguimiento de las enzimas hepáticas y suspender KAYENDRA si se confirma una lesión hepática significativa. La reanudación del tratamiento dependerá de si se identifica otra causa de la lesión hepática y del beneficio frente al riesgo de recurrencia de la disfunción hepática.

Aunque no hay datos que indiquen un mayor riesgo de alteraciones en pruebas hepáticas en pacientes con enfermedad hepática preexistente durante el tratamiento con KAYENDRA, debe tenerse precaución en pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa en anamnesis.

Neoplasias cutáneas

En el estudio A2304, el carcinoma basocelular (CBC) fue la neoplasia más frecuente, con una frecuencia similar en los grupos que recibieron siponimod 2 mg (1,1 %, 12 pacientes) y placebo (1,3 %, 7 pacientes). La frecuencia de carcinoma de células escamosas (CCE) en el estudio A2304 fue idéntica (0,2 %) en pacientes que recibieron KAYENDRA y en los que recibieron placebo. En estudios a largo plazo se observó un ligero aumento en la frecuencia de CBC y CCE con el uso prolongado.

Sin embargo, en pacientes que recibieron siponimod y en pacientes con tratamiento prolongado con otro modulador S1P, también se han notificado otros tumores malignos cutáneos, incluyendo melanoma.

Se recomienda realizar un examen de la piel a todos los pacientes al inicio del tratamiento y posteriormente cada 6-12 meses, según la evaluación clínica.

Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente a su médico sobre cualquier lesión cutánea sospechosa.

A los pacientes que reciben tratamiento con siponimod se les debe advertir sobre la necesidad de usar medidas de protección solar. Además, se recomiendan exámenes dermatológicos periódicos, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos para tumores cutáneos y en pacientes con lesiones cutáneas sospechosas conocidas. Los pacientes que toman KAYENDRA no deben recibir fototerapia con luz ultravioleta B ni fototerapia química PUVA.

Síntomas u signos neurológicos o psíquicos inesperados

Se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) con otro modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P). Tales eventos no se han observado con KAYENDRA en programas de estudios clínicos. Sin embargo, ante cualquier síntoma o signo neurológico o psíquico inesperado (por ejemplo, trastorno cognitivo, cambio de comportamiento, alteraciones visuales corticales o cualquier otro síntoma neurológico cortical o cualquier otro síntoma que sugiera hipertensión intracraneal) o empeoramiento neurológico rápido durante el tratamiento, se debe realizar inmediatamente una evaluación completa del estado físico y neurológico y considerar la realización de una RM.

Tratamiento previo con inmunosupresores o inmunomoduladores

Al trasladar pacientes desde otro fármaco modificador de la enfermedad, se debe considerar el período de semivida y mecanismo de acción del otro tratamiento para evitar un efecto inmune aditivo y, al mismo tiempo, minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Antes de iniciar el tratamiento con KAYENDRA, se recomienda determinar el número de linfocitos en sangre periférica (CBC) para asegurarse de que el efecto inmunitario del tratamiento previo (es decir, citopenia) ya ha desaparecido.

Efecto sobre la presión arterial

Los pacientes con hipertensión arterial no controlada con medicamentos no fueron incluidos en estudios clínicos pre-registro, y debe tenerse especial precaución al tratar con siponimod a pacientes con hipertensión no controlada.

En el estudio A2304 en pacientes con EMRR, la hipertensión arterial fue más frecuente en pacientes que tomaron siponimod (12,6 %) que en los que recibieron placebo (9,0 %). El tratamiento con siponimod provocó un aumento de la presión arterial sistólica y diastólica, que comenzó poco después del inicio del tratamiento, alcanzó su máximo a los aproximadamente 6 meses (presión sistólica +3 mmHg, diastólica +1,2 mmHg) y permaneció estable posteriormente. Este efecto persiste con el tratamiento continuado.

Durante el uso de siponimod y el tratamiento de la hipertensión arterial, debe realizarse un monitoreo regular de la presión arterial.

Genotipo CYP2C9

Antes de iniciar el tratamiento con KAYENDRA, se debe realizar genotipificación de CYP2C9 en los pacientes para determinar su estatus de metabolizador de CYP2C9 (ver secciones «Contraindicaciones», «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»). No se debe administrar KAYENDRA a pacientes homocigotos portadores del genotipo CYP2C9*3 (*3*3 de CYP2C9) (aproximadamente 0,3-0,4 % de la población caucásica; menos frecuente en otros grupos étnicos), ya que el uso de KAYENDRA en estos pacientes provoca un aumento significativo de los niveles plasmáticos de siponimod (ver secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

La dosis de mantenimiento recomendada de KAYENDRA para portadores del genotipo *2*3 de CYP2C9 (1,4-1,7 % de los pacientes) y para pacientes con genotipo *1*3 (9-12 % de los pacientes) es de 1 mg al día para evitar una exposición aumentada a siponimod (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

No se ha estudiado el efecto de genotipos distintos de *2 y *3 sobre la farmacocinética de siponimod. Aunque no se han realizado estudios sobre el efecto de alelos más raros de CYP2C9*5, *6, *8 y *11 sobre el metabolismo de siponimod, no puede descartarse un aumento en los niveles de siponimod debido a la disminución o pérdida de actividad enzimática en portadores de estos polimorfismos de CYP2C9 (ver también secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»). La frecuencia total de los 4 alelos *5, *6, *8 y *11 es del 10 % en africanos/personas de origen africano, 2 % en latinoamericanos y < 0,4 % en caucásicos y asiáticos. Sin embargo, debido a la insuficiencia de datos para estos genotipos, no es posible recomendar ajustes de dosis.

Durante estudios clínicos, con una dosis diaria no ajustada de 2 mg de siponimod en portadores heterocigotos de alelos CYP2C9 *2 y *3, que presentan un metabolismo CYP2C9 reducido, no se observaron síntomas clínicos agudos específicos de toxicidad. Se observó un ligero aumento en la frecuencia de edema macular tras exposición prolongada (ver también secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»). Sin embargo, no está claro si estas diferencias están relacionadas con un mayor efecto de siponimod.

Mujeres en edad fértil

Debido al riesgo para el feto, el uso de siponimod está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos eficaces. Antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, se debe informar sobre este riesgo para el feto; deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo y usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 10 días tras la interrupción del tratamiento (ver secciones «Contraindicaciones», «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interrupción del tratamiento con siponimod

En casos raros, tras la interrupción de otro modulador del receptor S1P, se han notificado empeoramientos graves de la enfermedad, incluyendo reaparición de síntomas. Debe considerarse la posibilidad de un empeoramiento grave tras la interrupción del tratamiento con siponimod. Los pacientes deben estar bajo observación para detectar signos de posible empeoramiento grave o reactivación de alta actividad de la enfermedad tras la interrupción de siponimod y recibir tratamiento adecuado según sea necesario.

Tras la interrupción del tratamiento, KAYENDRA permanece en la sangre hasta 10 días. El inicio de otros tratamientos durante este período provocará un efecto concomitante de siponimod.

En la mayoría (90 %) de los pacientes con EMRR, el número de linfocitos vuelve a niveles normales en 10 días tras la interrupción del tratamiento. Sin embargo, pueden persistir efectos farmacodinámicos residuales durante 3-4 semanas tras la última dosis, como la reducción del número de linfocitos en sangre periférica. El uso de inmunosupresores durante este período puede provocar un efecto aditivo sobre el sistema inmunitario, por lo que debe tenerse precaución durante 3-4 semanas tras la última dosis.

Efecto sobre los resultados de pruebas hematológicas

Dado que siponimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica en un paciente que ha recibido siponimod no puede usarse para evaluar el estado de la subpoblación linfocitaria. Para pruebas de laboratorio que requieran células mononucleares circulantes, se necesitan volúmenes mayores de sangre debido a la reducción del número de linfocitos circulantes.

Otros componentes

Las tabletas contienen fosfolípidos de soja. No deben tomar este medicamento los pacientes con hipersensibilidad al cacahuete o a la soja (ver sección «Contraindicaciones»).

Las tabletas contienen lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres

KAYENDRA está contraindicado en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos eficaces (ver sección «Contraindicaciones»).

Se debe informar a las mujeres en edad fértil de que los estudios en animales mostraron que siponimod es perjudicial para el feto en desarrollo (ver sección «Datos de estudios preclínicos»). Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo al inicio del tratamiento con siponimod. Las mujeres deben usar métodos anticonceptivos eficaces (métodos con una tasa de embarazo inferior al 1 %) durante el tratamiento con KAYENDRA y al menos durante 10 días tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Características de uso»).

Al interrumpir el tratamiento con siponimod para planificar un embarazo, debe considerarse la posible reactivación de la enfermedad.

Embarazo

No hay datos adecuados sobre el uso de KAYENDRA en mujeres embarazadas que permitan informar sobre el riesgo asociado al fármaco para resultados adversos en el desarrollo fetal. Los estudios en animales mostraron toxicidad embrionaria y fetotóxica inducida por siponimod en ratas y conejos, y teratogenicidad en ratas, incluyendo muerte embrionaria y fetal y malformaciones esqueléticas u órganos internos a niveles de exposición comparables a la exposición de la dosis diaria de 2 mg en humanos (ver sección «Datos de estudios preclínicos»). Además, la experiencia clínica con otro modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato mostró un riesgo doble de malformaciones congénitas graves durante el embarazo en comparación con la frecuencia en la población general.

Por lo tanto, siponimod está contraindicado en mujeres durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con siponimod debe interrumpirse al menos 10 días antes de planificar un embarazo (ver sección «Características de uso»). Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse siponimod. Se debe ofrecer asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos perjudiciales para el feto asociados al tratamiento y realizar una ecografía.

Lactancia

No se sabe si siponimod o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Siponimod y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se debe usar siponimod durante la lactancia.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de siponimod sobre la fertilidad humana. Siponimod no afectó los órganos reproductivos de ratas y monos macho ni los parámetros de fertilidad en ratas.

Capacidad para conducir y usar máquinas

Siponimod no tiene o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y usar máquinas.

Sin embargo, al inicio del tratamiento con siponimod, pueden aparecer mareos y bradiarritmias. Por tanto, los pacientes no deben conducir vehículos ni operar maquinaria durante el primer día tras el inicio del tratamiento con siponimod (ver sección «Características de uso»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Kesimpta debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un neurólogo con experiencia en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple.

Antes de iniciar el tratamiento, a los pacientes se les debe realizar genotipificación para CYP2C9.

No se debe administrar el medicamento Kesimpta a pacientes con el genotipo *3*3 del gen CYP2C9 (ver también las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Para pacientes con el genotipo *2*3 o *1*3 del gen CYP2C9, la dosis de mantenimiento recomendada es de 1 mg una vez al día (cuatro comprimidos de 0,25 mg) (ver también las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Debido a la falta de datos, no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación para portadores de otros alelos raros de CYP2C9 que se asocian con actividad reducida o ausente de CYP2C9, como por ejemplo los alelos CYP2C9 *5, *6, *8 y *11 (ver también las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

La dosis de mantenimiento recomendada del medicamento Kesimpta para todos los demás pacientes con genotipo CYP2C9 es de 2 mg.

El medicamento Kesimpta debe tomarse una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. Los comprimidos recubiertos con película de Kesimpta deben tragarse enteros con agua.

Inicio del tratamiento

El tratamiento debe iniciarse con una titulación progresiva de la dosis durante 5 días.

Se debe monitorizar a los pacientes con trastornos cardíacos preexistentes en busca de signos y síntomas de bradicardia durante las primeras 6 horas tras la administración de la primera dosis de Kesimpta (ver sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento se inicia con una dosis de 0,25 mg una vez al día el primer y segundo día, seguido de 0,5 mg una vez al día el tercer día, 0,75 mg una vez al día el cuarto día y 1,25 mg una vez al día el quinto día, para alcanzar la dosis de mantenimiento recomendada a partir del sexto día (ver tabla 2).

Durante los primeros 6 días del inicio del tratamiento, la dosis diaria recomendada debe administrarse una vez al día por la mañana, independientemente de la ingestión de alimentos.

Tabla 2

Regimen de titulación de la dosis para alcanzar la dosis de mantenimiento del medicamento Kesimpta

Día de la titulación	Dosis de titulación	Regimen de titulación	Empaque

Día 1	0,25 mg	1 × 0,25 mg
Día 2	0,25 mg	1 × 0,25 mg
Día 3	0,5 mg	2 × 0,25 mg	EMPAQUE INICIAL

Día 4	0,75 mg	3 × 0,25 mg
Día 5	1,25 mg	5 × 0,25 mg

Día 6	2 mg#	1 × 2 mg#	TERAPIA DE MANTENIMIENTO para los genotipos CYP2C9 11, 12 o 22 del gen

Dosis de mantenimiento recomendada

La dosis de mantenimiento recomendada es de 1 mg (4 × 0,25 mg) una vez al día para pacientes con el genotipo *2*3 o *1*3 del gen CYP2C9. Una dosis adicional de 0,25 mg en el quinto día no compromete la seguridad del paciente.

Omisión de la dosis al inicio del tratamiento

Si se omite una dosis de titulación en cualquier día durante los primeros seis días de tratamiento, el tratamiento debe reiniciarse utilizando un nuevo envase de titulación de la dosis.

Omisión de la dosis después del sexto día

Si se omite una dosis, la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual al día siguiente; no debe duplicarse esta dosis siguiente.

Reinicio del tratamiento de mantenimiento tras la interrupción del tratamiento

Si se interrumpe el tratamiento de mantenimiento con Kynmobi durante cuatro o más dosis diarias consecutivas, el tratamiento debe reiniciarse utilizando un nuevo envase de titulación de la dosis (véase la sección «Inicio del tratamiento»). Si la interrupción del tratamiento es de menos de 4 dosis diarias consecutivas omitidas, no se requiere una nueva titulación y el tratamiento debe continuar con la dosis de mantenimiento.

Instrucciones especiales de dosificación

Pacientes con alteración de la función hepática

Siponimod no debe administrarse a pacientes con alteración grave de la función hepática (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (véase la sección «Contraindicaciones»). Aunque no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada, debe iniciarse el tratamiento con precaución en esta categoría de pacientes (véanse las secciones «Precauciones y advertencias», «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis de Kynmobi en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado el uso de Kynmobi en pacientes mayores de 65 años. En los estudios clínicos participaron pacientes hasta la edad de 61 años. Kynmobi debe administrarse con precaución a pacientes de edad avanzada debido a la insuficiencia de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad del medicamento.

Niños.

No se han realizado estudios con participación de niños.

Sobredosis.

Los pacientes han recibido siponimod en forma de dosis únicas (de 0,1 a 75 mg) o en forma de dosis múltiples (de 0,25 a 20 mg). Basándose en la aparición de bradicardia sintomática tras la administración única de 75 mg, se determinó que la dosis única máxima tolerada en sujetos sanos es de 25 mg. La dosis múltiple más alta estudiada, de 20 mg durante 28 días, fue bien tolerada (9 pacientes recibieron 100 mg en el último día de dosificación, y 5 pacientes recibieron accidentalmente hasta 200 mg una vez al día durante 3-4 días). Algunos de los 9 pacientes estudiados presentaron un aumento leve y moderado asintomático de las pruebas hepáticas.

Un paciente (con antecedentes de depresión) tomó 84 mg de siponimod. En este paciente se observó un ligero aumento del nivel de transaminasas hepáticas. No se observaron otras reacciones adversas tras la sobredosis en este paciente.

En caso de sobredosis durante la primera toma del medicamento o durante la fase de titulación, debe vigilarse al paciente para detectar posibles signos y síntomas de bradicardia, pudiéndose prolongar la observación hasta la mañana del día siguiente. Se debe controlar regularmente la presión arterial, la frecuencia del pulso y realizar un ECG (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones y advertencias»).

No existe un antídoto específico para siponimod. Siponimod no se elimina en cantidades significativas del organismo mediante hemodiálisis o plasmaféresis.

Reacciones adversas.

Durante el estudio clínico de Fase III A2304, 1651 pacientes con EAEP fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir el medicamento Kaindra a una dosis de 2 mg una vez al día o placebo. La mediana de duración del tratamiento fue de 18 meses (de 0 a 37 meses). En el momento de la comercialización del medicamento, los datos a largo plazo sobre seguridad son muy limitados. Las reacciones adversas más frecuentes con 2 mg de siponimod son cefalea (15,2 %) e hipertensión (12,6 %).

Las reacciones adversas observadas en estudios clínicos se determinaron principalmente según la experiencia obtenida en el estudio principal A2304 (tabla 3) y se presentan a continuación clasificadas por clases de sistemas orgánicos según la clasificación MedDRA.

Dentro de cada clase de sistemas orgánicos, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, indicándose en primer lugar las más frecuentes. Además, para cada reacción adversa se indican las categorías de frecuencia correspondientes utilizando las siguientes convenciones (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Infecciones e invasiones
Frecuente	Herpes zóster
Infrecuente	Meningitis criptocócica *#
Raro	Leucoencefalopatía multifocal progresiva *#
Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidas quistes y pólipos)
Frecuente	Nevus melanocítico # Carcinoma basocelular *#
Infrecuente	Carcinoma de células escamosas *#
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático
Frecuente	Linfopenia
Alteraciones del sistema nervioso
Muy frecuente	Cefalea
Frecuente	Vertigo Convulsiones Tremor
Alteraciones del órgano de la visión
Frecuente	Edema macular
Alteraciones cardíacas
Frecuente	Bradicardia Bloqueo auriculoventricular (de primer y segundo grado)
Alteraciones vasculares
Muy frecuente	Hipertensión arterial #
Alteraciones del tubo digestivo
Frecuente	Náuseas Diárea
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
Frecuente	Dolor en las extremidades
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración
Frecuente		Edema periférico Astenia
Datos de laboratorio
Muy frecuente		Aumento de los valores de las pruebas hepáticas
Frecuente		Disminución de los valores de la función pulmonar

Consulte también la sección «Precauciones de uso».

* Reacciones adversas a medicamentos detectadas en la extensión abierta del estudio de fase 3 A2304.

Descripción de reacciones adversas específicas

Infecciones

Durante el estudio clínico A2304, la frecuencia general de infecciones en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) fue comparable entre los pacientes que recibieron siponimod y los que recibieron placebo (49,0 % y 49,1 %, respectivamente). Sin embargo, se notificó un aumento en la frecuencia de herpes zóster en pacientes que recibieron siponimod (2,5 %) en comparación con aquellos que recibieron placebo (0,7 %). No se observó un aumento adicional de enfermedades infecciosas causadas por el virus de la varicela-zóster con exposición prolongada a siponimod. También se han notificado casos de meningitis o meningoencefalitis causadas por el virus de la varicela-zóster durante el tratamiento con KESIMPTA (consulte la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva y meningitis criptocócica (MC) asociados al uso de KESIMPTA (consulte las secciones «Precauciones de uso» y «Contraindicaciones»).

Edema macular

El edema macular se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron siponimod (1,8 %) que en aquellos que recibieron placebo (0,2 %). Aunque la mayoría de los casos ocurrieron dentro de los 3-4 meses posteriores al inicio del tratamiento con siponimod, también se registraron casos en pacientes que recibieron siponimod entre los seis y doce meses de tratamiento (consulte la sección «Precauciones de uso»). Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, mientras que en otros la enfermedad fue asintomática y el trastorno se diagnosticó durante un examen oftalmológico de rutina. En general, tras la interrupción del tratamiento, se observó mejoría o desaparición espontánea del edema macular. No se ha evaluado el riesgo de recurrencia tras la reanudación del tratamiento.

Bradicardia

Al inicio del tratamiento con siponimod puede observarse una disminución temporal de la frecuencia cardíaca (FC), así como un retraso en la conducción auriculoventricular (consulte la sección «Precauciones de uso»). La bradicardia se notificó en el 6,2 % de los pacientes que recibieron siponimod, en comparación con el 3,1 % de los pacientes que recibieron placebo, y el bloqueo AV se observó en el 1,7 % de los pacientes que recibieron siponimod, frente al 0,7 % de los que recibieron placebo.

La reducción máxima de la FC se observa durante las primeras 6 horas tras la administración de la dosis.

Se observó una disminución temporal y dependiente de la dosis de la FC durante la fase inicial de dosificación, alcanzando una meseta con dosis de 5 mg o superiores. Los fenómenos bradiarrítmicos (bloqueo AV y pausas sinusales) se observaron con mayor frecuencia con el tratamiento con siponimod en comparación con placebo.

La mayoría de los casos de bloqueo AV y pausas sinusales ocurrieron con la dosis terapéutica de 2 mg, siendo la frecuencia mucho mayor en ausencia de titulación de la dosis que cuando se realizó titulación.

La disminución de la FC inducida por siponimod puede revertirse con atropina o isoproterenol.

Pruebas hepáticas

Se han notificado aumentos de las enzimas hepáticas (principalmente aumento de ALT) en pacientes con EM que recibieron siponimod.

Durante el estudio clínico A2304 en pacientes con EMSP, el aumento de las pruebas hepáticas se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron siponimod (11,3 %) que en aquellos que recibieron placebo (3,1 %), principalmente debido a aumentos de transaminasas hepáticas (ALT/AST/GGT). La mayoría de los casos de aumento de pruebas hepáticas se registraron durante los primeros 6 meses tras el inicio del tratamiento. La normalización de los niveles de ALT se observó aproximadamente un mes después de la interrupción del tratamiento con siponimod (consulte la sección «Precauciones de uso»).

Presión arterial

En un estudio clínico de fase III en pacientes con EMSP, la hipertensión arterial se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron siponimod (12,6 %) que en aquellos que recibieron placebo (9,0 %) (consulte la sección «Precauciones de uso»).

Convulsiones

En el estudio clínico A2304 en pacientes con EMSP, se notificaron convulsiones en el 1,7 % de los pacientes que recibieron siponimod, en comparación con el 0,4 % de los pacientes que recibieron placebo. No se sabe si estos eventos estuvieron relacionados con las consecuencias de la EM, con la administración de siponimod o con ambas condiciones simultáneamente.

Efecto sobre el sistema respiratorio

Durante el tratamiento con siponimod se observó una ligera reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) y de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO). A los tres y seis meses de tratamiento en el estudio clínico A2304, los cambios medios respecto al valor basal del VEF1 en pacientes con EMSP en el grupo de siponimod fueron de 0,1 l en cada punto temporal, sin cambios en el grupo placebo. Estos resultados fueron algo mayores (cambio medio de aproximadamente 0,15 l respecto al valor basal del VEF1) en pacientes con alteraciones respiratorias previas, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, que recibieron siponimod. Con tratamiento prolongado, esta reducción no condujo a eventos adversos clínicamente significativos y no se asoció con un aumento en los informes de tos o disnea.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez.

18 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera (2-8 °C). Conservar en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Dosis de 0,25 mg:

12 comprimidos en blíster; 1 blíster por envase; 1 envase por caja de cartón.

Dosis de 2 mg:

14 comprimidos en blíster; 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Novartis Pharma GmbH / Novartis Pharma GmbH.
Novartis Farmacéutica, S.A. / Novartis Farmaceutica, S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Roonstrasse 25, Gostenhof, Núremberg, Baviera, 90429, Alemania / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.
Gran Vía de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, España / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.

Kayendra

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KIENDRA (KAJENDRA)

Composición:

Propiedades farmacológicas

Características clínicas.

Características de uso.

Vía de administración y dosis.

Dosis de mantenimiento recomendada

Reacciones adversas.

Consulte también la sección «Precauciones de uso».