Капецитабин крка

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАПЕЦИТАБИН КРКА (CAPECITABINE KRKA)

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозировки 150 мг: продолговатой формы, двояковыпуклые, светло-персикового цвета, с гравировкой «150» с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

для дозировки 500 мг: продолговатой формы, двояковыпуклые, персикового цвета, с гравировкой «500» с одной стороны и гладкие с другой стороны таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоновозачаточные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабин — нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный пролекарство цитотоксического соединения — 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько этапов с участием ферментов. Окончательное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в опухолевой ткани, а также в здоровых тканях организма, обычно на низком уровне. На моделях ксенотрансплантатов рака человека капецитабин продемонстрировал синергетический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы под действием доцетаксела.

Доказано, что метаболизм 5-ФУ по анаболическому пути блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиновой кислоты в тимидиловую кислоту, тем самым препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также угнетает синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, способствующий несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в 1-й и 14-й день были схожими. На 14-й день площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ФУ была на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе, вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание.

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформацию в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием пищи замедляет скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает существенного влияния на AUC 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При применении препарата после еды в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальная концентрация (С_max) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляла соответственно 4,67 мкг/мл, 3,05 мкг/мл, 12,1 мкг/мл, 0,95 мкг/мл и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) составляло 1,5 часа, 2 часа, 2 часа, 2 часа и 3,34 часа, а AUC — 7,75 мкг**•ч/мл, 7,24 мкг•ч/мл, 24,6 мкг•ч/мл, 2,03 мкг•ч/мл и 36,3 мкг•**ч/мл соответственно.

Распределение.

Исследования плазмы крови человека in vitro показали, что связывание с белками (главным образом с альбумином) для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм.

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся преимущественно в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментативная биотрансформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. При колоректальных опухолях значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). Активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУГ2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторурацилпропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уридинпропионазой ФУПК до ФБАЛ, который выделяется с мочой. Активность ДПД определяет скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к увеличению токсичности капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Выведение.

Период полувыведения (Т_1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85 часа, 1,11 часа, 0,66 часа, 0,76 часа и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5 %, с калом — 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, составляющий 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C_max и AUC), а также влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² 2 раза в сутки у 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по шкале Карновского, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований, у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (при увеличении возраста на 20 % AUC ФБАЛ увеличивалась на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения капецитабина в дозе 825 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) C_max капецитабина была ниже на 36 %, а AUC — на 24 % по сравнению с пациентами европеоидной расы (N=22). Пациенты японской национальности также имели на 25 % ниже C_max и на 34 % ниже AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этих различий неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы:

• местнораспространенный или метастатический рак молочной железы – препарат применяют в комбинации с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклиновые препараты;
• местнораспространенный или метастатический рак молочной железы – препарат применяют в виде монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклиновые препараты, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки – препарат применяют в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
• метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

применяют как препарат первой линии для лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказания.

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Повышенная чувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу.

Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность и период лактации.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин).

Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин. Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-ФУ, тегафуром) в результате ингибирования бривудином ДПД. Это взаимодействие, приводящее к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказан к одновременному применению с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Интервал между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином должен составлять не менее 4 недель. Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Капецитабин следует назначать с осторожностью в сочетании с этими препаратами (например, с фенитоином).

Антикоагулянты – производные кумарина. Капецитабин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению свертываемости крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения Капецитабином КРКА. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC S-варфарина на 57 % и международного нормализованного отношения (МНО) – на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости крови (МНО или протромбиновое время) и корректировать дозу антикоагулянта.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина отмечены отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся симптомами интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиниевая/фолиевая кислота. Фолиниевая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиниевая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина при монотерапии по прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиниевой кислотой (30 мг перорально 2 раза в сутки) – только 2000 мг/м² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-ФУ/ЛВ (5-фторурацил и лейковорин) на схему лечения капецитабином. Это явление также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за схожести между фолиниевой и фолиевой кислотами.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие гидроксид алюминия и магния, незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного из метаболитов (5'-ДФЦТ) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения Капецитабина КРКА и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина при монотерапии по прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.

Взаимодействие с пищей

Во всех исследованиях пациентам давались указания по приему капецитабина в течение 30 минут после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, лекарственное средство Капецитабин КРКА рекомендуется принимать с пищей. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Токсическое действие, зависящее от дозы. Диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, пальмарно-подошвенный синдром (пальмарно-подошвенные кожные реакции, пальмарно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За пациентами с тяжелой диареей необходимо тщательно наблюдать, проводя регидратацию и восполнение потерь электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС) определяется как увеличение количества дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью. Диарея III степени определяется как увеличение количества дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 раз в сутки или массивная диарея с примесью крови, либо необходимость назначения парентерального питания. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предотвращать развитие дегидратации и корректировать её при возникновении. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек или при применении капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) необходимо немедленно прекратить лечение Капецитабином КРКА и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин, её вызвавших. Коррекция дозы при возникновении провоцирующих побочных явлений проводится при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пальмарно-подошвенный синдром (синонимы: пальмарно-подошвенные кожные реакции, пальмарно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Пальмарно-подошвенный синдром I степени не нарушает повседневную активность пациента и проявляется онемением, парестезией, дизестезией, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Пальмарно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей рук и/или подошв; дискомфорт, вызванный этими проявлениями, нарушает повседневную активность пациента. Персистирующий или тяжелый пальмарно-подошвенный синдром (степени II или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.

Пальмарно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей, острая боль в ладонях и/или подошвах и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

При появлении пальмарно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить. Пациентам, одновременно получающим лекарственное средство Капецитабин КРКА и цисплатин, не рекомендуется применять витамин B6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения пальмарно-подошвенного синдрома, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд доказательств, что декспантенол эффективен для профилактики пальмарно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр проявлений кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные реакции чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечной аритмии (включая желудочковую фибрилляцию, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. Поэтому необходимо с осторожностью назначать Капецитабин КРКА пациентам с клинически значимыми заболеваниями сердца, аритмией и стенокардией.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. С осторожностью необходимо назначать Капецитабин КРКА пациентам с выявленной гипо- или гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы. С осторожностью необходимо назначать лекарственное средство Капецитабин КРКА пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например, с метастазами в головной мозг или нейропатией.

Сахарный диабет или нарушения уровня электролитов. С осторожностью необходимо назначать Капецитабин КРКА пациентам с сахарным диабетом или нарушениями уровня электролитов, поскольку применение капецитабина может привести к усугублению их течения.

Антикоагулянты – производные кумарина. В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось значительное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, вследствие угнетения капецитабином изофермента цитохрома Р450 2С9. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бревудин. Бревудин противопоказан к применению одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных случаях. Период ожидания между окончанием лечения бревудином и началом терапии капецитабином должен составлять не менее 4 недель. Лечение бревудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бревудина пациентами, применяющими капецитабин, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Необходимо начать все необходимые мероприятия с целью предотвращения системных инфекций и дегидратации.

Нарушения функции печени. В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушениями функции печени во время применения лекарственного средства Капецитабин КРКА необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, применение капецитабина следует прекратить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ.

Нарушения функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит ДПД. Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-ФУ (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, проявляющейся, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых оболочек, нейтропенией и нейротоксичностью.

Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает во время первого курса лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01–0,5 % лиц европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности и не должны применять лекарственное средство Капецитабин КРКА (см. раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД

По расчетам, частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % пациентов европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который необходимо учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование на дефицит ДПД

Перед началом применения лекарственного средства Капецитабин КРКА рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Нарушения функции почек могут привести к повышению уровня урацила в крови, а следовательно, существует повышенный риск некорректной диагностики дефицита ДПД у пациентов с умеренным нарушением функции почек. Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Генотипическая характеристика дефицита ДПД

Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре вариации DPYD – c.1905+1G>A [также известная как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 – могут вызвать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в т. ч. опасной для жизни, токсичности.

Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариаций с по крайней мере одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности во время лечения фторпиримидинами.

У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет приблизительно 1 %, c.2846A>T – 1,1 %, вариаций c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 % и c.1679T>G – от 0,07 % до 0,1 %.

Данные о частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. До настоящего времени четыре вариации DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД перед лечением рекомендуется определить уровень эндогенного субстрата ДПД урацила в плазме крови.

Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в т. ч. летальной, токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови следует интерпретировать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Тестирование на дефицит ДПД»).

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговицы, особенно при наличии в анамнезе нарушений органов зрения. При клинической необходимости необходимо начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение Капецитабином КРКА может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Необходимо окончательно прекратить применение лекарственного средства Капецитабин КРКА пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции во время применения препарата.

Поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецитабин КРКА.

Таблетки препарата Капецитабин КРКА не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или ухаживающего лица с измельченными или разломанными таблетками препарата Капецитабин КРКА могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения необходимо разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

С учетом результатов исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение данного лекарственного средства может быть вредным для плода при применении у беременных. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. Применение капецитабина в период беременности противопоказано.

Период кормления грудью

Нет данных о проникновении капецитабина в грудное молоко человека. Исследования по влиянию капецитабина на выработку грудного молока или наличие капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке кормящих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема его последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только те мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности во время исследования и соответствующего срока после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Капецитабин КРКА может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Все пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение первого цикла лечения.

Лечение следует прекратить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после приема пищи, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза Капецитабина КРКА в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м² площади поверхности тела и применяется по трёхнедельному циклу: ежедневный приём в течение 2 недель с последующей недельной паузой. Общую суточную дозу Капецитабина КРКА делят на два приёма (по 1250 мг/м² площади поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. При применении капецитабина в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. При комбинированной терапии начальную дозу Капецитабина КРКА необходимо снизить до 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При сочетании с иринотеканом (200 мг/м² в 1-й день) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу Капецитабина КРКА.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются пациентам, получающим лекарственное средство Капецитабин КРКА в комбинации с цисплатином или оксалоплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалоплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу Капецитабина КРКА рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчёты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Капецитабина КРКА 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1

Расчёты стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабина КРКА 1250 мг/м²

в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы Капецитабина КРКА 1000 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Явления токсичности при лечении Капецитабином КРКА можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Капецитабина КРКА (путем прерывания лечения или снижения дозы препарата). Если доза была снижена, в дальнейшем её не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, не станут серьёзными и не будут угрожать жизни (например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей), применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечение и не снижая дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение Капецитабином КРКА, необходимо предупредить, что лечение необходимо прекратить в случае развития умеренных или тяжёлых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов капецитабина, пропущенные дозы дополнительно принимать не следует.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 × 10⁹/л не следует назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если при лабораторном исследовании выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л или тромбоцитов <75 × 10⁹/л.

В таблице 3 приведены рекомендации по изменению дозы в случае возникновения токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, часто встречающихся в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТC, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы Капецитабина КРКА (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капецитабина КРКА в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капецитабином КРКА или другим лекарственным средством следует также прекратить применение других препаратов до тех пор, пока применение всех компонентов схемы не станет возможным.

При возникновении во время лечения токсических явлений, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию Капецитабином КРКА необходимо продолжать, а дозу других лекарственных средств — компонентов схемы — скорректировать в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств, компонентов схемы, лечение препаратом Капецитабин КРКА можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Капецитабин КРКА.

Указанные рекомендации относятся ко всем показаниям к применению и ко всем группам пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения Капецитабина КРКА в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту–Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов со среднетяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с общей популяцией. Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м²). Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м² не требуется. Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений II, III или IV степени, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина ниже 30 мл/мин лечение Капецитабином КРКА необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов в возрасте от 60 лет явления III и IV степени токсичности развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте от 60 лет. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пожилых пациентов (в возрасте от 65 лет) отмечалась более высокая частота побочных реакций III и IV степени токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с более молодыми пациентами.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций III и IV степени токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Капецитабином КРКА и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу Капецитабина КРКА до 75 % (950 мг/м² 2 раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности у пациентов в возрасте от 60 лет во время лечения сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м² 2 раза в сутки.

Дети

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности капецитабина составлен на основе данных более 3000 пациентов, которые применяли капецитабин в качестве монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), синдром «кистево-подошвенный» (эритродизестезия ладоней и стоп), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые рассматривались как вероятно связанные с применением капецитабина, наблюдались в исследованиях монотерапии капецитабином, а также в исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия капецитабином

В таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином.

Таблица 4

Побочные реакции у больных при монотерапии капецитабином

#На основании постмаркетингового опыта, сохраняющийся или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия

В таблице 5 приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при разных показаниях у более чем 3000 пациентов.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Таблица 5

Побочные реакции у пациентов, получавших капецитабин в комбинированном лечении, дополнительно к тем, что наблюдались при монотерапии капецитабином, или наблюдавшиеся в группе с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции III–IV степени.

Отдельные побочные реакции

Пальмар-плантарный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой пальмар-плантарный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака толстой кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой пальмар-плантарный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Диарея

Появление диареи во время лечения капецитабином наблюдали почти у 50 % больных. С повышенным риском развития диареи были связаны: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (в неделях), увеличение возраста пациента (на 10 лет), женский пол. С уменьшением риска развития диареи были связаны: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Помимо указанных побочных реакций, при монотерапии капецитабином были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 %: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Контакт с измельчёнными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельчёнными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отёк глаз, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалась повышенная частота возникновения побочных реакций III и IV степени и серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. У пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, чаще прекращали лечение из-за побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Пол

Женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития пальмар-плантарного синдрома и диареи, а также с уменьшением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек: 41 % — у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности и 54 % — у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и с лёгкой степенью почечной недостаточности соответственно, а также чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21 % пациентов в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у пациентов без нарушения функции почек и с лёгкой степенью почечной недостаточности.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.