Карведилол авробиндо

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Карведилол Ауробиндо (CARVEDILOL AUROBINDO)

Состав:

действующие вещества: карведилол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 6,25 мг или 12,5 мг, или 25 мг карведилола;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; диоксид кремния коллоидный безводный; кросповидон; повидон; сахароза; стеарат магния; макрогол 400; полисорбат 80; диоксид титана (Е 171); гипромеллоза.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 6,25 мг: овальные таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «F 57» с одной стороны и глубокой разделительной риской с другой стороны;

таблетки по 12,5 мг: овальные таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «F 58» с одной стороны и глубокой разделительной риской с другой стороны;

таблетки по 25 мг: овальные таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «F 59» с одной стороны и глубокой разделительной риской с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Блокаторы α- и β-адренорецепторов.

Код АТХ C07AG02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Карведилол, рацемическая смесь двух энантиомеров (R- и S-карведилол), является блокатором альфа- и бета-адренорецепторов множественного действия. Блокада бета-адренергических рецепторов связана с S-энантиомером и неселективна в отношении бета1- и бета2-адренорецепторов, тогда как оба энантиомера обладают одинаковыми блокирующими свойствами, специфичными для альфа1-адренергических рецепторов. В более высоких концентрациях карведилол также проявляет слабую и умеренную блокирующую активность в отношении кальциевых каналов. У него отсутствует внутренняя симпатомиметическая активность и (как у пропранолола) имеются мембраностабилизирующие свойства.

Фармакодинамические эффекты

Карведилол снижает периферическое сосудистое сопротивление за счёт селективной блокады альфа1-адренорецепторов. Благодаря своей бета-блокирующей активности карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), уменьшая высвобождение ренина и редко вызывая задержку жидкости. Это ослабляет повышение артериального давления, индуцированное фенилэфрином — агонистом альфа1-адренорецепторов, но не индуцированное ангиотензином II. Блокирующая активность карведилола в отношении кальциевых каналов может усиливать кровоток в определённых областях сосудистого русла, таких как кожный кровоток.

Карведилол обладает органозащитными эффектами, которые, вероятно, частично обусловлены дополнительными свойствами помимо его блокирующего действия на адренергические рецепторы. Он обладает мощными антиоксидантными свойствами, связанными с обоими энантиомерами, является поглотителем активных форм кислорода и оказывает антипролиферативное действие на гладкие мышечные клетки сосудов человека.

Карведилол не оказывает негативного влияния на липидный профиль.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования показали, что баланс вазодилатации и бета-блокады, обеспечиваемый карведилолом, приводит к следующим эффектам:

Гипертензия. Карведилол снижает артериальное давление у пациентов с гипертонической болезнью за счёт бета-блокады и опосредованной альфа1-блокадой вазодилатации без сопутствующего увеличения общего периферического сопротивления, как это наблюдается при применении чистых бета-блокаторов. Частота сердечных сокращений несколько снижается. Почечный кровоток и функция почек сохраняются. Показано, что карведилол поддерживает ударный объём и снижает общее периферическое сопротивление, не нарушая кровоснабжение отдельных органов и сосудистых русел, например, почек, скелетных мышц, предплечья, ног, кожи, мозга или сонной артерии. Уменьшается частота случаев ощущения холодных конечностей и ранней утомляемости при физической активности.

Гипертония при почечной недостаточности

Несколько открытых исследований показали, что карведилол эффективен у пациентов с реноваскулярной гипертензией, хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе или после трансплантации почки. Карведилол вызывает постепенное снижение артериального давления как во время диализа, так и в междиализные дни, а эффекты снижения артериального давления сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Стабильная стенокардия

У пациентов со стабильной стенокардией карведилол продемонстрировал антиишемические (улучшение общего времени физической нагрузки, времени до депрессии сегмента ST на 1 мм и времени до возникновения стенокардии) и антиангинальные свойства, которые сохранялись в ходе длительного лечения. Острые гемодинамические исследования показали, что карведилол значительно снижает потребность миокарда в кислороде и чрезмерную симпатическую активность, а также уменьшает преднагрузку (давление в лёгочной артерии и давление клина лёгочной артерии) и постнагрузку (общее периферическое сопротивление) миокарда, что приводит к улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка без существенных изменений сердечного выброса.

Карведилол не оказывает негативного влияния на метаболические факторы риска ишемической болезни сердца. Он не влияет на нормальный уровень липидов в сыворотке крови, а у пациентов с гипертонической болезнью и дислипидемией сообщается о благоприятном влиянии на липиды в сыворотке крови после 6 месяцев пероральной терапии.

В двух исследованиях карведилол в дозе 25 мг два раза в сутки сравнивался с другими антиангинальными лекарственными средствами с доказанной эффективностью у пациентов с хронической стабильной стенокардией напряжения. Выбранные режимы дозирования широко использовались в клинической практике. Оба испытания имели рандомизированный двойной слепой параллельный дизайн групп. Основной конечной точкой было общее время выполнения упражнений (ТЕТ).

Отчет №	Контроль (доза)	Количество пациентов карведилол/препарат сравнения	Продолжительность лечения
060	Верапамил (120 мг 3 раза в сутки	126/122	12 недель
061	Изосорбида динитрат (40 мг дважды в сутки)	93/94	12 недель

Результаты обоих исследований четко продемонстрировали, что не было существенной разницы в ТЭТ при минимальном уровне препарата в крови после 12 недель терапии. Однако коэффициенты риска, полученные из модели пропорциональных опасностей Кокса, показали тенденцию в пользу карведилола, указывая, что в среднем карведилол был на 114 % таким же эффективным, как верапамил (90 % ДИ: 85–152 %), и на 134 % таким же эффективным, как изосорбида динитрат (90 % ДИ: 96–185 %). Это также касалось времени до стенокардии (ТТА) и депрессии сегмента ST (TST). Увеличение ТЭТ составляло около 50 секунд во всех группах; улучшение ТТА и TST составляло около 30 секунд, что является клинически значимым.

В исследовании 060 48-часовой холтеровский мониторинг продемонстрировал снижение количества и продолжительности депрессий сегмента ST (тихая ишемия миокарда) в обеих группах лечения. Карведилол также уменьшал преждевременные сокращения предсердий и желудочков (PAC, PVC), куплеты и пробеги.

Хроническая сердечная недостаточность

Карведилол значительно снижает смертность и госпитализации, а также улучшает симптомы и функцию левого желудочка у пациентов с ишемической или неишемической хронической сердечной недостаточностью. Эффект карведилола зависит от дозы.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью

Карведилол снижает заболеваемость и смертность у пациентов на диализе с дилатационной кардиомиопатией, а также смертность от любых причин, сердечно-сосудистую смертность и смертность от сердечной недостаточности или первую госпитализацию у пациентов с сердечной недостаточностью с легкой и средней степенью тяжести хронических заболеваний почек, не требующих диализа. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических испытаний, включающий большое количество пациентов (> 4000) с легкой и средней степенью хронической болезни почек, поддерживает лечение карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка с или без симптоматической сердечной недостаточности для снижения частоты смертности от всех причин, а также событий, связанных с сердечной недостаточностью.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков не установлены из-за ограниченного количества и объема исследований. Доступные исследования сосредоточены на лечении детской сердечной недостаточности, которая отличается от заболевания у взрослых по характеристикам и этиологии. Из-за небольшого количества участников по сравнению с исследованиями у взрослых и отсутствия оптимальной схемы дозирования для детей и подростков имеющихся данных недостаточно для установления педиатрического профиля безопасности карведилола.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема капсулы 25 мг здоровыми добровольцами карведилол быстро всасывается с пиковой концентрацией Cmax в плазме крови 21 мкг/л, достигаемой примерно через 1,5 часа (tmax). Значения Cmax линейно связаны с дозой. После перорального приема карведилол подвергается значительному метаболизму при первом прохождении, что приводит к абсолютной биодоступности около 25 % у здоровых мужчин. Карведилол является рацематом, и, по-видимому, S-энантиомер метаболизируется быстрее, чем R-энантиомер, демонстрируя абсолютную пероральную биодоступность 15 % по сравнению с 31 % для R-энантиомера. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем концентрация S-карведилола.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом транспортного потока Р-гликопротеина. Роль Р-гликопротеина в распределении карведилола также подтверждена in vivo у здоровых пациентов.

Пища не влияет на биодоступность, время удержания и максимальную концентрацию в сыворотке крови, хотя время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови задерживается.

Распределение

Карведилол является высоко липофильным, связывание с белками плазмы крови составляет около 95 %. Объем распределения колеблется от 1,5 до 2 л/кг и увеличивается у пациентов с циррозом печени.

Биотрансформация

У человека карведилол интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации до различных метаболитов, которые выводятся преимущественно с желчью. У животных показана энтерогепатическая циркуляция исходного вещества.

Деметилирование и гидроксилирование на фенольном кольце образуют три метаболита с активностью, блокирующей бета-адренорецепторы.

На основании доклинических исследований метаболит 4'-гидроксифенола примерно в 13 раз мощнее для бета-блокады, чем карведилол. По сравнению с карведилолом, три активных метаболита проявляют слабую сосудорасширяющую активность. У человека концентрация трех активных метаболитов примерно в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении превышает таковую карведилола в 30–80 раз.

Фармакокинетические исследования с участием людей показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты исследования in vitro предполагают, что различные изоферменты цитохрома P450 могут участвовать в процессах окисления и гидроксилирования, включая CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, а также CYP1A2.

Исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что R-энантиомер преимущественно метаболизируется CYP2D6. S-энантиомер в основном метаболизируется CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм

Результаты клинических фармакокинетических исследований с участием людей показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. В результате концентрация R- и S-карведилола в плазме крови увеличивается у медленных метаболизаторов CYP2D6. Важность генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола была подтверждена в исследованиях популяционной фармакокинетики, тогда как другие исследования не подтвердили этого наблюдения. Сделан вывод, что генетический полиморфизм CYP2D6 может иметь ограниченное клиническое значение.

Элиминация

После однократного перорального приема 50 мг карведилола около 60 % выводится с желчью и экскретируется с калом в виде метаболитов в течение 11 дней. После приема одной пероральной дозы лишь около 16 % выводится с мочой в форме карведилола или его метаболитов. Выведение неизмененного препарата с мочой составляет менее 2 %. После внутривенной инфузии 12,5 мг здоровым добровольцам плазменный клиренс карведилола достигает около 600 мл/мин, а период полувыведения составляет около 2,5 часа. Период полувыведения капсулы 50 мг, наблюдавшийся у тех же людей, составил 6,5 часа, что фактически соответствовало периоду полувыведения из капсулы. После перорального приема общий клиренс S-карведилола в организме примерно в два раза выше, чем клиренс R-карведилола.

Клинические характеристики.

Показания.

Для дозировки 6,25 мг

• Вспомогательная терапия симптоматической хронической сердечной недостаточности для снижения заболеваемости и улучшения самочувствия.
• Лечение артериальной гипертензии.

Для дозировок 12,5 мг и 25 мг

• Вспомогательная терапия симптоматической хронической сердечной недостаточности для снижения заболеваемости и улучшения самочувствия.
• Лечение артериальной гипертензии.
• Длительное лечение стабильной стенокардии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к карведилолу или к другим компонентам препарата;
• нестабильная/декомпенсированная сердечная недостаточность (IV класс по классификации NYHA с выраженной задержкой жидкости, требующая внутривенного введения положительных инотропных средств);
• хроническая обструктивная болезнь лёгких с бронхиальной обструкцией;
• бронхиальная астма или бронхоспазм;
• клинически значимая дисфункция печени;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени (кроме случаев, когда установлен постоянный кардиостимулятор);
• выраженная брадикардия (< 50 ударов/мин);
• кардиогенный шок;
• синдром слабости синусового узла (включая синоатриальную блокаду);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 85 мм рт.ст.);
• метаболический ацидоз;
• стенокардия Принцметала;
• тяжёлые нарушения периферического артериального кровообращения;
• нелеченная феохромоцитома;
• одновременное внутривенное введение верапамила, дилтиазема.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Карведилол является субстратом, а также ингибитором Р-гликопротеина. Следовательно, биодоступность лекарственных средств, транспортируемых Р-гликопротеином, может быть повышена при одновременном применении карведилола. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин. В некоторых исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью было показано повышение воздействия дигоксина до 20 %. Значительно больший эффект наблюдался у пациентов мужского пола по сравнению с пациентами женского пола. Поэтому рекомендуется контролировать уровень дигоксина в начале лечения, при коррекции дозы или прекращении приёма карведилола. Карведилол не влиял на внутривенное введение дигоксина.

Циклоспорин и такролимус. Два исследования у пациентов с трансплантацией почки и сердца, получавших циклоспорин перорально, показали увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала приёма карведилола. По-видимому, карведилол увеличивает воздействие перорального циклоспорина примерно на 10–20 %. Для поддержания терапевтического уровня циклоспорина в среднем потребовалось уменьшить его дозу на 10–20 %. Механизм взаимодействия неизвестен, но возможным является ингибирование карведилолом кишечного Р-гликопротеина. Из-за широкой межиндивидуальной вариабельности уровней циклоспорина рекомендуется тщательно контролировать его концентрацию после начала терапии карведилолом и соответствующим образом корректировать дозу циклоспорина. При внутривенном введении циклоспорина взаимодействие с карведилолом не ожидается.

Кроме того, имеются данные, что CYP3A4 участвует в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом Р-гликопротеина и CYP3A4, его фармакокинетика также может влиять на карведилол через эти механизмы взаимодействия.

Влияние других лекарственных средств и веществ на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут модифицировать системный и/или пресистемный метаболизм карведилола стереоселективно, что приводит к увеличению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме крови. Ниже приведены некоторые примеры, наблюдавшиеся у пациентов или у здоровых субъектов, однако список не является исчерпывающим.

Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев воздействие карведилола уменьшилось примерно на 60 % при одновременном приёме с рифампицином, также наблюдалось снижение влияния карведилола на систолическое артериальное давление. Механизм взаимодействия неизвестен, но он может быть обусловлен индукцией кишечного Р-гликопротеина рифампицином. Рекомендуется тщательный мониторинг активности бета-блокады у пациентов, одновременно принимающих карведилол и рифампицин.

Амиодарон. Исследование in vitro с микросомами печени человека показало, что амиодарон и дезэтиламиодарон ингибируют окисление R- и S-карведилола. Наименьшая концентрация R- и S-карведилола значительно возросла в 2,2 раза у пациентов с сердечной недостаточностью, одновременно получавших карведилол и амиодарон, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию карведилолом. Влияние на S-карведилол приписывали дезэтиламиодарону — метаболиту амиодарона, который является сильным ингибитором CYP2C9. Рекомендуется мониторинг активности бета-блокады у пациентов, получающих комбинацию карведилола и амиодарона.

Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном перекрёстном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременное введение флуоксетина — сильного ингибитора CYP2D6 — привело к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола со средним увеличением AUC R-энантиомера на 77 % и незначительным увеличением AUC S-энантиомера на 35 % по сравнению с группой плацебо. Однако различий в побочных явлениях, артериальном давлении и частоте сердечных сокращений между группами лечения не отмечено. Влияние однократной дозы пароксетина — сильного ингибитора CYP2D6 — на фармакокинетику карведилола изучали у 12 здоровых добровольцев после однократного перорального приёма. Несмотря на значительное увеличение экспозиции R- и S-карведилола, клинических эффектов у этих здоровых пациентов не наблюдалось.

Алкоголь. Употребление алкоголя оказывает острый гипотензивный эффект, который может усиливать снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол растворим в этаноле, наличие алкоголя может повлиять на скорость и/или степень кишечной абсорбции карведилола. Кроме того, карведилол частично метаболизируется CYP2E1 — ферментом, который, как известно, индуцируется и ингибируется алкоголем.

Грейпфрутовый сок. Приём однократной дозы 300 мл грейпфрутового сока приводит к увеличению AUC карведилола в 1,2 раза по сравнению с водой. Хотя клиническая значимость неясна, пациентам следует избегать одновременного приёма грейпфрутового сока, по крайней мере до тех пор, пока не будет установлено стабильное соотношение «доза–реакция».

Фармакодинамические взаимодействия

Инсулин или пероральные гипогликемические средства. Препараты, обладающие бета-блокирующими свойствами, могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических средств. Признаки гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Поэтому пациентам, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические средства, рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови.

Катехоламиновые агенты. Пациентов, одновременно принимающих препараты с бета-блокирующими свойствами и лекарственные средства, которые могут истощать катехоламины (например, ингибиторы резерпина и моноаминоксидазы), следует внимательно наблюдать на предмет наличия признаков гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Дигоксин. Комбинированное применение бета-блокаторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, амиодарон или другие антиаритмические средства. Комбинированное применение недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, амиодарона или других антиаритмических средств с карведилолом может увеличить риск нарушений атриовентрикулярной проводимости. Отдельные случаи нарушения проводимости (редко с нарушением гемодинамики) наблюдались при одновременном применении карведилола с дилтиаземом. Подобно другим средствам с бета-блокирующими свойствами, при применении карведилола перорально вместе с блокаторами кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, амиодарона или других антиаритмических средств рекомендуется контроль ЭКГ и артериального давления.

Клонидин. Одновременный приём клонидина с препаратами с бета-блокирующими свойствами может усиливать артериальное давление и эффект замедления сердечного ритма. При прекращении одновременного лечения препаратами с бета-блокирующими свойствами и клонидином сначала следует прекратить приём бета-блокирующего средства. Затем терапию клонидином можно прекратить через несколько дней, постепенно уменьшая дозу.

Антигипертензивные средства. Как и другие бета-блокаторы, карведилол может усиливать действие одновременно применяемых лекарственных средств, обладающих антигипертензивным действием (например, антагонистов альфа1-рецепторов) или имеющих гипотензию среди побочных эффектов.

Анестезирующие средства. Во время общей анестезии следует внимательно следить за синергетическими негативными инотропными и гипотензивными эффектами карведилола и анестетиков.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и бета-адреноблокаторов может привести к повышению артериального давления и ухудшению контроля артериального давления.

Бета-агонистические бронходилататоры. Некардиоселективные бета-адреноблокаторы противодействуют бронходилатирующему действию бета-агонистических бронходилататоров. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов.

Дигидропиридины. Применение дигидропиридинов и карведилола должно проводиться под тщательным наблюдением врача, поскольку имеются сообщения о развитии сердечной недостаточности и тяжёлой гипотензии.

Нитраты. Совместное применение с карведилолом приводит к увеличению гипотензивного эффекта.

Эрготамин. Усиливается вазоконстрикция.

Миорелаксанты. Карведилол усиливает действие миорелаксантов.

Особенности применения.

Хроническая застойная сердечная недостаточность. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью во время титрования карведилола может наблюдаться ухудшение сердечной недостаточности или задержка жидкости. Если возникают такие симптомы, следует увеличить дозу диуретиков и не увеличивать дозу карведилола до восстановления клинической стабильности. Иногда может потребоваться уменьшить дозу карведилола или, в редких случаях, временно прекратить применение препарата. Такие эпизоды не исключают последующего успешного повышения титрования карведилола.

Карведилол следует применять с осторожностью в сочетании с гликозидами наперстянки, поскольку оба лекарственных средства замедляют атриовентрикулярную проводимость.

Функция почек при застойной сердечной недостаточности. Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением (систолическое АД <100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузной сосудистой недостаточностью и/или почечной недостаточностью. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с этими факторами риска следует контролировать функцию почек при увеличении дозы карведилола и прекратить прием препарата или уменьшить дозировку в случае ухудшения почечной недостаточности.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких.

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких с бронхоспастическим компонентом, которые не принимают пероральный или ингаляционный препарат, и только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

За пациентами следует установить тщательное наблюдение при начале приёма и увеличении дозы карведилола путём титрования, и дозу карведилола следует уменьшить, если во время лечения наблюдаются признаки бронхоспазма.

Диабет. Следует соблюдать осторожность при применении карведилола пациентам с сахарным диабетом, поскольку это может быть связано с ухудшением контроля уровня глюкозы в крови. Кроме того, ранние признаки и симптомы острой гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены. Альтернативы бета-блокаторам, как правило, являются более предпочтительными для пациентов, зависимых от инсулина. Поэтому регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови необходим пациентам с диабетом, когда терапия карведилолом начинается или изменяется доза, а гипогликемическая терапия соответственно корректируется.

Заболевания периферических сосудов и феномен Рейно. Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями периферических сосудов (например, феномен Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут вызвать или усилить симптомы артериальной недостаточности.

Тиреотоксикоз. Карведилол может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Брадикардия. Карведилол может вызывать брадикардию. Если ЧСС составляет < 55 уд/мин и возникают симптомы, связанные с брадикардией, дозу препарата необходимо уменьшить.

Повышенная чувствительность. Следует соблюдать осторожность при назначении карведилола пациентам, у которых в анамнезе были серьёзные реакции повышенной чувствительности, а также пациентам, проходящим десенсибилизирующую терапию, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать как чувствительность к аллергенам, так и тяжесть реакций повышенной чувствительности.

Тяжёлые кожные побочные реакции. Сообщалось о крайне редких случаях тяжёлых кожных побочных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона во время лечения карведилолом.

Следует навсегда прекратить приём препарата у пациентов, у которых наблюдаются тяжёлые кожные побочные реакции, которые, возможно, связаны с карведилолом.

Псориаз. Пациентам с анамнезом псориаза, связанного с терапией бета-адреноблокаторами, следует принимать карведилол только после оценки соотношения риска и пользы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Существует ряд важных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циклоспорином, рифампицином, анестетиками, антиаритмическими средствами) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Феохромоцитома. У пациентов с феохромоцитомой приём блокатора α-рецепторов следует начинать до применения любого блокатора β-рецепторов. Хотя карведилол обладает фармакологической блокирующей активностью как против α-, так и β-рецепторов, клинический опыт применения карведилола при этом состоянии отсутствует. Поэтому следует соблюдать осторожность при введении карведилола пациентам, у которых подозревается наличие феохромоцитомы.

Стенокардия Принцметала. У пациентов со стенокардией Принцметала неселективные бета-адреноблокаторы могут вызвать боль в груди. Клинического опыта с карведилолом у таких пациентов нет, хотя α-блокирующая активность карведилола может предотвратить такие симптомы, однако следует соблюдать осторожность при введении карведилола пациентам, у которых подозревают наличие стенокардии Принцметала.

Контактные линзы. Пациентов, которые носят контактные линзы, следует предупредить, что карведилол уменьшает выработку слёзной жидкости.

Синдром отмены. Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, терапию карведилолом не следует резко прекращать. Это касается, в частности, пациентов с ишемической болезнью сердца. Терапию карведилолом необходимо прекращать постепенно в течение двух недель, например, уменьшая суточную дозу вдвое каждые три дня. При необходимости одновременно следует начать заместительную терапию, чтобы предотвратить обострение стенокардии.

Карведилол содержит моногидрат лактозы и сахарозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, непереносимостью фруктозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, недостаточностью сахаразы-изомальтазы не должны принимать этот препарат.

Пациенты, являющиеся медленными метаболизаторами дебризохина, должны находиться под тщательным мониторингом с начала терапии (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Поскольку клинический опыт ограничен, карведилол не следует применять пациентам с лабильной или вторичной гипертензией, ортостазом, острыми воспалительными заболеваниями сердца, гемодинамической обструкцией клапанов сердца или выводного тракта, конечной стадией заболеваний периферических артерий, сопутствующим лечением антагонистами α1- или α2-рецепторов.

Общая анестезия. β-блокаторы снижают риск возникновения аритмии во время проведения анестезии, однако, кроме этого, может повыситься риск развития артериальной гипотензии, поэтому необходимо осторожно применять некоторые анестетики. Однако новые исследования указывают на пользу бета-блокаторов в профилактике периоперационной сердечной заболеваемости и снижении частоты сердечно-сосудистых осложнений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Недостаточно клинического опыта применения карведилола у беременных.

Исследования на животных продемонстрировали влияние на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды, репродуктивную токсичность и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Карведилол не следует применять в период беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск.

Бета-адреноблокаторы уменьшают перфузию плаценты, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, побочные реакции (особенно гипогликемия и брадикардия) могут возникать у плода и новорождённых. Существует повышенный риск сердечных и лёгочных осложнений у новорождённых в постнатальном периоде. Исследования на животных не показали существенных доказательств тератогенности карведилола.

Грудное вскармливание

Исследования на животных показали, что карведилол и/или его метаболиты выделяются с молоком крыс. Проникновение карведилола в грудное молоко человека не установлено. Однако большинство бета-адреноблокаторов, включая липофильные соединения, проникают в грудное молоко человека, хотя и в разной степени. Поэтому грудное вскармливание не рекомендуется после приёма карведилола.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводили.

Пациентов, принимающих карведилол, следует предупредить, чтобы они не управляли автомобилем и не работали с механизмами, если они испытывают головокружение или симптомы, связанные с применением препарата. Особенно это касается начала лечения, увеличения дозы, изменения терапии и сочетания применения препарата с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность

Дозу следует титровать в соответствии с индивидуальными потребностями, постепенно увеличивая под контролем.

Пациентам, получающим диуретики и/или дигоксин и/или ингибиторы АПФ, дозировку этих лекарственных средств следует стабилизировать до начала лечения карведилолом.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза составляет 3,125 мг (половина таблетки 6,25 мг) дважды в сутки в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу можно медленно увеличивать с интервалом не менее 2 недель: до 6,25 мг дважды в сутки, затем до 12,5 мг дважды в сутки и, в конечном итоге, до 25 мг дважды в сутки. Дозу следует увеличивать до максимально допустимого уровня, хорошо переносимого пациентом.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 25 мг дважды в сутки для пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью при массе тела до 85 кг. Для пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг максимальная рекомендуемая доза карведилола составляет 50 мг дважды в сутки.

Перед каждым увеличением дозы врач должен обследовать пациента на наличие симптомов ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации. Преходящее ухудшение сердечной недостаточности, вазодилатацию или задержку жидкости можно лечить увеличением доз диуретиков или ингибиторов АПФ или путем коррекции или временного прекращения лечения карведилолом. В таких случаях дозу карведилола не следует увеличивать, пока не стабилизируются симптомы ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации.

Если лечение карведилолом было прекращено более чем на одну неделю, терапию следует начинать с более низкой дозы (дважды в сутки) и титровать в соответствии с приведенными выше рекомендациями по дозировке.

Пациенты пожилого возраста

Как для взрослых.

Гипертензия

Рекомендуется однократный прием в сутки.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза в первые 2 дня лечения составляет 12,5 мг один раз в сутки. Затем лечение продолжают в дозе 25 мг один раз в сутки.

Хотя эта доза достаточна для большинства пациентов, при необходимости дозу можно титровать до рекомендуемой максимальной суточной дозы 50 мг, принимаемой один раз в сутки или в виде разделенных доз.

Титрование дозы должно проводиться с интервалом не менее двух недель.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг один раз в сутки и может быть достаточной для дальнейшего лечения. Если терапевтический эффект недостаточен, дозу можно титровать до рекомендуемой максимальной суточной дозы 50 мг, принимаемой один раз в сутки или в виде разделенных доз.

Стенокардия

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг дважды в сутки в течение первых двух дней. После этого рекомендуемая доза составляет 25 мг дважды в сутки. При необходимости дозу можно титровать до 50 мг дважды в сутки.

Титрование дозы должно проводиться с интервалом не менее двух недель.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 50 мг, разделенная на два приема.

Особые указания по дозировке

Как и для всех бета-блокаторов, лечение не следует резко прекращать, а постепенно снижать с недельными интервалами. Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические данные и клинические исследования у пациентов с нарушением функции почек (включая почечную недостаточность) свидетельствуют о необходимости коррекции дозы при умеренной и тяжелой почечной недостаточности.

Дети

Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Способ применения

Препарат предназначен только для перорального применения.

Таблетки следует принимать, запивая водой.

Пациентам с хронической сердечной недостаточностью препарат следует принимать во время еды, чтобы замедлить скорость всасывания и уменьшить частоту ортостатических эффектов.

Дети

Лекарственное средство не применять детям.

Передозировка.

Симптомы: тяжелая артериальная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания, генерализованные судороги.

Лечение. Следует наблюдать за развитием вышеуказанных симптомов у пациентов. Лечение назначают в соответствии со стандартами лечения пациентов с передозировкой бета-блокаторов (например, атропин, трансвенозная стимуляция, глюкагон, ингибитор фосфодиэстеразы, такой как аминон или милринон, бета-симпатомиметики).

Промывание желудка или вызванная рвота могут быть полезны в первые несколько часов после приема.

В случаях серьезной передозировки со симптомами шока поддерживающее лечение, как описано, следует продолжать в течение достаточно длительного периода времени, то есть до стабилизации состояния пациента, поскольку можно ожидать длительного периода полувыведения и перераспределения карведилола из глубоких тканей.

Побочные реакции.

Частота возникновения побочных реакций не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии.

Риск большинства побочных реакций, связанных с карведилолом, является схожим для всех показаний. Исключения описаны ниже.

При применении карведилола сообщали о следующих нежелательных эффектах (в ходе клинических испытаний, пострегистрационных исследований безопасности, спонтанных сообщений):

Категории частоты побочных реакций следующие:

• очень часто ≥ 1/10;
• часто ≥ 1/100 - < 1/10;
• нечасто ≥ 1/1000 - < 1/100;
• редко ≥ 1/10000 - < 1/1000;
• очень редко < 1/10000.

Инфекции и инвазии.

Часто: бронхит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия;

редко: тромбоцитопения;

очень редко: лейкопения.

Со стороны иммунной системы:

Очень редко: повышенная чувствительность (аллергические реакции).

Со стороны обмена веществ и пищеварения.

Часто: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение контроля уровня глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже существующим диабетом.

Со стороны центральной нервной системы.

Очень часто: головная боль, головокружение;

часто: предобморочное состояние, потеря сознания;

нечасто: парестезия, гипестезия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, депрессивное настроение;

нечасто: нарушение сна.

Со стороны органов зрения.

Часто: снижение слезоотделения (сухость глаз), нарушение зрения, раздражение глаз.

Со стороны сердца:

Очень часто: сердечная недостаточность;

часто: брадикардия, отек, гиперволемия;

нечасто: атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны сосудов.

Очень часто: артериальная гипотензия;

часто: ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, обострение перемежающейся хромоты и феномен Рейно), гипертензия.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения.

Часто: нарушение дыхания, отек легких, бронхиальная астма у предрасположенных пациентов;

редко: заложенность носа, гриппоподобные симптомы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, диарея, рвота, боли в животе, диспепсия;

нечасто: запор;

редко: сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: реакции со стороны кожи (включая: аллергическую экзантему, дерматит, крапивницу, зуд; поражения кожи, схожие с псориазом и красной волчанкой), алопеция;

очень редко: тяжелые побочные реакции со стороны кожи (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны опорно-двигательного аппарата.

Часто: боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным поражением сосудов и/или почечной недостаточностью;

редко: нарушения мочеиспускания;

очень редко: недержание мочи у женщин.

Со стороны половой системы и молочных желез.

Очень часто: отек гениталий;

нечасто: нарушение эректильной функции.

Общие нарушения.

Очень часто: астения (усталость);

часто: боль, отек.

Описание отдельных побочных реакций

Головокружение, потеря сознания, головная боль и астения обычно являются легкими и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с сердечной недостаточностью с застойными явлениями ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости могут возникать при повышении дозы карведилола посредством титрования.

О сердечной недостаточности часто сообщали как о побочном явлении как у пациентов, принимавших плацебо, так и у пациентов, принимавших карведилол (14,5 % и 15,4 % соответственно, у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда).

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при лечении карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузным поражением сосудов и/или почечной недостаточностью.

При постмаркетинговом применении карведилола были выявлены следующие побочные эффекты. Поскольку эти события сообщаются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и/или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства:

Нарушения обмена веществ и питания

Как класс, бета-адреноблокаторы могут выявлять скрытый сахарный диабет, ухудшать течение явного сахарного диабета и подавлять регуляцию уровня глюкозы в крови.

Нарушения кожи и подкожной клетчатки

Тяжелые кожные побочные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона).

Нарушения функции почек и мочевыделения

Карведилол может вызывать недержание мочи у женщин, которое исчезает после прекращения приема препарата.

Психические расстройства

Карведилол может вызывать галлюцинации.

Особые популяции

Исследования у пожилых пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией показали, что профиль нежелательных эффектов не отличается от такового у более молодых пациентов. Дальнейшее исследование, включавшее пожилых пациентов с ишемической болезнью артерий, не выявило значительных различий в сообщаемых нежелательных эффектах по сравнению с теми, что сообщались у более молодых пациентов.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºС. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ауробиндо Фарма Лимитед - Юнит III/Aurobindo Pharma Limited - Unit III.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сарвей № 313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалли Вилладж, Кутубуллапур Мандал, Медчал Дистрикт, Телангана, 500090, Индия/Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India.