Capivista

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICINALE DEL FARMACO CAPEVISTA (CAPEVISTA)

Composizione:

Principio attivo: capecitabina;

1 compressa rivestita con film contiene 150 mg o 500 mg di capecitabina;

Eccipienti: sodio croscarmellosa, cellulosa microcristallina PH 101, cellulosa microcristallina PH 200, ipromellosa 5cP, silice colloidale anidra (E 551), stearato di magnesio (E 470b);

Composizione del rivestimento: ipromellosa 5cP, biossido di titanio (E 171), talco (E 553b), macrogolo 400, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, forma ovale, colore pesca chiaro, con incisione «150» su un lato. Dimensioni approssimative: 11,4 mm x 5,9 mm;

compresse rivestite con film, forma allungata, colore pesca, con incisione «500» su un lato. Dimensioni approssimative: 17,1 mm x 8,1 mm.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Capecitabina è un derivato carbamato non citotossico della fluorpirimidina, un profarmaco orale del composto citotossico 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata in diversi passaggi enzimatici. L'ultima trasformazione in 5-FU avviene per azione della timidinfosforilasi nei tessuti tumorali e anche nei tessuti sani dell'organismo, sebbene generalmente a livelli bassi. Nei modelli di xeno-trapianti tumorali umani, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con docetaxel, che potrebbe essere correlato all'aumento dell'attività della timidinfosforilasi indotto da docetaxel. Evidenze indicano che il metabolismo del 5-FU attraverso la via anabolica blocca la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, impedendo così la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione del 5-FU inibisce anche la sintesi di RNA e proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può indurre carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. Gli effetti su DNA e RNA sono più marcati nelle cellule con maggiore proliferazione e con livelli più elevati di metabolismo del 5-FU.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della capecitabina è stata determinata in un intervallo di dosi da 502 a 3514 mg/m²/giorno. I parametri di capecitabina, 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) al giorno 1° e al giorno 14° erano simili. Al giorno 14°, l'indice AUC del 5-FU era del 30-35% più elevato. La riduzione della dose di capecitabina ha determinato una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore rispetto alla proporzione della dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente biotrasformata nei metaboliti 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR). L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un effetto significativo sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5'-DFUR e del metabolita successivo 5-FU. Alla dose di 1250 mg/m² dopo assunzione di cibo, al 14° giorno, le concentrazioni massime (Cmax) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL erano rispettivamente di 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) era di 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34 ore, e l'AUC era rispettivamente di 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3 µg × h/ml.

Distribuzione.

Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame con le proteine plasmatiche (principalmente albumina) per capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.

Metabolismo.

Viene metabolizzata nel fegato per azione della carbossilesterasi in 5'-DFCT, che viene poi trasformato in 5'-DFUR per azione della citidina deaminasi, presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR avviene per azione della timidinfosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica si trovano sia nei tessuti tumorali che nei tessuti normali, ma generalmente a livelli inferiori. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU determina concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina a pazienti con cancro colorettale, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali e quella nei tessuti adiacenti era di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma era di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N=8), mentre il rapporto tra la concentrazione nei tessuti sani e quella nel plasma era di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N=8). Misurando l'attività della timidinfosforilasi, questa risultava 4 volte più alta nel tumore colorettale primario rispetto ai tessuti normali adiacenti. Studi di immunohistochimica indicano che la maggior parte della timidinfosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.

Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD) formando diidro-5-fluorouracile (FUh2), meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). L'ultima reazione è la scissione della β-ureidopropionasi dell'FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento (T½) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23 ore. Capecitabina e i suoi metaboliti vengono principalmente eliminati attraverso le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, quella fecale del 2,6%. Il metabolita principale nelle urine è FBAL, che rappresenta il 57% della dose assunta. Circa il 3% della dose assunta viene escreto nelle urine in forma invariata.

Terapia combinata.

Non è stato osservato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto di docetaxel e paclitaxel sulla farmacocinetica di capecitabina e 5'-DFUR.

Farmacocinetica in gruppi clinici particolari.

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione dopo trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro colorettale. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche all'inizio del trattamento, indice di stato generale del paziente secondo Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di ALT e ACT non hanno avuto un'influenza significativa sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL. Pazienti con metastasi epatiche. Secondo dati di studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto a quella di pazienti senza alterazioni della funzione epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con grave compromissione epatica. Pazienti con compromissione renale. In pazienti oncologici con insufficienza renale di grado da lieve a grave, la farmacocinetica del farmaco invariato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CC). La CC influenza l'AUC di 5'-DFUR (aumento dell'AUC del 35% con riduzione del 50% della CC) e di FBAL (aumento dell'AUC del 114% con riduzione del 50% della CC). FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa. Età avanzata. Sulla base di dati di analisi farmacocinetica di popolazione che includevano pazienti in un'ampia fascia d'età (27-86 anni), di cui 234 (46%) avevano 65 anni o più, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (un aumento dell'età del 20% era associato a un aumento dell'AUC di FBAL del 15%), probabilmente dovuto a modifiche della funzione renale.

Fattori etnici. Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni in pazienti di nazionalità giapponese (N=18), la Cmax di capecitabina era inferiore del 36% e l'AUC del 24% rispetto a pazienti di razza caucasica (N=22). Anche per FBAL, i pazienti giapponesi presentavano una Cmax di capecitabina inferiore del 25% e un'AUC inferiore del 34% rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza non è nota. Non si osservano differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro del colon, cancro colorettale:

• cancro del colon, terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per carcinoma allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
• cancro colorettale metastatico.

Cancro gastrico:

• trattamento di prima linea del cancro gastrico avanzato, in combinazione con agenti a base di platino.

Cancro della mammella:

• cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, in associazione con docetaxel dopo chemioterapia inefficace comprendente agenti antraciclinici;
• cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, come monoterapia dopo chemioterapia inefficace comprendente taxani e agenti antraciclinici, oppure in caso di controindicazione al trattamento con antracicline.

Controindicazioni.

Reazioni gravi, anche impreviste, al trattamento con fluoropirimidina in anamnesi. Ipersensibilità al capcitabina o a uno qualsiasi dei componenti del medicinale, o al fluorouracile. Carenza completa nota di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere sezione «*Particolari avvertenze ed avvertenze di sicurezza*»).

Gravidanza o allattamento al seno.

Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere sezioni «*Particolari avvertenze ed avvertenze di sicurezza*» e «*Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione*» riguardo all’interazione con altri medicinali).

Controindicazioni all’uso di qualsiasi medicinale somministrato in combinazione.

Particolari avvertenze ed avvertenze di sicurezza.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e dei rifiuti derivati dal trattamento: è necessario ridurre al minimo l’ingresso del medicinale nell’ambiente esterno. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.

Interazioni con altri medicinali.

Brivudina.

È stata descritta un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio capcitabina, 5-fluorouracile, tegafur) dovuta all’inibizione della diidropirimidindeidrogenasi da parte della brivudina. Questa interazione, che determina un aumento della tossicità della fluoropirimidina, può potenzialmente portare a esito letale. Pertanto, la brivudina non deve essere somministrata contemporaneamente alla capcitabina (vedere sezioni «*Controindicazioni*» e «*Particolari avvertenze ed avvertenze di sicurezza*»). Deve essere rispettato un periodo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capcitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capcitabina.

Soststrati del citocromo P450 2C9.

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra capcitabina e altri farmaci metabolizzati dall’isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, ad eccezione della warfarina. È necessario somministrare la capcitabina con cautela in concomitanza con questi farmaci (ad esempio fenitoina).

Anticoagulanti cumarinici.

La capcitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarina e fenprocumone), il che può portare a alterazioni dei parametri di coagulazione e al verificarsi di emorragie, alcuni giorni o mesi dopo l’inizio della terapia con capcitabina, e in alcuni casi anche fino a un mese dopo la fine del trattamento. In uno studio clinico di farmacocinetica sull’interazione, dopo una singola dose di S-warfarina da 20 mg, il trattamento con il medicinale Capivista ha determinato un aumento dell’AUC della warfarina del 57% e dell’INR del 91%. Poiché il metabolismo della R-warfarina non è alterato, ciò indica che la capcitabina inibisce l’isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capcitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (rapporto normalizzato internazionale o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Fenitoina.

Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con sintomi di intossicazione, in seguito alla somministrazione concomitante del medicinale Capivista e fenitoina. Nei pazienti che assumono capcitabina in associazione con fenitoina, si raccomanda un regolare monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina.

Acido folinico/acido folico.

L’acido folinico non influenza in modo significativo la farmacocinetica della capcitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica del medicinale Capivista, il che può portare ad un aumento della tossicità della capcitabina: la dose massima tollerata di capcitabina in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per via orale due volte al giorno) è di soli 2000 mg/m² al giorno. Un’aumentata tossicità è possibile nel passaggio dal regime 5-FU/LV a quello con capcitabina. Ciò può verificarsi anche con l’assunzione di acido folico per correggere una carenza di acido folico, a causa della somiglianza tra acido folinico e acido folico.

Antiacidi.

È stato studiato l’effetto degli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica della capcitabina. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano leggermente le concentrazioni plasmatiche di capcitabina e di uno dei suoi metaboliti (5'-DFCR); non influenzano invece i tre metaboliti principali (5'-DFUR, 5-FU e FBA) della capcitabina.

Allopurinolo.

È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-fluorouracile, con possibile riduzione dell’efficacia del 5-fluorouracile. Per questo motivo, si deve evitare la somministrazione concomitante di capcitabina e allopurinolo.

Interferone alfa.

La dose massima tollerata del medicinale Capivista è di 2000 mg/m² al giorno quando somministrato in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni di UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno quando la capcitabina è somministrata come monoterapia.

Terapia radiante.

La dose massima tollerata di capcitabina in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno; in combinazione con radioterapia per cancro del retto, è di 2000 mg/m² al giorno con un ciclo continuo di radioterapia o con un ciclo giornaliero di 6 settimane di radioterapia dal lunedì al venerdì.

Ossalaplatino.

Nella somministrazione concomitante di capcitabina e ossalaplatino, con o senza bevacizumab, non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione a capcitabina o ai suoi metaboliti, o alla platino libero e platino totale.

Bevacizumab.

Non è stata osservata alcuna influenza clinicamente significativa di bevacizumab sui parametri farmacocinetici di capcitabina e dei suoi metaboliti in presenza di ossalaplatino.

Interazione medicinale - cibo.

Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione di capcitabina con il cibo, si raccomanda di assumere il medicinale Capivista con il cibo. L’assunzione del medicinale Capivista con il cibo rallenta la velocità di assorbimento della capcitabina.

Caratteristiche d'uso.

Effetto tossico dipendente dalla dose.

L'effetto tossico dipendente dalla dose si manifesta con diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non richiede l'interruzione completa del farmaco, anche se può rendersi necessaria una correzione della dose o una sospensione temporanea del trattamento.

Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e sottoposti a reidratazione e ripristino degli elettroliti in caso di disidratazione. Possono essere prescritti farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTC, versione 2) è definita come un aumento del numero di evacuazioni da 4 a 6 volte al giorno o evacuazioni notturne; la diarrea di grado III come un aumento del numero di evacuazioni da 7 a 9 volte al giorno o incontinenza fecale e malassorbimento. La diarrea di grado IV è definita come un aumento del numero di evacuazioni ≥ 10 volte al giorno o diarrea massiva con sangue o necessità di somministrazione parenterale. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo di disidratazione e correggerla in caso di comparsa. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con alterazione preesistente della funzionalità renale o se il capecitabina viene somministrata contemporaneamente a farmaci noti per la loro nefrotossicità. L'insufficienza renale acuta conseguente a disidratazione può essere potenzialmente letale. In caso di comparsa di disidratazione di grado II (o superiore), la terapia con capecitabina deve essere immediatamente interrotta e la disidratazione corretta. La ripresa del trattamento è possibile dopo adeguata correzione della disidratazione e controllo/correzione delle cause scatenanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La correzione della dose deve essere effettuata se necessario in caso di comparsa di effetti avversi scatenanti.

Sindrome mano-piede.

La sindrome mano-piede, nota anche come reazioni cutanee mano-piede o eritrodisestesia mano-piede o eritema periferico indotto da chemioterapia, di grado I non interferisce con l'attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesie, disestesie, formicolio, edema indolore o arrossamento dei palmi delle mani e/o delle piante dei piedi e/o disagio. La sindrome mano-piede di grado II si manifesta con arrossamento doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi; il disagio causato da questi sintomi interferisce con l'attività quotidiana del paziente.

La sindrome mano-piede di grado III è definita come desquamazione umida, formazione di ulcere, comparsa di vesciche e dolore acuto dei palmi delle mani e/o delle piante dei piedi e/o grave disagio che impedisce ai pazienti di lavorare o svolgere le attività quotidiane. Una sindrome mano-piede persistente o grave (grado 2 o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali, compromettendo l'identificazione del paziente. In caso di comparsa di sindrome mano-piede di grado II o III, l'assunzione di capecitabina deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento a grado I; in caso di ricomparsa di sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente capecitabina e cisplatino, l'uso della vitamina B6 (piridossina) per il trattamento sintomatico o profilattico della sindrome mano-piede non è raccomandato, poiché dati pubblicati indicano che ciò può ridurre l'efficacia del cisplatino. Alcuni dati suggeriscono che il dexpanthenol sia efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede in pazienti trattati con capecitabina.

Tossicità cardiaca.

Lo spettro di tossicità cardiaca durante il trattamento con capecitabina è simile a quello osservato con altri fluoropirimidini e comprende infarto miocardico, angina, aritmie, shock cardiogeno, esito letale improvviso, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell'ECG (inclusi casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT). Questi effetti avversi sono più comuni nei pazienti con cardiopatia ischemica. Sono stati riportati casi di aritmie cardiache (inclusa fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia), angina, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia con l'uso di capecitabina. È necessaria cautela nell'uso di capecitabina in pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa, aritmie o angina.

Ipo- o ipercalcemia.

Durante il trattamento con capecitabina sono stati riportati casi di ipo- o ipercalcemia. Malattie del sistema nervoso centrale o periferico.

Nell'uso del medicinale CAPIVISTA in pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia, è necessaria cautela.

Diabete mellito o alterazioni dei livelli di elettroliti.

Nell'uso del medicinale CAPIVISTA in pazienti con diabete mellito o alterazioni dei livelli di elettroliti è necessaria cautela, poiché l'uso di capecitabina può aggravare il decorso di queste condizioni.

Anticoagulanti derivati dalle cumarine.

In uno studio di interazione con somministrazione singola di warfarin, è stato osservato un aumento significativo dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) media del S-warfarin (del 57%), indicando un'interazione, probabilmente dovuta all'inibizione da parte della capecitabina dell'isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (rapporto normalizzato internazionale o tempo di protrombina) e un'adeguata regolazione della dose dell'anticoagulante.

Brevudina.

La brevudina non deve essere somministrata contemporaneamente alla capecitabina. Sono stati riportati casi letali in seguito a questa interazione farmacologica. Deve essere osservato un periodo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brevudina e l'inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brevudina può essere iniziato 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di capecitabina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di assunzione accidentale di brevudina in pazienti in trattamento con capecitabina, devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità della capecitabina. Si raccomanda il ricovero immediato. Devono essere avviate tutte le misure necessarie per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.

Alterazioni della funzionalità epatica.

A causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l'uso di capecitabina deve essere attentamente monitorato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche. Se durante il trattamento con capecitabina si osserva iperbilirubinemia superiore a tre volte il limite superiore della norma o un aumento dell'attività delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma, l'uso di capecitabina deve essere sospeso. Il trattamento con capecitabina come monoterapia può essere ripreso quando i livelli di bilirubina e l'attività delle transaminasi epatiche scendono al di sotto dei limiti indicati.

Alterazioni della funzionalità renale.

La frequenza di reazioni avverse di grado III e IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–50 ml/min) rispetto al gruppo generale di pazienti.

Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD).

L'attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo del 5-fluorouracile (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). I pazienti con carenza di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità associata ai fluoropirimidini, che si manifesta con stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità. La tossicità associata alla carenza di DPD si verifica generalmente durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.

Carenza completa di DPD.

La carenza completa di DPD è una condizione rara (0,01–0,5% della popolazione di origine europea). I pazienti con carenza completa di DPD hanno un alto rischio di tossicità potenzialmente letale e non devono ricevere capecitabina (vedere la sezione «Controindicazioni»). Carenza parziale di DPD.

Si stima che la carenza parziale di DPD si verifichi nel 3–9% della popolazione europea. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente letale. Per ridurre questa tossicità, si deve considerare una riduzione della dose iniziale. La carenza di DPD deve essere considerata un fattore da valutare insieme ad altri parametri di routine nella decisione di ridurre la dose. Una riduzione della dose iniziale può influire sull'efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, dosi successive possono essere aumentate, purché con un monitoraggio accurato.

Test per la carenza di DPD.

Prima di iniziare il trattamento con capecitabina, si raccomanda di effettuare la determinazione del fenotipo e/o genotipo, nonostante l'incertezza riguardo ai metodi ottimali di test prima del trattamento. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate. Caratterizzazione genotipica della carenza di DPD.

Il test per mutazioni rare del gene DPYD prima del trattamento può identificare pazienti con carenza di DPD.

Quattro varianti del gene DPYD – c.1905+1G > A (noto anche come DPYD*2A), c.1679T > G (DPYD*13), c.2846A > T e c.1236G > A/HapB3 – possono causare l'assenza totale o una riduzione dell'attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare possono essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave, anche potenzialmente letale. È noto che certe mutazioni DPYD omozigoti o combinazioni eterozigoti (ad esempio combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele c.1905+1G > A o c.1679T > G) causano l'assenza totale o quasi totale dell'attività enzimatica della DPD. I pazienti con certe varianti eterozigoti di DPYD (in particolare c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T e c.1236G > A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidine.

Nella popolazione europea, la frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G > A nel gene DPYD è di circa l'1%, c.2846A > T – 1,1%, c.1236G > A/HapB3 – 2,6–6,3% e c.1679T > G – da 0,07 a 0,1%.

I dati sulla frequenza delle quattro varianti DPYD in altre popolazioni, oltre a quella europea, sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T e c.1236G > A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nei pazienti di origine africana (americana) o asiatica.

Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD.

Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD, si raccomanda di determinare prima del trattamento il livello del substrato endogeno della DPD, l'uracile, nel plasma sanguigno.

Alti livelli di uracile prima del trattamento sono associati a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l'incertezza sui valori soglia di uracile che indicano carenza completa o parziale di DPD, si deve considerare che un livello di uracile nel plasma ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml indica carenza parziale di DPD e un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidina. Un livello di uracile nel sangue ≥ 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di carenza completa di DPD e associato a un rischio di tossicità da fluoropirimidina potenzialmente letale.

L'alterazione della funzionalità renale è associata a un aumento del livello di uracile nel sangue, che può causare una diagnosi errata di carenza di DPD e, di conseguenza, la prescrizione di una dose inadeguata di capecitabina.

Complicanze oftalmologiche.

Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per complicanze oftalmologiche come cheratite o alterazioni della cornea, specialmente in caso di preesistenti disturbi visivi. In caso di necessità clinica, deve essere iniziato il trattamento delle alterazioni della vista.

Reazioni cutanee gravi.

L'uso del medicinale CAPIVISTA può causare reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L'uso di capecitabina deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee gravi durante il trattamento.

Le compresse di CAPIVISTA non devono essere frantumate né tagliate. Il contatto del paziente o del caregiver con compresse frantumate o tagliate di CAPIVISTA può causare reazioni avverse (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Pancreatite.

Sono stati riportati casi di pancreatite dopo l'uso di capecitabina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne.

Si deve consigliare alle donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento, si deve informare la paziente del potenziale effetto negativo sul feto. Devono essere usati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di capecitabina. A causa dei risultati degli studi di genotossicità, i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di capecitabina.

Gravidanza.

L'uso di capecitabina in donne in gravidanza non è stato studiato, ma si può presumere che l'uso del medicinale CAPIVISTA possa essere dannoso per il feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, la capecitabina ha causato effetti embriolethal e teratogenici, attesi per i derivati dei fluoropirimidini. Il medicinale CAPIVISTA non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento.

Non è noto se la capecitabina passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull'effetto della capecitabina sull'allattamento o sulla presenza di capecitabina nel latte materno umano. Sono state riscontrate quantità significative di capecitabina e suoi metaboliti nel latte di topi allattanti. Poiché il potenziale danno per i neonati allattati al seno è sconosciuto, si deve interrompere l'allattamento durante il trattamento con capecitabina e per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto della capecitabina sulla fertilità. Negli studi clinici di base con CAPIVISTA sono stati inclusi solo donne in età fertile e uomini che hanno accettato di usare metodi accettabili di controllo della natalità per prevenire la gravidanza durante lo studio e per un periodo successivo. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Il medicinale ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Il medicinale CAPIVISTA può causare vertigini, debolezza e nausea.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il medicinale Capivista può essere prescritto solo da un medico specializzato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati durante il primo ciclo di trattamento. Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile. Il medicinale Capivista in compresse deve essere assunto per via orale intero, non oltre 30 minuti dopo il pasto, con un bicchiere d'acqua. Le compresse di Capivista non devono essere frantumate né divise.

Precauzioni speciali per lo smaltimento e altre precauzioni particolari nella manipolazione del medicinale
Devono essere seguite le procedure di sicurezza per la manipolazione di medicinali citotossici.

Monoterapia .

Cancro del colon, cancro colorettale e cancro al seno.
La dose giornaliera raccomandata iniziale di Capivista come terapia adiuvante è di 2500 mg/m² di superficie corporea. Deve essere somministrato in cicli di tre settimane: assunzione giornaliera per 2 settimane consecutive, seguite da una pausa settimanale. La dose giornaliera totale di capecitabina deve essere suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.

Terapia combinata.

Cancro al seno.
In combinazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata per il trattamento del cancro al seno metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale (in associazione con docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi orali, come il desametasone, deve essere effettuata prima della somministrazione di docetaxel, in conformità con le istruzioni per l’uso di docetaxel nei pazienti che ricevono la combinazione di capecitabina più docetaxel.

Cancro del colon, cancro colorettale, cancro gastrico.
Nel regime di trattamento combinato, la dose iniziale di capecitabina deve essere ridotta a 800–1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno con somministrazione continua. In combinazione con irinotecan (200 mg/m² nel giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. L’aggiunta di bevacizumab al regime di trattamento combinato non influenza la dose iniziale di capecitabina.

Devono essere prescritti agenti antiemetici e una premedicazione per garantire un’adeguata idratazione ai pazienti sottoposti a terapia con capecitabina in combinazione con cisplatino o ossalaplatino, prima della somministrazione di cisplatino, in conformità con le istruzioni per l’uso di cisplatino e ossalaplatino. La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi. La dose del medicinale Capivista deve essere calcolata in base alla superficie corporea. Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli della dose iniziale standard e ridotta (vedi “Adeguamento della dose durante il trattamento”) del medicinale Capivista a 1250 mg/m² o 1000 mg/m².

Calcolo della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Capivista a 1250 mg/m² in base alla superficie corporea

Tabella 1

Calcoli della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Capivista 1000 mg/m² in base alla superficie corporea

Tabella 2

Adattamento della dose durante il trattamento.

Raccomandazioni generali.

Gli effetti di tossicità associati all'uso di capecitabina possono essere gestiti con terapia sintomatica e/o modificando la dose di Capivista (sospendendo il trattamento o riducendo la dose del farmaco). Se la dose è stata ridotta, non deve essere nuovamente aumentata. In caso di effetti tossici che, a giudizio del medico, sono improbabili che siano gravi o potenzialmente letali, come alopecia, alterazioni del gusto o cambiamenti ungueali, il trattamento può proseguire alla stessa dose senza interrompere il trattamento né ridurre la dose del farmaco.

I pazienti in trattamento con Capivista devono essere informati che il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di reazioni tossiche di grado moderato o grave. Se a causa di effetti tossici sono state saltate diverse somministrazioni di capecitabina, le dosi non assunte non devono essere recuperate con somministrazioni aggiuntive.

Tossicità ematologica.

Non deve essere iniziata la terapia con capecitabina nei pazienti con livelli iniziali di neutrofili < 1,5 × 109/l e/o piastrine < 100 × 109/l. La terapia deve essere sospesa se durante il trattamento, in seguito a esami ematochimici effettuati fuori programma, si rileva una riduzione dei neutrofili a < 1,0 × 109/l o delle piastrine a < 75 × 109/l.

Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità, secondo i criteri di gravità degli effetti tossici. I criteri sono quelli definiti dal National Cancer Institute of Canada (NCIC СТС, versione 1).

Schema di riduzione della dose del medicinale Capivista (ciclo di 3 settimane o trattamento continuativo).

Tabella 3

* secondo i criteri comuni di tossicità (versione 1) del gruppo di esperti per studi clinici del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTG) o i criteri comuni per la valutazione della gravità degli effetti avversi (CTCAE) del programma di valutazione delle terapie oncologiche del National Cancer Institute degli Stati Uniti, versione 4.0. Per informazioni sul sindromo mano-piede e sull'iperbilirubinemia, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in un ciclo di tre settimane in combinazione con altri medicinali.

La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in un ciclo di tre settimane in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso degli altri medicinali. All'inizio di un ciclo di trattamento, se è necessario posticipare la terapia con il medicinale KAPEVISTA o con un altro medicinale, anche la somministrazione degli altri farmaci deve essere posticipata fino al momento in cui tutti i componenti dello schema terapeutico possono essere nuovamente somministrati. Se durante il trattamento si verificano effetti tossici che, secondo il parere del medico, non sono correlati all'uso della capecitabina, la terapia con il medicinale KAPEVISTA deve essere proseguita e la dose degli altri medicinali componenti lo schema terapeutico deve essere adeguata in base alle istruzioni per l'uso.

Se necessario, la sospensione di altri medicinali componenti lo schema terapeutico, la capecitabina può essere continuata una volta raggiunte le condizioni necessarie per la ripresa della terapia con il medicinale KAPEVISTA.

Queste raccomandazioni si applicano a tutte le indicazioni e a tutti i gruppi di pazienti. Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuativo in combinazione con altri medicinali.

La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuativo in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso degli altri medicinali.

Adattamento della dose in casi particolari.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sull'adeguamento della dose. Non sono disponibili informazioni sulla compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi o epatite.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

La capecitabina è controindicata nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault al basale). La frequenza di effetti avversi di grado 3 o 4 nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min al basale) è aumentata rispetto alla popolazione generale. Per i pazienti con insufficienza renale moderata al basale, si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% della dose standard (1250 mg/m²). Nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale, non è necessaria la riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m². Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51–80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Si raccomanda un attento monitoraggio e l'interruzione immediata del trattamento in caso di comparsa di effetti avversi di grado 2, 3 o 4, nonché un ulteriore aggiustamento della dose secondo la tabella 3. Se il livello della creatinina dovesse scendere al di sotto di 30 ml/min, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto. Le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia combinata.

Pazienti anziani.

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale per la monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 60 anni si sono verificati più frequentemente effetti avversi di grado 3 e 4 correlati al trattamento rispetto ai pazienti più giovani.

Nell'uso della capecitabina in combinazione con altri medicinali nei pazienti anziani (≥ 65 anni), si è osservata una maggiore frequenza di effetti avversi di grado 3 e 4 di tossicità, che hanno portato all'interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.

Nel trattamento con il medicinale KAPEVISTA in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età superiore a 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di effetti avversi di grado 3 e 4 di tossicità. Ai pazienti di questa fascia d'età sottoposti a terapia combinata con capecitabina e docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale del medicinale KAPEVISTA al 75% (950 mg/m² due volte al giorno). In assenza di effetti tossici durante il trattamento con dose iniziale ridotta di capecitabina in combinazione con docetaxel nei pazienti di età ≥ 60 anni, la dose di capecitabina può essere aumentata gradualmente fino a 1250 mg/m² due volte al giorno.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia della capecitabina nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Manifestazioni. I sintomi di un sovradosaggio acuto comprendono nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché soppressione del midollo osseo.

Trattamento. Il trattamento deve includere misure terapeutiche e di supporto standard atte a correggere le manifestazioni cliniche e prevenire complicazioni potenziali.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza.

Il profilo di sicurezza complessivo si basa sui dati di oltre 3000 pazienti che hanno ricevuto trattamento con capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni. Il profilo di sicurezza della monoterapia con capecitabina nel carcinoma mammario metastatico, nel carcinoma colorettale metastatico e nel carcinoma del colon-retto in terapia adiuvante è comparabile. Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi correlati al trattamento sono stati quelli a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), la sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), debolezza, astenia, anoressia, cardiotoxicità, peggioramento del disturbo della funzionalità renale nei pazienti con insufficienza renale, trombosi/embolia. Gli effetti indesiderati considerati dal ricercatore come possibili, probabili o remotamente correlati all’uso del medicinale Capivista sono stati osservati negli studi clinici di monoterapia con capecitabina e negli studi clinici di capecitabina in combinazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni.

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000). All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Monoterapia con capecitabina.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con capecitabina, basati sull’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti da tre studi principali che hanno coinvolto 1900 pazienti (M66001, SO14695 e SO14796). Gli effetti indesiderati sono stati classificati nel gruppo di frequenza corrispondente in base alla frequenza complessiva nell’analisi combinata.

Infezioni e infestazioni: frequenti – herpes (infezione virale), nasofaringite, infezioni delle basse vie respiratorie; non frequenti – sepsi, infezioni delle vie urinarie, cellulite, tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi): non frequenti – lipoma.

Sistema emolinfopoietico: frequenti – anemia, neutropenia; non frequenti – neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR)/prolongamento del tempo di protrombina.

Sistema immunitario: non frequenti – reazioni di ipersensibilità; rari – angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequenti – anoressia; frequenti – disidratazione, riduzione del peso corporeo; non frequenti – diabete mellito, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, insufficiente assunzione di cibo, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici: frequenti – insonnia, depressione; non frequenti – confusione mentale, stato ansioso acuto con reazione di panico, umore depressivo, riduzione del libido.

Sistema nervoso: frequenti – cefalea, letargia, capogiri, parestesie, alterazione del gusto; non frequenti – afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, disturbi della sensibilità, neuropatia periferica; molto rari – leucoencefalopatia tossica.

Organi di senso: frequenti – lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare; non frequenti – riduzione dell’acuità visiva, diplopia; rari – stenosi del dotto lacrimale, alterazione della funzione corneale, cheratite, cheratite puntiforme.

Sistema dell’udito e dell’orecchio interno: non frequenti – vertigini, dolore all’orecchio.

Sistema cardiaco: non frequenti – angina instabile, angina, ischemia/infarto del miocardio, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni; rari – fibrillazione ventricolare, allungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare torsione di punta, bradicardia, vasospasmo.

Sistema vascolare: frequenti – tromboflebite; non frequenti – trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate di calore, sensazione di freddo periferico.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenti – dispnea, epistassi, tosse, rinite; non frequenti – embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo.

Tratto gastrointestinale: molto frequenti – diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale; frequenti – emorragia gastrointestinale, stitichezza, dolore nell’alto dell’addome, dispepsia, meteorismo, bocca secca; non frequenti – ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nell’addome inferiore, esofagite, disagio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci.

Sistema epatobiliare: frequenti – iperbilirubinemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica; non frequenti – ittero; rari – insufficienza epatica e epatite colestatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequenti – sindrome eritrodisestesia palmo-plantare (sulla base dell’esperienza post-marketing, la sindrome eritrodisestesia palmo-plantare persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»); frequenti – eruzioni cutanee, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzione maculare, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali; non frequenti – formazione di bolle e ulcere cutanee, eruzione cutanea, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eritema delle palme, edema facciale, purpura, sindrome da radiazione reversibile; rari – lupus eritematoso cutaneo; molto rari – gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: frequenti – dolore agli arti, dolore dorsale, artralgia; non frequenti – edema articolare, dolore osseo, dolore facciale, rigidità dell’apparato muscoloscheletrico, debolezza muscolare.

Apparato urinario e renale: non frequenti – idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatinina ematica.

Sistema riproduttivo e seni: non frequenti – emorragie vaginali.

Condizioni generali: molto frequenti – debolezza, astenia; frequenti – ipertermia, edema periferico, malessere, dolore al torace; non frequenti – edema, febbre, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura corporea.

In questo contesto, «effetti indesiderati frequenti» nella sezione «Monoterapia con capecitabina» indicano effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (grado 3-4), o effetti indesiderati clinicamente significativi.

Terapia combinata.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di capecitabina in combinazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza provenienti da oltre 3000 pazienti, oltre a quelli già segnalati in monoterapia e/o osservati con frequenza maggiore in uno qualsiasi degli studi clinici principali. Alcuni effetti indesiderati sono comuni con la chemioterapia (ad esempio, neuropatia sensitiva periferica con docetaxel o oxaliplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un potenziamento di tali effetti indesiderati con l’uso di Capivista.

Infezioni e infestazioni: frequenti – herpes zoster, infezioni delle vie urinarie, candidosi orale, infezioni delle alte vie respiratorie, rinite, influenza, infezioni*, herpes orale.

Sistema emolinfopoietico: molto frequenti – neutropenia*, leucopenia*, febbre neutropenica*, trombocitopenia*, anemia*; frequenti – soppressione del midollo osseo, neutropenia febbrile*.

Sistema immunitario: frequenti – reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequenti – riduzione dell’appetito; frequenti – ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia.

Disturbi psichiatrici: frequenti – disturbi del sonno, agitazione.

Sistema nervoso: molto frequenti – parestesie e disestesie, neuropatia periferica, neuropatia sensitiva periferica, alterazione del gusto, cefalea; frequenti – neurotossicità, tremore, nevralgia, reazioni di ipersensibilità, ipoestesia.

Organi di senso: molto frequenti – lacrimazione; frequenti – disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, alterazione della vista, visione offuscata.

Sistema dell’udito e dell’orecchio interno: frequenti – acufene, perdita dell’udito.

Sistema cardiaco: frequenti – fibrillazione atriale, ischemia/infarto del miocardio.

Sistema vascolare: molto frequenti – edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia*; frequenti – vampate di calore, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, flebite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequenti – angina, disestesia della faringe; frequenti – singhiozzo, dolore faringo-laringeo, disfonia.

Tratto gastrointestinale: molto frequenti – stitichezza, dispepsia; frequenti – emorragie del tratto gastrointestinale superiore, ulcere della mucosa orale, gastrite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore nell’addome inferiore, disestesie orali, parestesie orali, ipoestesia orale, disagio addominale.

Sistema epatobiliare: frequenti – alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequenti – alopecia, alterazioni ungueali; frequenti – iperidrosi, eruzioni eritematose, orticaria, sudorazione notturna eccessiva.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: molto frequenti – artralgie, mialgie, dolore agli arti; frequenti – dolore alla mascella, crampi muscolari, trisma, debolezza muscolare.

Apparato urinario e renale: frequenti – ematuria, proteinuria, riduzione del clearance della creatinina renale, disuria; rari – insufficienza renale acuta dovuta a disidratazione (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Condizioni generali: molto frequenti – aumento della temperatura corporea, debolezza, letargia*, sensibilità al calore; frequenti – infiammazione delle mucose, dolore agli arti, dolore, brividi, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, febbre*, reazioni da infusione, reazioni nel sito di somministrazione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione.

Lesioni (traumi, ferite), avvelenamenti: frequenti – contusione.

*La frequenza include tutti i gradi di gravità, eccetto gli effetti indesiderati contrassegnati con «*», che includono solo effetti indesiderati di grado 3-4.

Effetti indesiderati specifici.

Sindrome mano-piede.

Con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di sospensione, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado di gravità negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per carcinoma del colon-retto, trattamento del carcinoma colorettale metastatico, trattamento del carcinoma mammario) è stata osservata nel 53-60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico nel gruppo trattato con capecitabina/docetaxel. Con capecitabina alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di sospensione, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado è stata osservata nel 22-30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con capecitabina.

Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che la sindrome mano-piede di qualsiasi grado con capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni (carcinoma del colon-retto, carcinoma colorettale, carcinoma gastrico, carcinoma mammario) si è verificata nel 43% (2066) dei pazienti in media dopo 239 giorni dall’inizio del trattamento con capecitabina (IC 95% 201–288). I seguenti covarianti sono stati statisticamente associati a un rischio aumentato di sviluppare la sindrome mano-piede in tutte le combinazioni studiate: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento, aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile, buono stato generale iniziale del paziente (0 vs ≥ 1).

Diarrea.

La diarrea durante il trattamento con capecitabina è stata osservata in quasi il 50% dei pazienti. Secondo una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici, i seguenti covarianti sono stati statisticamente associati a un rischio aumentato di sviluppare diarrea in tutte le combinazioni studiate: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. I seguenti covarianti sono stati statisticamente associati a una riduzione del rischio di diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.

Cardiotoxicità.

Oltre agli effetti indesiderati cardiaci indicati, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati con frequenza inferiore allo 0,1% in monoterapia con capecitabina, sulla base dell’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 949 pazienti partecipanti a 7 studi clinici (2 di fase III e 5 di fase II nel carcinoma colorettale metastatico e carcinoma mammario metastatico): cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, esito letale improvviso.

Encefalopatia.

Oltre agli effetti indesiderati indicati, la monoterapia con capecitabina, sulla base dell’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 7 studi clinici, è stata associata a encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.

Contatto con compresse frantumate o tagliate di capecitabina.

In caso di contatto con compresse frantumate o tagliate di capecitabina, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: irritazione oculare, edema oculare, eruzione cutanea, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.

Effetti indesiderati in gruppi speciali di pazienti.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età ≥ 60 anni che ricevevano monoterapia con capecitabina o trattamento combinato con capecitabina e docetaxel, è stato osservato un rischio aumentato di effetti indesiderati di grado 3 e 4 e di effetti indesiderati gravi correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età < 60 anni. Un numero maggiore di pazienti di età ≥ 60 anni sottoposti a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel ha interrotto precocemente il trattamento a causa di effetti indesiderati rispetto ai pazienti più giovani. Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che, in tutti gli studi combinati, l’aumento dell’età (incremento di 10 anni) è stato statisticamente associato a un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, e a una riduzione del rischio di neutropenia.

Sesso.

Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici, con analisi combinata di tutti gli studi, ha dimostrato che il sesso femminile è statisticamente associato a un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, e a una riduzione del rischio di neutropenia.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento, che ricevevano monoterapia con capecitabina (per carcinoma colorettale), si è osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati di grado 3 e 4 correlati al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale (N=268), 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve (N=257) e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata (N=59)). Nei pazienti con insufficienza renale moderata, è stata più frequente la necessità di riduzione della dose (44%) rispetto al 33% e 32% nei pazienti senza insufficienza renale e con insufficienza lieve, rispettivamente, e più frequente l’interruzione precoce del trattamento (21% dei pazienti entro i primi due cicli) rispetto al 5% e 8% nei pazienti senza alterazione della funzionalità renale e con insufficienza lieve.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 6 blister (per la dose da 150 mg) o 12 blister (per la dose da 500 mg) in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Remedika Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Acharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cipro.