Капевиста: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАПЕВИСТА (CAPEVISTA)

Состав:

Активное вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 150 мг или 500 мг;

Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая PH 101, целлюлоза микрокристаллическая PH 200, гипромеллоза 5 сР, кремний коллоидный безводный (Е 551), стеарат магния (Е 470b);

Состав оболочки: гипромеллоза 5 сР, диоксид титана (Е 171), тальк (Е 553b), макрогол 400, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, светло-персикового цвета, с гравировкой «150» на одной стороне. Примерные размеры 11,4 мм × 5,9 мм;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, продолговатой формы, персикового цвета, с гравировкой «500» на одной стороне. Примерные размеры 17,1 мм × 8,1 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабин — нецитотоксичное производное фторпиримидинового карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Завершающее превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы под действием доцетаксела. Данные свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ по анаболическому пути блокирует реакцию метилирования дезоксиуридила до тимидилата, тем самым препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, способствующий несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействие на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в 1-й и 14-й день были схожими. На 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание.

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи замедляет скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает существенного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг/м² после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации С_max капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Т_max составляет 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 часа, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение.

Исследования плазмы человека in vitro показали, что связывание с белками крови (главным образом с альбумином) для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм.

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся преимущественно в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, однако обычно на более низком уровне. Последующая ферментативная биотрансформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуридила пропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который выделяется с мочой. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к увеличению токсичности капецитабина.

Выведение.

Период полувыведения (Т_1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5 %, с калом — 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия.

Не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C_max и AUC), а также влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах.

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки у 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновскому, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. Пожилой возраст. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м² капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) C_max капецитабина была ниже на 36 %, а AUC — на 24 % по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). Также для ФБАЛ пациенты японской национальности имели C_max капецитабина ниже на 25 % и AUC ниже на 34 % по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этих различий неизвестна. Существенных различий в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ) не наблюдается.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в комбинации с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;
местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

Противопоказания.

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Период беременности или грудного вскармливания.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Особые меры предосторожности.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: попадание лекарственного средства в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Бривудин.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) вследствие подавления бривудином дигидропиримидин-дегидрогеназы. Это взаимодействие, приводящее к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин нельзя применять одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть интервал ожидания не менее 4 недель между завершением лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9.

Исследования взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, с фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда.

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях — в течение 1 месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение препаратом КАПЕВИСТА приводило к увеличению AUC варфарина на 57 % и МНО на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить тщательный мониторинг показателей свертывания крови (международный нормализованный коэффициент или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин.

При одновременном применении препарата КАПЕВИСТА и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся появлением симптомов интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота/фолиевая кислота.

Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику препарата КАПЕВИСТА, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина при режиме монотерапии по прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в сутки) — только 2000 мг/м² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с режима 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за схожести между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды.

Изучали влияние антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие гидроксид алюминия и магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного из его метаболитов (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол.

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа.

Максимальная переносимая доза лекарственного средства КАПЕВИСТА составляет 2000 мг/м² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза капецитабина при режиме монотерапии по прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин.

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимых различий в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственного средства — пища.

Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат КАПЕВИСТА с пищей. Прием лекарственного средства КАПЕВИСТА с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Токсическое действие, зависящее от дозы.

Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется диареей, болью в животе, тошнотой, стоматитом, пальмарно-подошвенным синдромом (пальмарно-подошвенные кожные реакции, пальмарно-подошвенная эритродизэстезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. У пациентов с тяжелой диареей необходимо тщательно наблюдать, проводить регидратацию и восполнение потерь электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение числа дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение числа дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение числа дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесью крови, либо необходимость назначения парентерального вливания. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предотвращать развитие дегидратации и проводить коррекцию дегидратации в случае её возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или при одновременном применении капецитабина с лекарственными средствами, обладающими известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) терапию капецитабином следует немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин, её вызвавших (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении провоцирующих побочных явлений проводить при необходимости.

Пальмарно-подошвенный синдром.

Пальмарно-подошвенный синдром также известен как пальмарно-подошвенные кожные реакции или пальмарно-подошвенная эритродизэстезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Пальмарно-подошвенный синдром I степени не нарушает повседневную активность пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизэстезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом. Пальмарно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; дискомфорт, вызванный этими проявлениями, нарушает повседневную активность пациента.

Пальмарно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв, и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациенту работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый пальмарно-подошвенный синдром (степени 2 или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При появлении пальмарно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при повторном появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить. Пациентам, одновременно получающим капецитабин и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксина) не рекомендуется в целях симптоматического или вторичного профилактического лечения пальмарно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики пальмарно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапный летальный исход, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая желудочковую фибрилляцию, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении терапии капецитабином пациентам с клинически значимыми заболеваниями сердца, аритмиями и стенокардией необходимо соблюдать осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия.

Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы.

При назначении лекарственного средства КАПЕВИСТА пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо соблюдать осторожность.

Сахарный диабет или нарушения уровня электролитов.

При назначении препарата КАПЕВИСТА пациентам с сахарным диабетом или нарушениями уровня электролитов необходимо соблюдать осторожность, поскольку применение капецитабина может привести к ухудшению их течения.

Антикоагулянты — производные кумарина.

В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось значительное увеличение среднего значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, вследствие подавления капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин.

Бривудин нельзя одновременно применять с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентам, получающим лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предотвращения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени.

В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Лечение капецитабином в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ.

Нарушение функции почек.

Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-фторурацила (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск связанной с фторпиримидинами токсичности, которая проявляется, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых оболочек, нейтропенией и нейротоксичностью. Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД.

Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01–0,5 % лиц европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в т.ч. летальной, токсичности и не должны получать капецитабин (см. раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД.

По расчетам, частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % европеоидной популяции. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который необходимо учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование на дефицит ДПД.

Перед началом лечения капецитабином рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД.

Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре вариации DPYD — c.1905+1G > A [также известная как DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T и c.1236G > A/HapB3 — могут вызвать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т.ч. опасной для жизни токсичности. Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариаций с наличием по крайней мере одного аллеля c.1905+1G > A или c.1679T > G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T и c.1236G > A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности во время лечения фторпиримидинами.

У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G > A в гене DPYD составляет приблизительно 1 %, c.2846A > T — 1,1 %, вариаций c.1236G > A/HapB3 — 2,6–6,3 % и c.1679T > G — от 0,07 до 0,1 %.

Данные о частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. На данный момент четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T и c.1236G > A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД.

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется перед лечением определить уровень эндогенного субстрата ДПД — урацила — в плазме крови.

Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в т.ч. летальной, токсичности фторпиримидина.

Нарушение функции почек сопровождается повышением уровня урацила в крови, что может стать причиной ложного диагноза дефицита ДПД и, как следствие, назначения недостаточной дозы капецитабина.

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения роговицы, особенно при наличии в анамнезе заболеваний органов зрения. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции.

Применение препарата КАПЕВИСТА может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции во время применения препарата.

Таблетки препарата КАПЕВИСТА не следует измельчать или разрезать. При контакте пациента или ухаживающего лица с измельченными или разрезанными таблетками препарата КАПЕВИСТА могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Панкреатит.

В литературе имеются сообщения о случаях панкреатита после применения капецитабина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина. С учетом результатов исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы капецитабина.

Беременность.

Применение капецитабина у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение препарата КАПЕВИСТА может быть вредным для плода при применении у беременных. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять лекарственное средство КАПЕВИСТА.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на лактацию или присутствие капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке кормящих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность.

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения препарата КАПЕВИСТА были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности во время исследования и соответствующий период после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Лекарственное средство КАПЕВИСТА может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство КАПЕВИСТА может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Все пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение первого цикла лечения. Лечение следует прекратить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности. Препарат КАПЕВИСТА в таблетках принимать перорально целиком, не позднее чем через 30 минут после приема пищи, запивая водой. Таблетки препарата КАПЕВИСТА нельзя измельчать или разделять.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом
Необходимо соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы.
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата КАПЕВИСТА в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м² поверхности тела. Применяют по трёхнедельным циклам: ежедневно в течение 2 недель, затем — недельный перерыв. Суточную дозу капецитабина распределяют на 2 приёма (по 1250 мг/м² поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия.

Рак молочной железы.
В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка.
В режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо снизить до 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м² в день 1) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации следует назначать пациентам, получающим терапию капецитабином в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев. Дозу препарата КАПЕВИСТА рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчёты стандартной и сниженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») начальной дозы препарата КАПЕВИСТА 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Расчёты стандартной и сниженной начальной дозы лекарственного средства КАПЕВИСТА 1250 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 1

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)
Площадь поверхности тела, м2	Полная доза 1250 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75 %) 950 мг/м2	Сниженная доза (50 %) 625 мг/м2
Площадь поверхности тела, м2	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤ 1,26	1500	-	3	1150	800
1,27–1,38	1650	1	3	1300	800
1,39–1,52	1800	2	3	1450	950
1,53–1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67–1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79–1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93–2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07–2,18	2650	1	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	2	5	2150	1450

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы лекарственного средства КАПЕВИСТА 1000 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Площадь поверхности тела, м2	Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)
	Полная доза 1000 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75 %) 750 мг/м2	Сниженная доза (50 %) 500 мг/м2
	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤ 1,26	1150	1	2	800	600
1,27–1,38	1300	2	2	1000	600
1,39–1,52	1450	3	2	1100	750
1,53–1,66	1600	4	2	1200	800
1,67–1,78	1750	5	2	1300	800
1,79–1,92	1800	2	3	1400	900
1,93–2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07–2,18	2150	1	4	1600	1050
≥ 2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения.

Общие рекомендации.

Токсические явления при применении капецитабина можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата КАПЕВИСТА (путем прерывания лечения или уменьшения дозы препарата). Если доза была уменьшена, в дальнейшем её не следует увеличивать. При токсических явлениях, которые, по мнению врача, вряд ли могут быть серьезными или угрожать жизни, например, алопеция, изменения вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе без прерывания лечения и без уменьшения дозы.

Пациентов, получающих лечение препаратом КАПЕВИСТА, необходимо предупредить, что лечение необходимо прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, пропущенные дозы дополнительно принимать не следует.

Гематологическая токсичность.

Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов < 100 × 10⁹/л не следует назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л или тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Ниже приведены рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Схема снижения дозы лекарственного средства КАПЕВИСТА (трехнедельный цикл или непрерывное лечение).

Таблица 3

Степень токсичности*	Изменение дозы в течение курса терапии	Коррекция дозы для следующего цикла (% исходной дозы)
Степень I	Дозу не изменять	Дозу не изменять
Степень II
при первом появлении признаков токсичности	Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не снизятся до степени 0–1	100 %
при втором появлении признаков токсичности		75 %
при третьем появлении признаков токсичности		50 %
при четвертом появлении признаков токсичности	Отменить препарат	не применять
Степень III
при первом появлении признаков токсичности	Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не снизятся до степени 0–1	75 %
при втором появлении признаков токсичности		50 %
при третьем появлении признаков токсичности	Отменить препарат	не применять
Степень IV
при первом появлении признаков токсичности	Отменить препарат или, если в интересах пациента необходимо продолжить лечение, прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не снизятся до степени 0–1	50 %
при втором появлении признаков токсичности	Отменить препарат	не применять

* согласно общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) Программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом КАПЕВИСТА или другим лекарственным средством следует также отложить назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы. При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом КАПЕВИСТА необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата КАПЕВИСТА.

Указанные рекомендации касаются всех показаний к применению и всех групп пациентов. Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Данных о безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту–Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с общей популяцией. Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м²). Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м² не требуется. Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степени, а также последующая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня клиренса креатинина ниже 30 мл/мин терапию капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции 3 и 4 степени, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с пациентами более молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении препаратом КАПЕВИСТА в комбинации с доцетакселом у пациентов старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степени токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата КАПЕВИСТА до 75 % (950 мг/м² дважды в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет с пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м² дважды в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность капецитабина для детей не изучались.

Передозировка.

Симптомы. Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга.

Лечение. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Общий профиль безопасности основан на данных более чем 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым. Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), пальмарно-подошвенный синдром (пальмарно-подошвенная эритродизэстезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия. Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, считались возможными, вероятно или отдаленно связанными с применением препарата КАПЕВИСТА, были получены в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Монотерапия капецитабином.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе трёх основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции включены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединённом анализе.

Инфекции и инвазии: часто – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление рыхлой соединительной ткани), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия, нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности, редко – ангионевротический отёк.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, снижение массы тела; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, недоедание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: часто – бессонница, депрессия; нечасто – спутанность сознания, острый тревожный приступ с панической реакцией, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, вялость, головокружение, парестезии, нарушение вкуса; нечасто – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушение равновесия, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: часто – слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слёзного протока, нарушение функции роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечасто – головокружение, боль в ухе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, васоспазм.

Со стороны сосудов: часто – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто – лёгочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных проб; нечасто – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – синдром пальмарно-подошвенной эритродизэстезии (на основании послерегистрационного опыта, персистирующий или тяжёлый синдром пальмарно-подошвенной эритродизэстезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто – образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отёк лица, пурпура, обратимый лучевой синдром; редко – кожная красная волчанка; очень редко – тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто – отёк суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательного аппарата, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень часто – слабость, астения; часто – гипертермия, периферические отёки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто – отёк, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В данном контексте «частые побочные реакции» в разделе «Монотерапия капецитабином» указаны тяжёлые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (3–4 степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основании данных безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшиеся с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата КАПЕВИСТА.

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто – подавление костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: часто – реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Со стороны психики: часто – нарушения сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто – парестезии и дизэстезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, нарушение вкуса, головная боль; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: часто – шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень часто – отёки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – ангина, дизэстезия глотки; часто – икота, боль в горле, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизэстезии полости рта, парестезии полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения уровня функциональных печеночных проб.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, нарушения со стороны ногтей; часто – гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – артралгии, миалгии, боль в конечностях; часто – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства: очень часто – повышение температуры тела, слабость, вялость*, чувствительность к повышенной температуре; часто – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: часто – ушиб.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции 3–4 степени.

Отдельные побочные реакции.

Пальмарно-подошвенный синдром.

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой пальмарно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой пальмарно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Мета-анализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что пальмарно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201–288). С повышенным риском развития пальмарно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея.

Возникновение диареи во время терапии капецитабином наблюдали у почти 50 % пациентов. По результатам мета-анализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность.

Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных от 949 пациентов — участников 7 клинических исследований (2 — фазы III и 5 — фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапный летальный исход.

Энцефалопатия.

Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Контакт с измельчёнными или разрезанными таблетками капецитабина.

При контакте с измельчёнными или разрезанными таблетками капецитабина сообщали о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отёк глаз, сыпь на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. У большего числа пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития пальмарно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол.

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития пальмарно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % — у пациентов без нарушения функции почек (N=268), 41 % — у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (N=257) и 54 % — у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и с лёгкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21 % пациентов в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у пациентов без нарушения функции почек и с лёгкой почечной недостаточностью.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

по 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров (для дозировки 150 мг) или по 12 блистеров (для дозировки 500 мг) в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ремедика Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Ахарнон, Лимассол Индастриал Эстейт, Лимассол, 3056, Кипр.