Carvedilol Aurowindo

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CARVEDILOL AUROBINDO (CARVEDILOL AUROBINDO)

Composición:

Principios activos: carvedilol;

Cada comprimido recubierto con película contiene 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg de carvedilol;

Excipientes: lactosa monohidrato; dióxido de silicio coloidal anhidro; crospovidona; povidona; sacarosa; estearato de magnesio; macrogol 400; polisorbato 80; dióxido de titanio (E 171); hipromelosa.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 6,25 mg: comprimidos ovalados recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, con la inscripción «F 57» en un lado y una profunda línea de fractura en el otro lado;

Comprimidos de 12,5 mg: comprimidos ovalados recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, con la inscripción «F 58» en un lado y una profunda línea de fractura en el otro lado;

Comprimidos de 25 mg: comprimidos ovalados recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, con la inscripción «F 59» en un lado y una profunda línea de fractura en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Bloqueadores de los receptores α- y β-adrenérgicos.

Código ATC C07AG02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Carvedilol, una mezcla racémica de dos enantiómeros (R- y S-carvedilol), es un bloqueador de receptores adrenérgicos alfa y beta con múltiples acciones. La bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos está asociado con el enantiómero S y es no selectivo respecto a los receptores beta1 y beta2, mientras que ambos enantiómeros tienen propiedades bloqueantes idénticas y específicas para los receptores alfa1-adrenérgicos. En concentraciones más altas, carvedilol también tiene una actividad bloqueante débil a moderada sobre los canales de calcio. No posee actividad simpaticomimética intrínseca y (como el propranolol) tiene propiedades estabilizadoras de membrana.

Efectos farmacodinámicos

Carvedilol disminuye la resistencia vascular periférica mediante el bloqueo selectivo de los receptores alfa1-adrenérgicos. Debido a su acción beta-bloqueante, carvedilol suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), reduciendo la liberación de renina y rara vez causando retención de líquidos. Esto atenúa el aumento de la presión arterial inducido por fenilefrina, un antagonista de los receptores alfa1, pero no el inducido por angiotensina II. La actividad bloqueante de carvedilol sobre los canales de calcio puede potenciar el flujo sanguíneo en ciertas áreas del lecho vascular, como la circulación cutánea.

Carvedilol tiene efectos organoprotectores, que probablemente se deben en parte a propiedades adicionales más allá de su acción bloqueante sobre los receptores adrenérgicos. Tiene potentes propiedades antioxidantes, asociadas con ambos enantiómeros, actúa como captador de radicales libres de oxígeno y tiene un efecto antiproliferativo sobre las células musculares lisas vasculares humanas.

Carvedilol no tiene efectos negativos sobre el perfil lipídico.

Eficacia clínica y seguridad

Estudios clínicos han demostrado que el equilibrio entre vasodilatación y beta-bloqueo proporcionado por carvedilol conduce a los siguientes efectos:

Hipertensión. Carvedilol reduce la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial mediante el bloqueo beta y la vasodilatación mediada por alfa1, sin aumento concomitante de la resistencia periférica total, como ocurre con los beta-bloqueadores puros. La frecuencia cardíaca está ligeramente reducida. El flujo sanguíneo renal y la función renal se mantienen. Se ha demostrado que carvedilol mantiene el volumen sistólico y reduce la resistencia periférica total, sin alterar el suministro de sangre a órganos específicos ni a lechos vasculares, como riñones, músculos esqueléticos, antebrazos, piernas, piel, cerebro o arteria carótida. Se reduce la frecuencia de episodios de sensación de extremidades frías y fatiga temprana durante la actividad física.

Hipertensión con insuficiencia renal

Varios estudios abiertos han demostrado que carvedilol es eficaz en pacientes con hipertensión renal, insuficiencia renal crónica, en hemodiálisis o tras trasplante renal. Carvedilol provoca una reducción progresiva de la presión arterial durante la diálisis y en los días no dialíticos, y los efectos sobre la reducción de la presión arterial son comparables a los observados en pacientes con función renal normal.

Angina estable

En pacientes con angina estable, carvedilol ha demostrado propiedades antiisquémicas (mejora del tiempo total de ejercicio físico, tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST y tiempo hasta la angina) y antianginosas, que se mantienen durante el tratamiento prolongado. Estudios hemodinámicos agudos han demostrado que carvedilol reduce significativamente la demanda miocárdica de oxígeno y la hiperactividad simpática, así como disminuye la precarga (presión en la arteria pulmonar y presión de cuña pulmonar) y la poscarga (resistencia periférica total) del miocardio, mejorando posteriormente la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo sin cambios significativos en el gasto cardíaco.

Carvedilol no tiene efectos negativos sobre los factores metabólicos de riesgo de enfermedad coronaria. No afecta los niveles normales de lípidos en suero sanguíneo, y en pacientes con hipertensión arterial y dislipidemia se ha reportado un efecto favorable sobre los lípidos séricos tras 6 meses de terapia oral.

En dos estudios, carvedilol en una dosis de 25 mg dos veces al día se comparó con otros medicamentos antianginosos de eficacia demostrada en pacientes con angina estable crónica. Los regímenes de dosificación seleccionados fueron ampliamente utilizados en la práctica clínica. Ambos estudios tuvieron un diseño paralelo doble ciego por grupos. El objetivo principal fue el tiempo total de ejercicio (TEF).

Informe nº	Control (dosis)	Número de pacientes carvedilol/fármaco de comparación	Duración del tratamiento
060	Verapamilo (120 mg 3 veces al día)	126/122	12 semanas
061	Isosorbida dinítrato (40 mg dos veces al día)	93/94	12 semanas

Los resultados de ambos estudios demostraron claramente que no hubo diferencia significativa en el tiempo hasta el ejercicio (TTE) al nivel mínimo de concentración del fármaco en sangre tras 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, los coeficientes de riesgo obtenidos del modelo de riesgos proporcionales de Cox mostraron una tendencia favorable hacia el carvedilol, indicando que, en promedio, el carvedilol fue tan eficaz como el verapamilo en un 114 % (IC del 90 %: 85-152 %) y tan eficaz como el dinitrato de isosorbida en un 134 % (IC del 90 %: 96-185 %). Esto también se aplicó al tiempo hasta la angina (TTA) y a la depresión del segmento ST (TST). El aumento del TTE fue de aproximadamente 50 segundos en todos los grupos; la mejora en el TTA y el TST fue de aproximadamente 30 segundos, lo cual es clínicamente significativo.

En el estudio 060, el monitoreo Holter de 48 horas mostró una reducción en la frecuencia y duración de las depresiones del segmento ST (isquemia miocárdica silenciosa) en ambos grupos de tratamiento. El carvedilol también redujo las extrasístoles auriculares y ventriculares (PAC, PVC), así como los acoplamientos y episodios de taquicardia.

Insuficiencia cardíaca crónica

El carvedilol reduce significativamente la mortalidad y las hospitalizaciones, y mejora los síntomas y la función del ventrículo izquierdo en pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica o no isquémica. El efecto del carvedilol es dependiente de la dosis.

Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y disfunción renal

El carvedilol reduce la morbilidad y mortalidad en pacientes en diálisis con miocardiopatía dilatada, así como la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por insuficiencia cardíaca o la primera hospitalización en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica leve a moderada que no requieren diálisis. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, que incluyó un gran número de pacientes (> 4000) con enfermedad renal crónica leve a moderada, respalda el tratamiento con carvedilol en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo con o sin insuficiencia cardíaca sintomática para reducir la frecuencia de mortalidad por todas las causas y de eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia del carvedilol en niños y adolescentes no han sido establecidas debido al número limitado y al alcance reducido de los estudios. Los estudios disponibles se centran en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca pediátrica, que difiere de la enfermedad en adultos en cuanto a características y etiología. Debido al pequeño número de participantes en comparación con los estudios en adultos y a la falta de una pauta óptima de dosificación para niños y adolescentes, los datos disponibles son insuficientes para establecer el perfil de seguridad pediátrico del carvedilol.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral de una cápsula de 25 mg a voluntarios sanos, el carvedilol se absorbe rápidamente alcanzando una concentración máxima (Cmax) en plasma de 21 µg/l, aproximadamente a las 1,5 horas (tmax). Los valores de Cmax están linealmente relacionados con la dosis. Tras la administración oral, el carvedilol sufre un extenso metabolismo de primer paso, lo que resulta en una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 25 % en hombres sanos. El carvedilol es un racemato y parece que el enantiómero S se metaboliza más rápidamente que el enantiómero R, mostrando una biodisponibilidad oral absoluta del 15 % en comparación con el 31 % del enantiómero R. La concentración máxima de R-carvedilol en plasma es aproximadamente el doble que la de S-carvedilol.

Los estudios in vitro han demostrado que el carvedilol es sustrato del transporte de glicoproteína P. El papel de la glicoproteína P en la distribución del carvedilol también ha sido confirmado in vivo en voluntarios sanos.

La comida no afecta la biodisponibilidad, el tiempo de retención ni la concentración máxima en suero, aunque retrasa el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en suero.

Distribución

El carvedilol es altamente lipofílico, con una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 95 %. El volumen de distribución oscila entre 1,5 y 2 l/kg y aumenta en pacientes con cirrosis hepática.

Biotransformación

En humanos, el carvedilol se metaboliza intensamente en el hígado mediante oxidación y conjugación, produciendo diversos metabolitos que se excretan principalmente por la bilis. En animales se ha demostrado la circulación enterohepática de la sustancia original.

La desmetilación e hidroxilación en el anillo fenólico producen tres metabolitos con actividad bloqueadora de los receptores beta-adrenérgicos.

Según estudios preclínicos, el metabolito 4'-hidroxifenol es aproximadamente 13 veces más potente que el carvedilol en cuanto al bloqueo beta. En comparación con el carvedilol, los tres metabolitos activos muestran una actividad vasodilatadora débil. En humanos, la concentración de estos tres metabolitos activos es aproximadamente 10 veces menor que la de la sustancia original. Dos de los metabolitos hidroxicarbazólicos del carvedilol son antioxidantes extremadamente potentes, cuya actividad en este sentido supera entre 30 y 80 veces la del carvedilol.

Estudios farmacocinéticos en humanos han demostrado que el metabolismo oxidativo del carvedilol es estereoselectivo. Los estudios in vitro sugieren que diferentes isoformas del citocromo P450 pueden participar en los procesos de oxidación e hidroxilación, incluyendo CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 y CYP1A2.

Estudios en voluntarios sanos y pacientes han mostrado que el enantiómero R se metaboliza principalmente por CYP2D6. El enantiómero S se metaboliza principalmente por CYP2D6 y CYP2C9.

Polimorfismo genético

Los resultados de estudios clínicos farmacocinéticos en humanos han demostrado que CYP2D6 desempeña un papel importante en el metabolismo de R- y S-carvedilol. Como consecuencia, las concentraciones plasmáticas de R- y S-carvedilol aumentan en metabolizadores lentos de CYP2D6. La importancia del genotipo CYP2D6 en la farmacocinética de R- y S-carvedilol ha sido confirmada en estudios de farmacocinética poblacional, aunque otros estudios no han confirmado esta observación. Se concluye que el polimorfismo genético de CYP2D6 podría tener una relevancia clínica limitada.

Eliminación

Después de una dosis oral única de 50 mg de carvedilol, aproximadamente el 60 % se secreta en la bilis y se excreta por heces en forma de metabolitos durante 11 días. Tras una dosis oral única, solo aproximadamente el 16 % se excreta por orina en forma de carvedilol o sus metabolitos. La excreción del fármaco sin cambios por orina es inferior al 2 %. Tras una infusión intravenosa de 12,5 mg a voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático del carvedilol alcanza aproximadamente 600 ml/min, y la semivida de eliminación es de aproximadamente 2,5 horas. La semivida observada tras la administración oral de la cápsula de 50 mg en las mismas personas fue de 6,5 horas, lo que corresponde efectivamente a la semivida de la cápsula. Tras la administración oral, el aclaramiento sistémico total de S-carvedilol es aproximadamente el doble que el de R-carvedilol.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dosificación de 6,25 mg

• Tratamiento complementario de la insuficiencia cardíaca congestiva sintomática para reducir la morbilidad y mejorar el bienestar.
• Tratamiento de la hipertensión.

Dosificaciones de 12,5 mg y 25 mg

• Tratamiento complementario de la insuficiencia cardíaca congestiva sintomática para reducir la morbilidad y mejorar el bienestar.
• Tratamiento de la hipertensión.
• Tratamiento prolongado de la angina estable.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al carvedilol o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• insuficiencia cardíaca inestable/descompensada (clase IV según la clasificación NYHA con retención evidente de líquidos que requiere administración intravenosa de agentes inotrópicos positivos);
• enfermedad pulmonar obstructiva crónica con obstrucción bronquial;
• asma bronquial o broncoespasmo;
• disfunción hepática clínicamente significativa;
• bloqueo auriculoventricular de grado II o III (excepto cuando se haya implantado un marcapasos permanente);
• bradicardia marcada (< 50 latidos/min);
• shock cardiogénico;
• síndrome del seno enfermo (incluyendo bloqueo sinoauricular);
• hipotensión arterial marcada (presión sistólica inferior a 85 mmHg);
• acidosis metabólica;
• angina de Prinzmetal;
• alteraciones graves de la circulación arterial periférica;
• feocromocitoma no tratado;
• administración concomitante intravenosa de verapamilo o diltiazem.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacocinéticas

El carvedilol es sustrato e inhibidor de la glucoproteína P. Por lo tanto, la biodisponibilidad de medicamentos transportados por la glucoproteína P puede aumentar cuando se administra simultáneamente con carvedilol. Además, la biodisponibilidad del carvedilol puede verse alterada por inductores o inhibidores de la glucoproteína P.

Digoxina. En algunos estudios con voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca se ha observado un aumento del efecto de la digoxina hasta en un 20 %. El efecto fue significativamente mayor en pacientes de sexo masculino en comparación con pacientes de sexo femenino. Por lo tanto, se recomienda controlar los niveles séricos de digoxina al iniciar el tratamiento, durante el ajuste de la dosis o al suspender el carvedilol. El carvedilol no afectó la administración intravenosa de digoxina.

Ciclosporina y tacrolimus. Dos estudios en pacientes trasplantados de riñón y corazón que recibían ciclosporina por vía oral mostraron un aumento de la concentración plasmática de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol. Parece que el carvedilol aumenta el efecto de la ciclosporina oral aproximadamente entre un 10-20 %. Para mantener niveles terapéuticos de ciclosporina, fue necesario reducir la dosis media de ciclosporina entre un 10-20 %. El mecanismo de esta interacción no se conoce, pero es posible que el carvedilol inhiba la glucoproteína P intestinal. Debido a la amplia variabilidad interindividual en los niveles de ciclosporina, se recomienda un control cuidadoso de la concentración de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol y ajustar la dosis de ciclosporina según sea necesario. No se espera interacción con carvedilol cuando la ciclosporina se administra por vía intravenosa.

Además, existen datos que indican que CYP3A4 participa en el metabolismo del carvedilol. Dado que el tacrolimus es sustrato de la glucoproteína P y de CYP3A4, su farmacocinética también podría verse afectada por el carvedilol a través de estos mecanismos de interacción.

Efecto de otros medicamentos y sustancias sobre la farmacocinética del carvedilol

Los inhibidores y los inductores de CYP2D6 y CYP2C9 pueden modificar selectivamente el metabolismo sistémico y/o presistémico del carvedilol, lo que conduce a un aumento o disminución de las concentraciones plasmáticas de R- y S-carvedilol. Algunos ejemplos observados en pacientes o sujetos sanos se indican a continuación, aunque la lista no es exhaustiva.

Rifampicina. En un estudio con 12 voluntarios sanos, el efecto del carvedilol disminuyó aproximadamente un 60 % durante la administración concomitante con rifampicina, observándose también una reducción del efecto del carvedilol sobre la presión arterial sistólica. El mecanismo de interacción no se conoce, pero podría deberse a la inducción de la glucoproteína P intestinal por la rifampicina. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la actividad de bloqueo beta en pacientes que toman carvedilol y rifampicina simultáneamente.

Amiodarona. Un estudio in vitro con microsomas hepáticos humanos mostró que la amiodarona y su metabolito desetilamiodarona inhiben la oxidación de R- y S-carvedilol. La concentración mínima de R- y S-carvedilol aumentó significativamente 2,2 veces en pacientes con insuficiencia cardíaca que recibían carvedilol y amiodarona simultáneamente, en comparación con pacientes que recibían monoterapia con carvedilol. El efecto sobre el S-carvedilol se atribuyó a la desetilamiodarona, metabolito de la amiodarona, que es un potente inhibidor de CYP2C9. Se recomienda monitorear la actividad de bloqueo beta en pacientes que reciben la combinación de carvedilol y amiodarona.

Fluoxetina y paroxetina. En un estudio cruzado aleatorizado con 10 pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración concomitante de fluoxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, provocó una inhibición estereoselectiva del metabolismo del carvedilol, con un aumento medio del 77 % en el AUC del enantiómero R y un aumento leve del 35 % en el AUC del enantiómero S en comparación con el grupo placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias en efectos adversos, presión arterial ni frecuencia cardíaca entre los grupos de tratamiento. El efecto de una dosis única de paroxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, sobre la farmacocinética del carvedilol se estudió en 12 voluntarios sanos tras una dosis oral única. A pesar del aumento significativo en la exposición a R- y S-carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estos sujetos sanos.

Alcohol. El consumo de alcohol tiene un efecto hipotensor agudo que puede potenciar la reducción de la presión arterial provocada por el carvedilol. Dado que el carvedilol es soluble en etanol, la presencia de alcohol puede influir en la velocidad y/o grado de absorción intestinal del carvedilol. Además, el carvedilol es metabolizado parcialmente por CYP2E1, una enzima que se sabe que es inducida e inhibida por el alcohol.

Zumo de pomelo. La ingesta de una dosis única de 300 ml de zumo de pomelo aumenta el AUC del carvedilol en un factor de 1,2 en comparación con el agua. Aunque la relevancia clínica no está clara, se recomienda que los pacientes eviten la ingesta simultánea de zumo de pomelo al menos hasta que se establezca una relación estable entre dosis y respuesta.

Interacciones farmacodinámicas

Insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Los medicamentos con propiedades betabloqueantes pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de la insulina y de los agentes hipoglucemiantes orales. Los síntomas de hipoglucemia pueden estar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Por lo tanto, se recomienda un control regular de la glucemia en pacientes que toman insulina o agentes hipoglucemiantes orales.

Agentes catecolamínicos. Los pacientes que combinan medicamentos con propiedades betabloqueantes con fármacos que pueden agotar las catecolaminas (por ejemplo, reserpina e inhibidores de la monoaminooxidasa) deben ser observados cuidadosamente en busca de signos de hipotensión y/o bradicardia marcada.

Digoxina. La administración combinada de betabloqueadores y digoxina puede provocar un efecto aditivo en la prolongación del tiempo de conducción auriculoventricular.

Bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos, amiodarona u otros antiarrítmicos. La administración combinada de bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos, amiodarona u otros antiarrítmicos con carvedilol puede aumentar el riesgo de alteraciones en la conducción auriculoventricular. Se han observado casos aislados de alteraciones de la conducción (rara vez con alteraciones hemodinámicas) con la administración concomitante de carvedilol y diltiazem. Al igual que con otros medicamentos con propiedades betabloqueantes, se recomienda controlar el ECG y la presión arterial cuando se administra carvedilol por vía oral junto con bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridínicos como verapamilo o diltiazem, amiodarona u otros antiarrítmicos.

Clonidina. La administración concomitante de clonidina con medicamentos con propiedades betabloqueantes puede potenciar el efecto hipotensor y el ralentizamiento del ritmo cardíaco. Cuando se interrumpe el tratamiento combinado con medicamentos betabloqueantes y clonidina, primero debe suspenderse el betabloqueante. Luego, la terapia con clonidina puede interrumpirse varios días después, reduciendo progresivamente la dosis.

Medicamentos antihipertensivos. Como otros betabloqueadores, el carvedilol puede potenciar el efecto de otros medicamentos administrados simultáneamente que tienen acción antihipertensiva (por ejemplo, antagonistas del receptor alfa1) o que tienen hipotensión como efecto adverso.

Anestésicos. Durante la anestesia general, debe vigilarse cuidadosamente los efectos sinérgicos negativos inotrópicos e hipotensores del carvedilol y los anestésicos.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La administración concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y betabloqueadores puede provocar un aumento de la presión arterial y un peor control de la misma.

Broncodilatadores beta-agonistas. Los betabloqueadores no cardioselectivos se oponen al efecto broncodilatador de los broncodilatadores beta-agonistas. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado del paciente.

Dihidropiridinas. La administración de dihidropiridinas y carvedilol debe realizarse bajo estricta supervisión médica, ya que se han notificado casos de insuficiencia cardíaca e hipotensión grave.

Nitratos. La administración concomitante con carvedilol provoca un aumento del efecto hipotenso.

Ergotamina. Se potencia la vasoconstricción.

Relajantes musculares. El carvedilol potencia el efecto de los relajantes musculares.

Características de uso.

Insuficiencia cardíaca crónica congestiva. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, durante la titulación de carvedilol puede observarse un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o retención de líquidos. Si aparecen tales síntomas, se debe aumentar la dosis de diuréticos y no incrementar la dosis de carvedilol hasta que se recupere la estabilidad clínica. A veces puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o, en casos raros, suspender temporalmente el tratamiento. Tales episodios no excluyen una posterior titulación exitosa de carvedilol.

El carvedilol debe administrarse con precaución en combinación con glucósidos digitálicos, ya que ambos medicamentos retardan la conducción atrioventricular.

Función renal en la insuficiencia cardíaca congestiva. Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, presión arterial baja (presión sistólica <100 mm Hg), cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y estos factores de riesgo, se debe controlar la función renal durante el aumento de la dosis de carvedilol y suspender el tratamiento o reducir la dosis si se produce un empeoramiento de la insuficiencia renal.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

El carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con componente broncoespástico que no estén tomando medicamentos orales o inhalados, y solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes al iniciar el tratamiento y durante el aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación, y la dosis de carvedilol debe reducirse si durante el tratamiento se observa cualquier signo de broncoespasmo.

Diabetes. Debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con diabetes, ya que puede asociarse con un peor control de la glucemia. Además, los primeros signos y síntomas de hipoglucemia aguda pueden estar enmascarados o atenuados. Alternativas a los betabloqueadores suelen ser mejores para pacientes dependientes de insulina. Por lo tanto, es necesario un monitoreo regular de la glucemia en pacientes con diabetes cuando se inicia o ajusta la dosis del tratamiento con carvedilol, y la terapia hipoglucemiante debe ajustarse en consecuencia.

Enfermedades vasculares periféricas y fenómeno de Raynaud. El carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades vasculares periféricas (por ejemplo, fenómeno de Raynaud), ya que los betabloqueadores pueden provocar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial.

Tirotoxicosis. El carvedilol puede enmascarar los síntomas de la tirotoxicosis.

Bradicardia. El carvedilol puede provocar bradicardia. Si la frecuencia cardíaca es < 55 latidos/min y aparecen síntomas relacionados con la bradicardia, debe reducirse la dosis del medicamento.

Hipersensibilidad. Debe tenerse precaución al prescribir carvedilol a pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad, así como a pacientes que estén recibiendo terapia de desensibilización, ya que los betabloqueadores pueden aumentar tanto la sensibilidad a alérgenos como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad.

Reacciones adversas cutáneas graves. Se han notificado casos muy raros de reacciones adversas cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson durante el tratamiento con carvedilol.

Debe suspenderse permanentemente el medicamento en pacientes que presenten reacciones adversas cutáneas graves que puedan estar relacionadas con carvedilol.

Psoriasis. Los pacientes con antecedentes de psoriasis asociada al tratamiento con betabloqueadores deben tomar carvedilol solo tras una evaluación del balance entre riesgo y beneficio.

Interacción con otros medicamentos. Existen varias interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas importantes con otros medicamentos (por ejemplo, digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos, antiarrítmicos) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Feocromocitoma. En pacientes con feocromocitoma, debe iniciarse un bloqueador de receptores α antes de administrar cualquier bloqueador de receptores β. Aunque el carvedilol tiene actividad farmacológica bloqueante sobre receptores α y β, no existe experiencia en el uso de carvedilol en esta condición. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con sospecha de feocromocitoma.

Angina de Prinzmetal. En pacientes con angina de Prinzmetal, los betabloqueadores no selectivos pueden provocar dolor torácico. No existe experiencia clínica con carvedilol en tales pacientes, aunque la actividad bloqueante α del carvedilol podría prevenir tales síntomas; sin embargo, debe tenerse precaución al administrar carvedilol a pacientes con sospecha de angina de Prinzmetal.

Lentes de contacto. Se debe advertir a los pacientes que usan lentes de contacto que el carvedilol reduce la producción de lágrimas.

Síndrome de retirada. Como con otros betabloqueadores, el tratamiento con carvedilol no debe suspenderse bruscamente. Esto es especialmente relevante para pacientes con cardiopatía isquémica. El tratamiento con carvedilol debe suspenderse gradualmente durante dos semanas, por ejemplo, reduciendo la dosis diaria a la mitad cada tres días. Si es necesario, debe iniciarse simultáneamente un tratamiento sustitutivo para prevenir la exacerbación de la angina.

Carvedilol contiene monohidrato de lactosa y sacarosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la fructosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, o deficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Los pacientes que son metabolizadores lentos de debrisoquina deben estar bajo estricto monitoreo desde el inicio del tratamiento (ver sección «Propiedades farmacocinéticas»).

Dado que la experiencia clínica es limitada, no debe administrarse carvedilol a pacientes con hipertensión lábil o secundaria, ortostasis, enfermedades inflamatorias agudas del corazón, obstrucción hemodinámica de válvulas cardíacas o del tracto de salida, estadio terminal de enfermedades arteriales periféricas, o tratamiento concomitante con antagonistas de receptores α1- o α2.

Anestesia general. Los betabloqueadores reducen el riesgo de arritmias durante la anestesia, pero también pueden aumentar el riesgo de hipotensión arterial, por lo que debe administrarse con precaución ciertos anestésicos. Sin embargo, estudios recientes indican beneficios de los betabloqueadores en la prevención de enfermedades cardíacas perioperatorias y en la reducción de complicaciones cardiovasculares.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe suficiente experiencia clínica sobre el uso de carvedilol en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado efectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto, toxicidad reproductiva y desarrollo posnatal. El riesgo potencial para humanos es desconocido.

No debe administrarse carvedilol durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere el riesgo potencial.

Los betabloqueadores reducen la perfusión placentaria, lo que puede provocar muerte fetal intraútero y parto prematuro. Además, pueden ocurrir reacciones adversas (especialmente hipoglucemia y bradicardia) en el feto y recién nacidos. Existe un mayor riesgo de complicaciones cardíacas y pulmonares en recién nacidos durante el período posnatal. Los estudios en animales no han mostrado evidencia significativa de teratogenicidad con carvedilol.

Lactancia

Estudios en animales han demostrado que carvedilol y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se ha establecido la excreción de carvedilol en la leche materna humana. Sin embargo, la mayoría de los betabloqueadores, especialmente los compuestos lipofílicos, atraviesan la leche materna humana, aunque en diferentes grados. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia tras la administración de carvedilol.

Capacidad para conducir y usar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe advertir a los pacientes que toman carvedilol que no conduzcan ni trabajen con maquinaria si experimentan mareo u otros síntomas relacionados con el medicamento. Esto es especialmente importante al inicio del tratamiento, al aumentar la dosis, al cambiar el tratamiento o al combinar el medicamento con alcohol.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática

La dosis debe ser titulada según las necesidades individuales y el aumento debe ser supervisado progresivamente.

En pacientes que reciben diuréticos y/o digoxina y/o inhibidores de la ECA, la dosis de estos medicamentos debe estabilizarse antes de iniciar el tratamiento con carvedilol.

Adultos

La dosis recomendada al inicio del tratamiento es de 3,125 mg (media tableta de 6,25 mg) dos veces al día durante 2 semanas. Si se tolera bien, la dosis puede aumentarse lentamente con intervalos de al menos 2 semanas hasta alcanzar 6,25 mg dos veces al día, luego a 12,5 mg dos veces al día y finalmente hasta 25 mg dos veces al día. La dosis debe aumentarse hasta el nivel máximo que el paciente tolere adecuadamente.

La dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave y en pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada con un peso corporal inferior a 85 kg. Para pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada y un peso corporal superior a 85 kg, la dosis máxima recomendada de carvedilol es de 50 mg dos veces al día.

Antes de cada aumento de dosis, el médico debe evaluar al paciente en busca de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o de vasodilatación. Un empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardíaca, vasodilatación o retención de líquidos puede tratarse con dosis aumentadas de diuréticos o inhibidores de la ECA, o mediante modificación o suspensión temporal del tratamiento con carvedilol. En tales circunstancias, la dosis de carvedilol no debe aumentarse hasta que los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o vasodilatación se estabilicen.

Si el tratamiento con carvedilol se interrumpe durante más de una semana, se debe reiniciar con una dosis más baja (dos veces al día) y titulada según las recomendaciones anteriores.

Pacientes de edad avanzada

Igual que en adultos.

Hipertensión

Se recomienda una dosis única diaria.

Adultos. La dosis inicial recomendada durante los primeros 2 días de tratamiento es de 12,5 mg una vez al día. Posteriormente, el tratamiento debe continuar con una dosis de 25 mg una vez al día.

Aunque esta dosis es suficiente para la mayoría de los pacientes, si es necesario, la dosis puede titulada hasta la dosis máxima diaria recomendada de 50 mg, administrada una vez al día o en dosis divididas.

La titulación de la dosis debe realizarse con intervalos de al menos dos semanas.

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg una vez al día, y puede ser suficiente para el tratamiento continuo. Si el efecto terapéutico es insuficiente, la dosis puede titulada hasta la dosis máxima diaria recomendada de 50 mg, administrada una vez al día o en dosis divididas.

Angina de pecho

Adultos

La dosis recomendada para iniciar el tratamiento es de 12,5 mg dos veces al día durante los primeros dos días. Posteriormente, la dosis recomendada es de 25 mg dos veces al día. Si es necesario, la dosis puede titulada hasta 50 mg dos veces al día.

La titulación de la dosis debe realizarse con intervalos de al menos dos semanas.

Pacientes de edad avanzada

La dosis máxima diaria recomendada es de 50 mg, dividida en dos tomas.

Instrucciones especiales sobre la dosificación

Como con todos los betabloqueantes, el tratamiento no debe suspenderse bruscamente, sino que debe reducirse gradualmente con intervalos semanales. Esto es especialmente importante en pacientes con enfermedad coronaria isquémica concomitante.

Alteración de la función renal

Los datos farmacocinéticos y los estudios clínicos en pacientes con alteración de la función renal (incluida la insuficiencia renal) indican la necesidad de ajustar la dosis en casos de insuficiencia renal moderada y grave.

Niños

La seguridad y eficacia de carvedilol en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas.

Vía de administración

El medicamento está indicado únicamente para administración oral.

Las tabletas deben tomarse con agua.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, el medicamento debe administrarse con alimentos para ralentizar la velocidad de absorción y reducir la frecuencia de efectos ortostáticos.

Niños

El medicamento no debe administrarse a niños.

Sobredosis.

Síntomas: hipotensión arterial grave, bradicardia, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico, paro cardíaco; pueden presentarse alteraciones respiratorias, broncoespasmo, vómitos, confusión mental y convulsiones generalizadas.

Tratamiento. Se debe observar la aparición de los síntomas descritos anteriormente en los pacientes. El tratamiento debe administrarse según los estándares establecidos para el tratamiento de la sobredosis de betabloqueantes (por ejemplo, atropina, estimulación transvenosa, glucagón, un inhibidor de la fosfodiesterasa como amrinona o milrinona, betasimpatomiméticos).

El lavado gástrico o la inducción del vómito pueden ser útiles durante las primeras horas tras la ingestión.

En casos de sobredosis grave con síntomas de shock, el tratamiento de soporte descrito debe continuarse durante un período suficientemente prolongado, es decir, hasta la estabilización del paciente, ya que se espera un período prolongado de semivida y redistribución del carvedilol desde compartimentos profundos.

Reacciones adversas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas no depende de la dosis, excepto en el caso de mareo, alteraciones visuales y bradicardia.

El riesgo de la mayoría de las reacciones adversas asociadas con carvedilol es similar para todas las indicaciones. Las excepciones se describen más adelante.

Se han notificado los siguientes efectos adversos (durante ensayos clínicos, estudios de seguridad postcomercialización y notificaciones espontáneas) con la administración de carvedilol:

Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas son las siguientes:

• muy frecuentes ≥ 1/10;
• frecuentes ≥ 1/100 - < 1/10;
• poco frecuentes ≥ 1/1000 - < 1/100;
• raras ≥ 1/10000 - < 1/1000;
• muy raras < 1/10000.

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: bronquitis, neumonía, infección de las vías respiratorias superiores, infección del tracto urinario.

Sistema hematológico y linfático.

Frecuentes: anemia;
raras: trombocitopenia;
muy raras: leucopenia.

Sistema inmunitario:

Muy raras: hipersensibilidad (reacciones alérgicas).

Trastornos del metabolismo y nutrición.

Frecuentes: aumento de peso, hipercolesterolemia, alteraciones en el control de la glucemia (hiperglucemia, hipoglucemia) en pacientes con diabetes preexistente.

Sistema nervioso central.

Muy frecuentes: cefalea, mareo;
frecuentes: sensación de desmayo, pérdida de conciencia;
poco frecuentes: parestesia, hipestesia.

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuentes: depresión, estado depresivo;
poco frecuentes: trastornos del sueño.

Órganos de la vista.

Frecuentes: disminución de la secreción lagrimal (ojos secos), alteraciones visuales, irritación ocular.

Sistema cardíaco.

Muy frecuentes: insuficiencia cardíaca;
frecuentes: bradicardia, edema, hipervolemia;
poco frecuentes: bloqueo auriculoventricular, angina de pecho.

Sistema vascular.

Muy frecuentes: hipotensión arterial;
frecuentes: hipotensión ortostática, trastornos de la circulación periférica (extremidades frías, enfermedades vasculares periféricas, empeoramiento de la claudicación intermitente y fenómeno de Raynaud), hipertensión.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas.

Frecuentes: dificultad respiratoria, edema pulmonar, asma bronquial en pacientes predispuestos;
raras: congestión nasal, síntomas similares a los de la gripe.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, dispepsia;
poco frecuentes: estreñimiento;
raras: sequedad bucal.

Hígado y vías biliares.

Muy raras: aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transferasa (GGT).

Piel y tejidos subcutáneos.

Poco frecuentes: reacciones cutáneas (incluyendo exantema alérgico, dermatitis, urticaria, prurito; lesiones cutáneas similares a psoriasis y lupus eritematoso discoide), alopecia;
muy raras: reacciones adversas cutáneas graves (por ejemplo, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica).

Aparato musculoesquelético.

Frecuentes: dolor en las extremidades.

Riñón y vías urinarias.

Frecuentes: insuficiencia renal aguda y alteraciones de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal;
raras: trastornos de la micción;
muy raras: incontinencia urinaria en mujeres.

Aparato reproductor y glándulas mamarias.

Muy frecuentes: edema genital;
poco frecuentes: disfunción eréctil.

Trastornos generales.

Muy frecuentes: astenia (fatiga);
frecuentes: dolor, edema.

Descripción de reacciones adversas específicas

Los mareos, la pérdida de conciencia, la cefalea y la astenia suelen ser leves y, probablemente, aparecen al inicio del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardíaca con signos de congestión, puede producirse empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y retención de líquidos durante el aumento de la dosis de carvedilol mediante titulación.

La insuficiencia cardíaca se notificó frecuentemente como un efecto adverso tanto en pacientes que recibieron placebo como en aquellos que recibieron carvedilol (14,5 % y 15,4 %, respectivamente, en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto agudo de miocardio).

Se ha observado deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, presión arterial baja, cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal.

Durante el uso poscomercialización de carvedilol se han detectado los siguientes efectos adversos. Dado que estos eventos se notifican desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con el fármaco:

Trastornos del metabolismo y nutrición

Como clase, los bloqueadores β-adrenérgicos pueden desencadenar diabetes mellitus latente, empeorar la diabetes mellitus manifiesta y suprimir la regulación de la glucemia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Reacciones cutáneas adversas graves (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson).

Trastornos renales y urinarios

Carvedilol puede causar incontinencia urinaria en mujeres, que desaparece tras la interrupción del tratamiento.

Trastornos psiquiátricos

Carvedilol puede causar alucinaciones.

Poblaciones especiales

Estudios en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial o angina de pecho mostraron que el perfil de efectos adversos no difiere del observado en pacientes más jóvenes. Un estudio adicional que incluyó pacientes de edad avanzada con enfermedad arterial isquémica no mostró diferencias significativas en los efectos adversos notificados en comparación con los de pacientes más jóvenes.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 30 ºC. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Aurbindo Pharma Limited - Unit III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Survey nº 313, 314 - Bloques I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India.