Capecitabina Krka
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Capecitabina Krka
Composizione:
principio attivo: capecitabina;
1 compressa rivestita con film contiene 150 mg o 500 mg di capecitabina;
eccipienti: lattosio, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, stearato di magnesio;
rivestimento film: ipromellosa, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
per la dose da 150 mg: forma allungata, biconvessa, di colore bianco pesca chiaro, con incisione "150" su un lato e liscia sull'altro lato, rivestita con film;
per la dose da 500 mg: forma allungata, biconvessa, di colore pesca, con incisione "500" su un lato e liscia sull'altro lato, rivestita con film.
Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C06.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Capecitabina – un derivato del fluoropirimidina carbamato non citotossico, precursore orale di un composto citotossico: il 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata in più fasi enzimatiche. L'ultima trasformazione in 5-FU avviene per azione della timidina fosforilasi nel tessuto tumorale e anche nei tessuti sani dell'organismo, solitamente a livelli bassi. Nei modelli di xeno-trapianti tumorali umani, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con docetaxel, probabilmente correlato all'aumento dell'attività della timidina fosforilasi indotto dal docetaxel.
È stato dimostrato che il metabolismo del 5-FU attraverso la via anabolica inibisce la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, ostacolando così la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione del 5-FU inoltre inibisce la sintesi dell'acido ribonucleico (RNA) e delle proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può causare carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. L'effetto su DNA e RNA è più marcato nelle cellule con una proliferazione più intensa e con un più alto livello di metabolismo del 5-FU.
Farmacocinetica.
La farmacocinetica della capecitabina è stata determinata in un intervallo di dosi da 502 a 3514 mg/m²/giorno. I parametri farmacocinetici della capecitabina, del 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e del 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) erano simili al primo e al quattordicesimo giorno. Al quattordicesimo giorno, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5-FU era del 30-35% più elevata. La riduzione della dose di capecitabina ha determinato una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore rispetto alla proporzione della dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente subisce biotrasformazione nei metaboliti 5'-DFCT e 5'-DFUR. L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un effetto significativo sull'AUC del 5'-DFUR e del metabolita successivo 5-FU. Dopo somministrazione del farmaco in seguito al pasto, alla dose di 1250 mg/m² al quattordicesimo giorno, la concentrazione massima (Cmax) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e α-fluoro-β-alanina (FBAL) è stata rispettivamente di 4,67 μg/ml, 3,05 μg/ml, 12,1 μg/ml, 0,95 μg/ml e 5,46 μg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è stato di 1,5 ore, 2 ore, 2 ore, 2 ore e 3,34 ore, e l'AUC è stata rispettivamente di 7,75 μg•h/ml, 7,24 μg•h/ml, 24,6 μg•h/ml, 2,03 μg•h/ml e 36,3 μg•h/ml.
Distribuzione
Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame proteico (principalmente con l'albumina) per capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo
Viene metabolizzata nel fegato per azione della carbossilesterasi a formare il metabolita 5'-DFCT, che viene poi trasformato in 5'-DFUR per azione della citidina deaminasi, presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR avviene per azione della timidina fosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica si trovano sia nei tessuti tumorali che in quelli normali, ma solitamente a livelli più bassi. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina a pazienti con cancro colorettale, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore colorettale e quella nei tessuti adiacenti è stato di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma sanguigno è stato di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N=8), mentre il rapporto tra la concentrazione nei tessuti sani e quella nel plasma sanguigno è stato di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N=8). L'attività della timidina fosforilasi è stata 4 volte più alta nel tumore colorettale primario rispetto ai tessuti normali adiacenti. Secondo dati di immunohistochimica, la maggior parte della timidina fosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.
Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD) formando il diidro-5-fluorouracile (FUG2), meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluorouridopropionico (FUPK). L'ultima reazione è la scissione della FUPK da parte della β-ureidopropionasi a formare FBAL, che viene escretato nell'urina. L'attività della DPD limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).
Eliminazione
Il tempo di dimezzamento (T½) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85 ore, 1,11 ore, 0,66 ore, 0,76 ore e 3,23 ore. Capecitabina e i suoi metaboliti vengono principalmente eliminati con le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, quella fecale del 2,6%. Il metabolita principale nelle urine è la FBAL, che rappresenta il 57% della dose assunta. Circa il 3% della dose assunta viene escreto nelle urine in forma immodificata.
Terapia combinata
Negli studi di fase I non è stato osservato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto di docetaxel e paclitaxel sulla farmacocinetica di capecitabina e 5'-DFUR.
Farmacocinetica in gruppi clinici particolari
È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione dopo il trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro colorettale. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche all'inizio del trattamento, indice di stato generale del paziente secondo la scala di Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) non hanno avuto un'influenza significativa sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con metastasi epatiche. Secondo i dati degli studi farmacocinetici, nei pazienti con lieve e moderata compromissione della funzione epatica dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzione epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica.
Pazienti con compromissione della funzione renale. In pazienti oncologici con diversi gradi (da lieve a grave) di insufficienza renale, la farmacocinetica del farmaco invariato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CC). La CC influenza l'AUC di 5'-DFUR (aumento dell'AUC del 35% con una riduzione del 50% della CC) e di FBAL (aumento dell'AUC del 114% con una riduzione del 50% della CC). La FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.
Pazienti anziani. Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione che includeva pazienti in un'ampia fascia d'età (27-86 anni), di cui 234 (46%) con età superiore a 65 anni, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (con un aumento dell'età del 20%, l'AUC di FBAL aumenta del 15%), probabilmente dovuto a modifiche della funzione renale.
Fattori etnici. Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni, nei pazienti di nazionalità giapponese (N=18), la Cmax di capecitabina era del 36% inferiore e l'AUC del 24% inferiore rispetto ai pazienti di razza caucasica (N=22). I pazienti giapponesi presentavano anche una Cmax di FBAL del 25% inferiore e un'AUC del 34% inferiore rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza non è nota. Non si osserva alcuna differenza significativa nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Cancro al seno:
- carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico – il medicinale viene utilizzato in associazione con docetaxel dopo un trattamento chemioterapico inefficace contenente agenti antraciclinici;
- carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico – il medicinale viene utilizzato come monoterapia dopo un trattamento chemioterapico inefficace contenente taxani e agenti antraciclinici, oppure in caso di controindicazione al trattamento con antracicline.
Cancro del colon, cancro colorettale:
- cancro del colon – il medicinale viene utilizzato in terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per carcinoma allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
- cancro colorettale metastatico.
Cancro gastrico:
utilizzato come trattamento di prima linea per il cancro gastrico avanzato in combinazione con agenti a base di platino.
Controindicazioni.
Reazioni gravi, anche inattese, alla terapia con fluoropirimidina in anamnesi. Ipersensibilità al capicitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, o al fluorouracile.
Carenza completa nota di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).
Gravidanza e allattamento.
Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Terapia recente o concomitante con brivudina (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego» riguardo all’interazione con altri medicinali).
Controindicazioni all’uso di qualsiasi medicinale utilizzato in combinazione.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.
Interazioni con altri medicinali
Brivudina. È stata descritta un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio, capecitabina, 5-FU, tegafur) dovuta all’inibizione della DPD da parte della brivudina. Questa interazione, che determina un aumento della tossicità della fluoropirimidina, può potenzialmente portare a esito letale. Pertanto, la brivudina è controindicata in concomitanza con capecitabina (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»). L’intervallo tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina deve essere di almeno 4 settimane. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.
Sostanze substrato del citocromo P450 2C9. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra capecitabina e altri farmaci metabolizzati dall’isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450, ad eccezione della warfarina. È necessario somministrare capecitabina con cautela in concomitanza con questi farmaci (ad esempio, fenitoina).
Anticoagulanti – derivati cumarinici. La capecitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarina e fenprocumone), il che può portare a disturbi della coagulazione e sanguinamenti, già dopo alcuni giorni o mesi dall’inizio della terapia con capecitabina, e in alcuni casi entro un mese dalla sospensione del trattamento con Capecitabina Krka. In uno studio clinico farmacocinetico sull’interazione, dopo una singola dose di warfarina da 20 mg, il trattamento con capecitabina ha determinato un aumento dell’AUC della S-warfarina del 57% e del rapporto normalizzato internazionale (INR) del 91%. Poiché il metabolismo della R-warfarina non è stato alterato, ciò indica che la capecitabina inibisce l’isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati cumarinici, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei parametri di coagulazione (INR o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell’anticoagulante.
Fenitoina. Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con sintomi di intossicazione, in seguito all’uso concomitante di capecitabina e fenitoina. Nei pazienti che assumono capecitabina insieme alla fenitoina si raccomanda un regolare monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina.
Acido folinico/acido folico. L’acido folinico non influenza in modo significativo la farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica della capecitabina, potendo determinare un aumento della tossicità: la dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con somministrazione intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per via orale 2 volte al giorno) è solo di 2000 mg/m² al giorno. Un aumento della tossicità è possibile nel passaggio da 5-FU/LV (5-fluorouracile e leucovorina) a uno schema terapeutico con capecitabina. Questo fenomeno può verificarsi anche con l’assunzione di acido folico per correggere una carenza di acido folico, a causa della somiglianza tra acido folinico e acido folico.
Antiacidi. È stato studiato l’effetto di antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano leggermente la concentrazione plasmatica di capecitabina e di un metabolita (5'-DFCT); non influenzano invece i tre metaboliti principali (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).
Allopurinolo. È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-FU con possibile riduzione dell’efficacia del 5-FU. Per questo motivo, si deve evitare l’uso concomitante di Capecitabina Krka e allopurinolo.
Interferone alfa. La dose massima tollerata di capecitabina è di 2000 mg/m² al giorno in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni di UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno con capecitabina in monoterapia.
Terapia radiante. La dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con somministrazione intermittente è di 3000 mg/m² al giorno; con terapia radiante combinata per il cancro del retto, è di 2000 mg/m² al giorno, sia con regime radiante continuo che con regime giornaliero di 6 settimane dal lunedì al venerdì.
Oxaliplatino. Quando capecitabina viene utilizzata in combinazione con oxaliplatino, con o senza bevacizumab, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, né alla platina libera e alla platina totale.
Bevacizumab. Non è stata osservata alcuna influenza clinicamente significativa di bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.
Interazione con il cibo
In tutti gli studi, ai pazienti è stato raccomandato di assumere capecitabina entro 30 minuti dal pasto. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione di capecitabina con il cibo, il medicinale Capecitabina Krka deve essere assunto con il cibo. L’assunzione di capecitabina con il cibo rallenta la velocità di assorbimento del principio attivo.
Caratteristiche particolari di impiego.
Effetti tossici dipendenti dalla dose. Diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite, sindrome mano-piede (reazioni cutanee mano-piede, eritrodizestesia mano-piede). La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile e non richiede l’interruzione completa del farmaco, anche se può essere necessaria una modifica della dose o una sospensione temporanea del trattamento.
Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e devono ricevere idratazione e ripristino degli elettroliti in caso di disidratazione. Possono essere prescritti farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute of Canada (NCIC CTC) è definita come aumento del numero di evacuazioni fino a 4–6 volte al giorno o evacuazioni notturne. La diarrea di grado III è definita come aumento del numero di evacuazioni fino a 7–9 volte al giorno o incontinenza fecale e malassorbimento. La diarrea di grado IV è definita come aumento del numero di evacuazioni ≥10 volte al giorno o diarrea massiva con sangue, oppure necessità di somministrazione parenterale di fluidi. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo di disidratazione e correggerla in caso si verifichi. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale o in caso di somministrazione concomitante di capecitabina e farmaci noti per la loro nefrotossicità. L’insufficienza renale acuta conseguente a disidratazione può essere potenzialmente letale. In caso di comparsa di disidratazione di grado II (o superiore), è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Capecitabina Krka e correggere la disidratazione. La ripresa del trattamento è possibile dopo adeguata correzione della disidratazione e controllo delle cause scatenanti. La modifica della dose in caso di insorgenza di effetti indesiderati scatenanti deve essere effettuata se necessario (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sindrome mano-piede (sinonimi: reazioni cutanee mano-piede, eritrodizestesia mano-piede, eritema periferico indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede di grado I non interferisce con l’attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesia, disestesia, formicolio, edema indolore o arrossamento delle palme delle mani e/o delle piante dei piedi e/o con disagio.
La sindrome mano-piede di grado II si manifesta con arrossamento doloroso e gonfiore delle mani e/o delle piante dei piedi; il disagio causato da questi sintomi interferisce con l’attività quotidiana del paziente. Una sindrome mano-piede persistente o grave (grado II o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali, con conseguente difficoltà nell’identificazione del paziente.
La sindrome mano-piede di grado III è definita come desquamazione umida, formazione di ulcere, comparsa di vesciche, dolore acuto delle mani e/o delle piante dei piedi e/o grave disagio che impedisce al paziente di lavorare o svolgere le normali attività quotidiane.
In caso di comparsa di sindrome mano-piede di grado II o III, l’assunzione di capecitabina deve essere sospesa fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento fino al grado I; in caso di ricomparsa della sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta. Ai pazienti che ricevono contemporaneamente Capecitabina Krka e cisplatino non è raccomandato l’uso di vitamina B6 (piridossina) per il trattamento sintomatico o la profilassi secondaria della sindrome mano-piede, poiché ciò potrebbe ridurre l’efficacia del cisplatino. Esistono alcune evidenze che il dexpanthenolo sia efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede nei pazienti trattati con capecitabina.
Cardiotoxicità. Lo spettro di manifestazioni della cardiotoxicità durante il trattamento con capecitabina è simile a quello osservato con altri fluoropirimidini e comprende infarto miocardico, angina pectoris, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell’ECG (inclusi rari casi di allungamento dell’intervallo QT). Questi effetti indesiderati sono più comuni nei pazienti con cardiopatia ischemica. Sono stati riportati casi di aritmia cardiaca (inclusi fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia durante il trattamento con capecitabina. Pertanto, Capecitabina Krka deve essere somministrata con cautela ai pazienti con malattie cardiache clinicamente significative, aritmie o angina pectoris.
Ipo- o ipercalcemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati riportati casi di ipo- o ipercalcemia. Capecitabina Krka deve essere somministrata con cautela ai pazienti con ipo- o ipercalcemia diagnosticata.
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. Il farmaco Capecitabina Krka deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia.
Diabete mellito o alterazioni dei livelli di elettroliti. Capecitabina Krka deve essere somministrata con cautela ai pazienti con diabete mellito o alterazioni dei livelli di elettroliti, poiché l’uso di capecitabina può aggravare queste condizioni.
Anticoagulanti derivati dalle cumarine. In uno studio sull’interazione con somministrazione singola di warfarin, è stato osservato un significativo aumento dell’AUC media del warfarin S (del 57%), indicativo di un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione da parte della capecitabina dell’isoenzima citocromo P450 2C9. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (INR o tempo di protrombina) e un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.
Brivudina. La brivudina è controindicata in associazione con capecitabina. Sono stati riportati casi letali in seguito a tale interazione farmacologica. L’intervallo di attesa tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina deve essere di almeno 4 settimane. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
In caso di assunzione accidentale di brivudina da parte di pazienti in trattamento con capecitabina, devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità della capecitabina. Si raccomanda il ricovero immediato. Devono essere avviate tutte le misure necessarie per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.
Alterazioni della funzionalità epatica. A causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, durante il trattamento con Capecitabina Krka è necessario un attento monitoraggio dei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi epatiche. Se durante il trattamento con capecitabina si osserva iperbilirubinemia superiore a più di 3 volte il limite superiore della norma (LSN) o un aumento dell’attività delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) superiore a 2,5 volte il LSN, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto. Il trattamento con capecitabina come monoterapia può essere ripreso quando i livelli di bilirubina e l’attività delle transaminasi epatiche scendono al di sotto dei limiti indicati.
Alterazioni della funzionalità renale. La frequenza di reazioni avverse di grado III e IV nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–50 ml/min) è aumentata rispetto a quella osservata nel gruppo generale di pazienti.
Carenza di DPD. L’attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo del 5-FU (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, i pazienti con carenza di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità associata ai fluoropirimidini, che si manifesta, tra l’altro, con stomatite, diarrea, mucosite, neutropenia e neurotossicità.
La tossicità associata alla carenza di DPD si verifica generalmente durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.
Carenza completa di DPD
La carenza completa di DPD è una condizione rara (0,01–0,5% delle persone di razza caucasica). I pazienti con carenza completa di DPD hanno un alto rischio di tossicità potenzialmente letale e non devono assumere il medicinale Capecitabina Krka (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Carenza parziale di DPD
Si stima che la carenza parziale di DPD si verifichi nel 3–9% dei pazienti di razza caucasica. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente letale. Per ridurre questa tossicità, si deve considerare la riduzione della dose iniziale. La carenza di DPD deve essere considerata un fattore da valutare insieme ad altri parametri di routine nella decisione di ridurre la dose. Una riduzione della dose iniziale può influire sull’efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, dosi successive possono essere aumentate, purché con un attento monitoraggio.
Test per la carenza di DPD
Prima di iniziare il trattamento con Capecitabina Krka, si raccomanda di effettuare la determinazione del fenotipo e/o genotipo, nonostante l’incertezza riguardo ai metodi ottimali di screening prima del trattamento. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate.
L’alterazione della funzionalità renale può portare a un aumento dei livelli ematici di uracile; pertanto, esiste un rischio aumentato di diagnosi errata della carenza di DPD nei pazienti con compromissione renale moderata. La capecitabina è controindicata nei pazienti con grave compromissione renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Caratterizzazione genotipica della carenza di DPD
Il test per mutazioni rare del gene DPYD prima del trattamento può identificare i pazienti con carenza di DPD.
Quattro varianti di DPYD – c.1905+1G>A [anche nota come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 – possono causare l’assenza totale o una riduzione dell’attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare possono essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave, anche potenzialmente letale.
È noto che certe mutazioni omozigoti o combinazioni di eterozigoti nel locus del gene DPYD (ad esempio, combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele c.1905+1G>A o c.1679T>G) causano l’assenza totale o quasi totale dell’attività enzimatica della DPD.
I pazienti con certe varianti eterozigoti di DPYD (in particolare le varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidini.
Nei pazienti di razza caucasica, la frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD è di circa l’1%, c.2846A>T è del 1,1%, le varianti c.1236G>A/HapB3 sono presenti nel 2,6–6,3% e c.1679T>G dallo 0,07% allo 0,1%.
I dati sulla frequenza delle quattro varianti DPYD in altre popolazioni, oltre a quella caucasica, sono limitati. Finora, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nei pazienti di origine africana (americana) o asiatica.
Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD
Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD prima del trattamento, si raccomanda la determinazione del livello plasmatico del substrato endogeno della DPD, l’uracile.
Alti livelli di uracile prima del trattamento sono associati a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l’incertezza sui valori soglia di uracile che indicano carenza completa o parziale di DPD, si deve considerare che un livello plasmatico di uracile ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml indica carenza parziale di DPD e un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidina. Un livello ematico di uracile ≥ 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di carenza completa di DPD e associato a un rischio di tossicità potenzialmente letale da fluoropirimidina. Il livello ematico di uracile deve essere interpretato con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedere la sezione «Test per la carenza di DPD»).
Complicanze oftalmologiche. I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche, come cheratite o alterazioni della cornea, specialmente in caso di patologie pregresse degli occhi. In caso di necessità clinica, deve essere iniziato il trattamento delle alterazioni della vista.
Reazioni cutanee gravi. Il trattamento con Capecitabina Krka può causare reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. È necessario interrompere definitivamente il trattamento con Capecitabina Krka nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee gravi durante la terapia.
Poiché il medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, Capecitabina Krka non deve essere somministrata a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Le compresse di Capecitabina Krka non devono essere frantumate né spezzate. Il contatto del paziente o del caregiver con compresse frantumate o spezzate di Capecitabina Krka può causare reazioni avverse (vedere la sezione «Reazioni avverse»).
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Donne in età fertile/metodi contraccettivi in uomini e donne
Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto negativo sul feto. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.
Alla luce dei risultati degli studi di genotossicità, uomini e loro partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.
Gravidanza
L’uso di capecitabina in donne in gravidanza non è stato studiato, ma si può presumere che l’uso di questo medicinale possa essere dannoso per il feto. Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali, la capecitabina ha causato effetti embrioleciali e teratogeni, effetti attesi per i derivati dei fluoropirimidini. L’uso di capecitabina durante la gravidanza è controindicato.
Allattamento
Non ci sono dati sulla escrezione di capecitabina nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull’effetto della capecitabina sulla produzione di latte materno o sulla sua presenza nel latte umano. In studi su topi allattanti, sono state riscontrate quantità significative di capecitabina e suoi metaboliti nel latte. Poiché il potenziale danno ai neonati allattati al seno è sconosciuto, si deve interrompere l’allattamento durante il trattamento con capecitabina e per 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose.
Fertilità
Non ci sono dati sull’effetto della capecitabina sulla fertilità. Negli studi clinici di base, sono stati inclusi solo uomini e donne in età fertile che hanno acconsentito a utilizzare metodi accettabili di controllo della natalità per prevenire la gravidanza durante lo studio e per un periodo successivo. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità.
Capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.
Il medicinale ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. La capecitabina può causare vertigini, debolezza e nausea.
Modalità e dosi di somministrazione.
Il medicinale Capecitabina Krka può essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. Per tutti i pazienti è raccomandato un accurato monitoraggio dello stato clinico durante il primo ciclo di trattamento.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.
Il medicinale viene assunto per via orale, non oltre 30 minuti dopo il pasto, accompagnato da acqua.
Monoterapia
Cancro del colon, cancro colorettale e cancro al seno. La dose giornaliera raccomandata iniziale di Capecitabina Krka come terapia adiuvante è di 2500 mg/m² di superficie corporea, somministrata in cicli di tre settimane: assunzione quotidiana per 2 settimane, seguita da una pausa di 1 settimana. La dose giornaliera totale di Capecitabina Krka viene suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata complessiva raccomandata della terapia adiuvante per i pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
Terapia combinata
Cancro al seno. Quando la capecitabina viene utilizzata in combinazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata per il trattamento del cancro al seno metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale (in combinazione con docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi orali, come il desametasone, deve essere effettuata prima della somministrazione di docetaxel, secondo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo del docetaxel, nei pazienti che ricevono la combinazione di capecitabina più docetaxel.
Cancro del colon, cancro colorettale, cancro gastrico. Nelle terapie combinate, la dose iniziale di Capecitabina Krka deve essere ridotta a 800–1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno in somministrazione continua. In combinazione con irinotecano (200 mg/m² nel giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. L’aggiunta di bevacizumab al regime combinato non influenza la dose iniziale di Capecitabina Krka.
Ai pazienti trattati con Capecitabina Krka in combinazione con cisplatino o ossalaplatino devono essere somministrati agenti antiemetici e una premedicazione per garantire un’adeguata idratazione, prima della somministrazione di cisplatino, secondo quanto indicato nel foglio illustrativo di cisplatino e ossalaplatino. La durata complessiva raccomandata della terapia adiuvante per i pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
La dose di Capecitabina Krka viene calcolata in base alla superficie corporea. Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli della dose standard e ridotta (vedi «Adeguamento della dose durante il trattamento») per una dose iniziale di Capecitabina Krka di 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Tabella 1
Calcolo della dose iniziale standard e ridotta di Capecitabina Krka 1250 mg/m²
in funzione della superficie corporea
| Superficie corporea, m2 |
Dose 1250 mg/m2 (2 volte al giorno) |
||||
| Dose totale 1250 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per assunzione (mattino e sera) |
Dose ridotta (75 %) 950 mg/m2 |
Dose ridotta (50 %) 625 mg/m2 |
||
| Dose per singola assunzione, mg |
150 mg |
500 mg |
Dose per singola assunzione, mg |
Dose per singola assunzione, mg |
|
| ≤1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27–1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39–1,52 |
1800 |
- |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53–1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67–1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79–1,92 |
2300 |
- |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93–2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07–2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥2,19 |
2800 |
- |
5 |
2150 |
1450 |
Tabella 2
Calcolo della dose iniziale standard e ridotta di Capecitabina Krka 1000 mg/m2
in funzione della superficie corporea
| Superficie corporea, m2 |
Dose 1000 mg/m2 (2 volte al giorno) |
||||
| Dose totale 1000 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per assunzione (mattina e sera) |
Dose ridotta (75 %) 750 mg/m2 |
Dose ridotta (50 %) 500 mg/m2 |
||
| Dose per assunzione, mg |
150 mg |
500 mg |
Dose per assunzione, mg |
Dose per assunzione, mg |
|
| ≤1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27–1,38 |
1300 |
- |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39–1,52 |
1450 |
1 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53–1,66 |
1600 |
- |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67–1,78 |
1750 |
1 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79–1,92 |
1800 |
- |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93–2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07–2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥2,19 |
2300 |
- |
4 |
1750 |
1100 |
Modifica della dose durante il trattamento
Gli effetti tossici del trattamento con Capecitabina Krka possono essere gestiti con terapia sintomatica e/o modificando la dose di Capecitabina Krka (sospendendo il trattamento o riducendo la dose del farmaco). Se la dose deve essere ridotta, non deve essere aumentata successivamente.
In caso di effetti tossici che, a giudizio del medico, non diventeranno gravi né metteranno a rischio la vita del paziente (ad esempio alopecia, alterazioni del gusto, cambiamenti delle unghie), il trattamento può proseguire alla stessa dose, senza interrompere la terapia né ridurre la dose del farmaco.
I pazienti in trattamento con Capecitabina Krka devono essere informati che il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di reazioni tossiche di grado moderato o grave. Se a causa di effetti tossici sono state saltate diverse somministrazioni di capecitabina, le dosi non assunte non devono essere recuperate.
Toxicità ematologica
Non deve essere iniziata la terapia con capecitabina nei pazienti con livelli basali di neutrofili <1,5 × 109/l e/o piastrine <100 × 109/l. Il trattamento deve essere sospeso se durante i controlli di laboratorio si riscontra una riduzione dei neutrofili a <1,0 × 109/l o delle piastrine a <75 × 109/l.
Nella Tabella 3 sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di insorgenza di effetti tossici, secondo i criteri di tossicità comunemente riscontrati in ambito clinico. I criteri sono stati sviluppati dal National Cancer Institute of Canada (NCIC СТC, versione 1).
Tabella 3
Schema di riduzione della dose di Capecitabina Krka (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)
| Grado di tossicità secondo i dati NCIC |
Modifica della dose durante il ciclo di trattamento |
Adeguamento della dose per il ciclo successivo (% della dose iniziale) |
| Grado I |
Non modificare la dose |
Non modificare la dose |
| Grado II |
||
|
Interrompere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano a grado 0–I |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Interrompere il medicinale |
Non applicabile |
| Grado III |
||
|
Interrompere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano a grado 0–I |
75 % |
|
50 % |
|
|
Interrompere il medicinale |
Non applicabile |
| Grado IV |
||
|
Interrompere il medicinale oppure, se il proseguimento del trattamento è nell'interesse del paziente, interrompere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano a grado 0–I |
50 % |
|
Interrompere il medicinale |
Non applicabile |
Modifica della dose in caso di tossicità durante l'uso di capecitabina in cicli di 3 settimane in combinazione con altri medicinali
La modifica della dose in caso di tossicità durante l'uso di Capecitabina Krka in cicli di 3 settimane in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata in base alla tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso degli altri medicinali.
All'inizio del trattamento, se necessario ritardare la terapia con Capecitabina Krka o con un altro medicinale, si deve interrompere anche l'uso degli altri farmaci finché non sarà possibile riprendere tutti i componenti del regime terapeutico.
In caso di tossicità durante il trattamento ritenuta dal medico non correlata all'uso di capecitabina, la terapia con Capecitabina Krka deve essere proseguita e deve essere effettuata la correzione della dose degli altri medicinali secondo le istruzioni per l'uso.
Se necessario, in caso di sospensione di altri medicinali componenti del regime terapeutico, il trattamento con Capecitabina Krka può essere proseguito una volta raggiunte le condizioni necessarie per la ripresa del farmaco.
Queste raccomandazioni si applicano a tutte le indicazioni e a tutti i gruppi di pazienti.
Modifica della dose in caso di tossicità durante l'uso continuativo di capecitabina in combinazione con altri medicinali
La modifica della dose in caso di tossicità durante l'uso continuativo di Capecitabina Krka in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata in base alla tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso degli altri medicinali.
Correzione della dose in casi particolari
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
I dati sulla sicurezza e sull'efficacia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sulla correzione della dose. Non sono disponibili informazioni sulla compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi o epatite.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
La capecitabina è controindicata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault al basale). La frequenza di reazioni avverse di grado III o IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min al basale) rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% della dose standard (1250 mg/m²). Nei pazienti con insufficienza renale moderata al basale non è necessaria una riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m². Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale.
Si raccomanda un attento monitoraggio e l'interruzione immediata del trattamento in caso di effetti indesiderati di grado II, III o IV, con successiva modifica della dose in base alla tabella 3. Il trattamento con Capecitabina Krka deve essere interrotto se il valore della clearance della creatinina scende al di sotto di 30 ml/min. Le raccomandazioni per la correzione della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia combinata.
Pazienti anziani
Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale per la monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni si sono verificati più frequentemente effetti tossici di grado III e IV rispetto ai pazienti più giovani.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti di età pari o superiore a 60 anni. Nell'uso della capecitabina in combinazione con altri medicinali nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse di grado III e IV che hanno portato all'interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani.
Nel trattamento con capecitabina in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse di grado III e IV. Ai pazienti di questa fascia d'età sottoposti a trattamento combinato con Capecitabina Krka e docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Capecitabina Krka al 75% (950 mg/m² due volte al giorno). In assenza di tossicità nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni durante il trattamento con dose iniziale ridotta di capecitabina in combinazione con docetaxel, la dose di capecitabina può essere aumentata gradualmente fino a 1250 mg/m² due volte al giorno.
Bambini
La sicurezza e l'efficacia della capecitabina nei bambini non sono state studiate.
Sovradosaggio
Sintomi di sovradosaggio acuto: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché soppressione del midollo osseo. Il trattamento deve includere misure terapeutiche e di supporto standard per correggere le manifestazioni cliniche e prevenire possibili complicazioni.
Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza della capecitabina è stato stabilito sulla base dei dati di oltre 3000 pazienti che hanno ricevuto capecitabina come monoterapia o in combinazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni. Il profilo di sicurezza della monoterapia con capecitabina nei pazienti con carcinoma mammario metastatico, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in terapia adiuvante è comparabile.
Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi correlati al trattamento sono stati quelli a carico del sistema gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), il sindrome mano-piede (eritrodismestesia palmo-plantare), debolezza, astenia, anoressia, cardiotoxicità, peggioramento della funzionalità renale in pazienti con insufficienza renale, trombosi/embolia.
Gli effetti indesiderati considerati probabilmente correlati all'uso di capecitabina sono stati osservati negli studi di monoterapia con capecitabina e negli studi di capecitabina in combinazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni.
Per la descrizione della frequenza degli effetti indesiderati vengono utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Monoterapia con capecitabina
Nella Tabella 4 sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con capecitabina.
Tabella 4
Effetti indesiderati nei pazienti sottoposti a monoterapia con capecitabina
| Classificazione per sistemi d'organo |
Molto comune (tutti i gradi) |
Comune (tutti i gradi) |
Non comune (reazioni gravi e/o potenzialmente letali (gradi III–IV), o clinicamente significative) |
Raro/molto raro (esperienza post-marketing) |
| Infezioni e infestazioni |
- |
Herpes (infezione virale), nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie inferiori |
Setticemia, infezioni del tratto urinario, cellulite, tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale |
Angioedema (raro) |
| Neoplasie benigne, maligne e di natura imprecisata |
- |
- |
Lipoma |
|
| Ematologico e sistema linfatico |
- |
Anemia, neutropenia |
Neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del MNC/prolungamento del tempo di protrombina |
|
| Sistema immunitario |
- |
- |
Reazioni di ipersensibilità |
|
| Metabolismo e nutrizione |
Anoressia |
Disidratazione, riduzione del peso corporeo |
Diabete mellito, ipokaliemia, disturbi dell'appetito, insufficiente apporto calorico, ipertrigliceridemia |
|
| Disturbi psichici |
- |
Insonnia, depressione |
Confusione mentale, stato d'ansia acuto con reazione di panico, umore depressivo, riduzione del libido |
|
| Sistema nervoso |
- |
Cefalea, rallentamento psicomotorio, vertigini, parestesie, alterazione del gusto |
Afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, alterazioni dell'equilibrio, disturbi sensoriali, neuropatia periferica |
Leucoencefalopatia tossica (molto raro) |
| Organi della vista |
- |
Aumento della lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare |
Diminuzione dell'acuità visiva, diplopia |
Stenosi dei dotti lacrimali (raro), disturbi della cornea (raro), cheratite (raro), cheratite puntata (raro) |
| Orecchio e labirinto |
- |
- |
Vertigini, dolore all'orecchio |
|
| Cardiaco |
- |
- |
Angina instabile, angina pectoris, ischemia/infarto del miocardio, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni |
Fibrillazione ventricolare (raro), prolungamento dell'intervallo QT (raro), tachicardia ventricolare torsione di punta (raro), bradicardia (raro), vasospasmo (raro) |
| Vascolare |
- |
Tromboflebite |
Trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate, sensazione di freddo periferico |
|
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
- |
Dispnea, epistassi, tosse, rinorrea |
Embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo |
|
| Apparato gastrointestinale |
Diarrhea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale |
Emorragia gastrointestinale, stitichezza, dolore nell'alto dell'addome, dispepsia, meteorismo, bocca secca |
Ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nel basso dell'addome, esofagite, disagio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci |
|
| Sistema epatobiliare |
- |
Iperbilirubinemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica |
Ictericia |
Insufficienza epatica (raro), epatite colostatica (raro) |
| Pelle e tessuto sottocutaneo # |
Sindrome mano-piede |
Eruzione cutanea, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzioni macolari, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali |
Formazione di vesciche e ulcere cutanee, eruzione cutanea, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eritema delle palme, edema facciale, porpora, sindrome da radiazione reversibile |
Lupus eritematoso cutaneo (raro), gravi reazioni cutanee come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto raro) |
| Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo |
- |
Dolore agli arti, dolore alla schiena, artralgia |
Edema articolare, dolore osseo, dolore al volto, rigidità dell'apparato muscoloscheletrico, debolezza muscolare |
|
| Renale e sistema urinario |
- |
- |
Iodronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatinina ematica |
|
| Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie |
- |
- |
Sanguinamento vaginale |
|
| Disturbi generali |
Debolezza, astenia |
Febbre, edema periferico, malessere, dolore toracico |
Edema, febbre, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura corporea |
#Sulla base dell'esperienza post-marketing, la sindrome eritrodisestesica palmare-plantare persistente o grave può infine portare alla perdita delle impronte digitali (vedere la sezione «Indicazioni particolari per l’uso»).
Terapia combinata
Nella Tabella 5 sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di capecitabina in associazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni in oltre 3000 pazienti.
Alcuni effetti indesiderati sono frequenti durante la chemioterapia (ad esempio, neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o ossalaplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un potenziamento di tali effetti indesiderati con l’uso di capecitabina.
Tabella 5
Effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con capecitabina in terapia combinata, in aggiunta a quelli osservati con monoterapia con capecitabina o osservati nel gruppo con una frequenza maggiore rispetto alla monoterapia con capecitabina
| Classificazione per sistemi d'organo |
Molto comune (tutti i gradi) |
Comune (tutti i gradi) |
Raro/molto raro (esperienza post-marketing) |
| Infezioni e infestazioni |
- |
Herpes zoster, infezioni delle vie urinarie, candidosi orale, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, influenza, infezioni*, herpes orale |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia*, leucopenia*, febbre neutropenica*, trombocitopenia, anemia* |
Depressione del midollo osseo, neutropenia febbrile* |
|
| Patologie del sistema immunitario |
- |
Reazioni di ipersensibilità |
|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Diminuzione dell'appetito |
Ipotassiemia, iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia |
|
| Disturbi psichiatrici |
- |
Disturbi del sonno, irrequietezza |
|
| Patologie del sistema nervoso |
Parestesie e disestesie, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, alterazione del gusto, cefalea |
Neurotossicità, tremore, neuralgia, reazioni di ipersensibilità, ipoestesia |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Alopecia, alterazioni ungueali |
Iperidrosi, eruzioni eritematose, orticaria, sudorazione notturna eccessiva |
|
| Patologie dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia, mialgia, dolore agli arti |
Dolore alla mascella, crampi muscolari, trisma, debolezza muscolare |
|
| Patologie renali e urinarie |
- |
Ematuria, proteinuria, riduzione del clearance della creatinina, disuria |
Insufficienza renale acuta dovuta a disidratazione (raro) |
| Patologie oculari |
Aumento della lacrimazione |
Disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, riduzione dell'acuità visiva, visione offuscata |
|
| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
- |
Acufene, perdita dell'udito |
|
| Patologie cardiache |
- |
Fibrillazione atriale, ischemia/infarto del miocardio |
|
| Patologie vascolari |
Edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia* |
Pallore, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, vampate di calore, flebite |
|
| Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
Dolore alla gola, disestesia della faringe |
Eruttazione, dolore faringo-laringeo, disfonia |
|
| Patologie gastrointestinali |
Stipsi, dispepsia |
Sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, ulcere della mucosa orale, gastrite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore addominale inferiore, disestesia orale, parestesia orale, ipoestesia orale, malessere addominale |
|
| Patologie epatobiliari |
- |
Alterazioni dei test di funzionalità epatica |
|
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Aumento della temperatura corporea, debolezza, letargia*, intolleranza al calore |
Mucose infiammate, dolore agli arti, sensazioni dolorose, brividi, dolore toracico, sintomi simil-influenzali, febbre* |
|
| Lesioni da trauma, avvelenamenti |
- |
Ematomi |
*La frequenza comprende tutti i gradi di gravità, ad eccezione delle reazioni avverse indicate con il simbolo «*», che includono solo reazioni avverse di grado III–IV.
Reazioni avverse specifiche
Doliprismite palmo-plantare
Nel trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, il sindromo palmo-plantare di qualsiasi grado di gravità è stato osservato negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per il cancro del colon-retto, trattamento del cancro colorettale metastatico, trattamento del cancro al seno) nel 53–60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con cancro al seno metastatico nel gruppo trattato con capecitabina/docetaxel. Con la somministrazione di capecitabina alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, il sindromo palmo-plantare di qualsiasi grado di gravità si è verificato nel 22–30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con capecitabina.
Diarrhea
La comparsa di diarrea durante il trattamento con capecitabina è stata osservata in quasi il 50% dei pazienti. I fattori associati a un aumentato rischio di diarrea sono: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell'età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. I fattori associati a una riduzione del rischio di diarrea sono: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.
Cardiotoxicità
Oltre alle reazioni avverse sopra indicate, sono state riportate le seguenti reazioni avverse con frequenza inferiore allo 0,1% nella monoterapia con capecitabina: cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, morte improvvisa.
Encefalopatia
Oltre alle reazioni avverse sopra indicate, la monoterapia con capecitabina è stata associata all'insorgenza di encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.
Contatto con compresse frantumate o spezzate di capecitabina
In caso di contatto con compresse frantumate o spezzate di capecitabina sono state riportate le seguenti reazioni avverse: irritazione oculare, gonfiore oculare, eruzioni cutanee, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.
Reazioni avverse in gruppi particolari di pazienti
Pazienti anziani
Nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, sottoposti a monoterapia con capecitabina o a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel, si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse di grado III e IV e di reazioni avverse gravi correlate al trattamento, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 60 anni. Un numero maggiore di pazienti di età pari o superiore a 60 anni, sottoposti a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel, ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani.
Sesso
Il sesso femminile è statisticamente associato a un aumento del rischio di sviluppare sindrome palmo-plantare e diarrea, nonché a una riduzione del rischio di neutropenia.
Pazienti con alterata funzionalità renale
Nei pazienti con alterata funzionalità renale prima dell'inizio del trattamento, sottoposti a monoterapia con capecitabina (per cancro colorettale), si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse di grado III e IV correlate al trattamento rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale: 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata. Nei pazienti con insufficienza renale moderata è stata più frequente la necessità di ridurre la dose (44%) rispetto ai pazienti senza insufficienza renale (33%) e con insufficienza renale lieve (32%), e si è verificata più frequentemente l'interruzione precoce del trattamento (nel 21% dei pazienti durante i primi due cicli) rispetto al 5% e all'8% nei pazienti senza alterazione della funzionalità renale e con insufficienza renale lieve, rispettivamente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della conservazione. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. 10 compresse in blister; 3, 6 o 12 blister in una scatola di cartone.
Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.