Кабометикс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС (CABOMETYX®)

Состав:

действующее вещество: кабозантиниб (S)-малат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кабозантиниба (S)-малата, что эквивалентно кабозантинибу 20 мг или 40 мг, или 60 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный (безводный), стеарат магния;

пленочная оболочка: опадрай желтый (03K92254): гипромеллоза (HPMC) 2910 (Е 464), диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг

Треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 60 мг

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические лекарственные средства. Ингибиторы протеинкиназы. Кабозантиниб.

Код АТХ L01E X07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Кабозантиниб — низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, подавляющий активность множественных рецепторных тирозинкиназ (RTK), участвующих в процессах роста опухоли и ангиогенеза, патологических изменений костной ткани, лекарственной устойчивости и метастатического прогрессирования опухоли. По результатам оценки ингибирующей активности в отношении различных киназ, кабозантиниб был определён как ингибитор рецепторов МЕТ (рецептор фактора роста гепатоцитов) и рецепторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая GAS6-рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и ТІЕ-2.

Фармакодинамические эффекты

Кабозантиниб продемонстрировал дозозависимое подавление роста опухоли, регресс опухоли и/или подавление метастазирования в широком диапазоне доклинических моделей опухолей.

Кардиологическая электропhизиология

В контролируемом клиническом исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы наблюдалось увеличение от исходного уровня интервала QT, скорректированного по Фридеричи (QTcF), на 10–15 мсек на 29-й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантинибом в дозе 140 мг в сутки. Этот эффект не был связан с морфологическими изменениями предсердной волны или возникновением новых сердечных ритмов. В этом исследовании ни у одного пациента, получавшего кабозантиниб, не было подтверждённых значений QTcF > 500 мсек, что не было подтверждено при лечении НКК или ГЦК (в дозе 60 мг).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные по почечно-клеточному раку (НКР) после предшествующей терапии препаратами, действующими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

Безопасность и эффективность применения препарата КАБОМЕТИКС при лечении почечно-клеточного рака после предшествующей терапии препаратами, действующими на VEGF, оценивались в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы (METEOR). Пациенты с распространённой светлоклеточной почечно-клеточной карциномой (НКР), ранее получавшие по меньшей мере один курс терапии ингибиторами тирозинкиназных рецепторов VEGF (VEGFR TKI), были рандомизированы (1:1) для приёма КАБОМЕТИКСА (N = 330) или эверолимуса (N = 328). Пациенты могли получать другие предшествующие курсы терапии, включая цитокины, антитела, направленные на VEGF, рецепторы запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1) или его лиганды. Допускались ранее леченые пациенты с метастазами в головной мозг. Выживаемость без прогрессирования заболевания оценивалась комитетом по слепой независимой радиологической экспертизе, а первичный анализ был проведён среди первых 375 рандомизированных пациентов. Вторичными конечными точками были доля пациентов с объективным ответом и общая выживаемость (ОВ). Оценка опухоли проводилась каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев, затем — каждые 12 недель.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были сопоставимы в группах, принимавших КАБОМЕТИКС и эверолимус. Большинство пациентов были мужчины (75 %), средний возраст — 62 года. 71 % пациентов получили только один предшествующий курс VEGFR TKI; 41 % пациентов получили сунитиниб как единственный предшествующий курс VEGFR TKI. Согласно критериям прогностической категории риска Мемориального онкологического центра Слоана–Кеттеринга (MSKCC), 46 % имели благоприятное течение (0 факторов риска), 42 % — промежуточное (1 фактор риска), 13 % — неблагоприятное (2 или 3 фактора риска). У 54 % пациентов было поражено 3 или более органов метастазами, включая лёгкие (63 %), лимфатические узлы (62 %), печень (29 %) и кости (22 %). Средняя продолжительность лечения составила 7,6 месяца (диапазон 0,3–20,5) у пациентов, получавших КАБОМЕТИКС, и 4,4 месяца (диапазон 0,21–18,9) у пациентов, получавших эверолимус.

Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания наблюдалось при применении КАБОМЕТИКСА по сравнению с эверолимусом (рисунок 1 и таблица 1). Плановый промежуточный анализ общей выживаемости, проведённый во время анализа выживаемости без прогрессирования, не достиг границы статистической значимости (202 события, HR = 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). В последующем незапланированном промежуточном анализе общей выживаемости было показано статистически значимое улучшение у пациентов, принимавших КАБОМЕТИКС, по сравнению с группой эверолимуса (320 событий, медиана 21,4 месяца и 16,5 месяца, HR = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003, рисунок 2). Сравнимые результаты по ОВ наблюдались при дальнейшем (описательном) анализе 430 событий.

Исследовательский анализ выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в группе «все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата» также показал надёжные результаты в пользу КАБОМЕТИКСА по сравнению с эверолимусом в различных подгруппах по возрасту (до < 65 лет по сравнению с > 65 лет), полу, группе риска Мемориального онкологического центра Слоана–Кеттеринга (благоприятная, промежуточная, неблагоприятная), статусу ECOG (0 или 1), времени от постановки диагноза до рандомизации (до < 1 года по сравнению с > 1 года), статусу МЕТ опухоли (высокий по сравнению с низким или неизвестным), наличию метастазов в костях (отсутствие по сравнению с наличием), висцеральным метастазам (отсутствие по сравнению с наличием), метастазам в костях и висцеральным метастазам (отсутствие по сравнению с наличием), количеству предшествующих курсов VEGFR-TKI (1 по сравнению с > 2), продолжительности первого курса VEGF (< 6 месяцев по сравнению с > 6 месяцев). Результаты по доле пациентов с объективным ответом приведены в таблице 2.

Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Эверолимус

КАБОМЕТИКС Эверолимус

Месяцы

Рис. 1. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания, определённой независимым комитетом по радиологической экспертизе у пациентов с НКР после предыдущего лечения препаратами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (первые 375 рандомизированных пациентов) (метод Каплана – Мейера, исследование METEOR)

Таблица 1

Резюме результатов выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), определённой независимым комитетом по радиологической экспертизе у пациентов с НКР после предыдущего лечения препаратами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (исследование METEOR)

	Первичный анализ ВБПЗ популяции		Популяция ИТТ
Конечная точка	КАБОМЕТИКС	Эверолимус	КАБОМЕТИКС	Эверолимус
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
Медиана времени ВБПЗ (95 % ДИ – доверительный интервал), месяцы	7,4 (5,6; 9,1)	3,8 (3,7; 5,4)	7,4 (6,6; 9,1)	3,9 (3,7; 5,1)
Соотношение рисков (HR) (95 % ДИ), p-значение1	0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001		0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

1 Стратифицированный логарифмический ранговый критерий.

Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Эверолимус

КАБОМЕТИКС Эверолимус

Месяцы

Рис. 2. Кривая общей выживаемости пациентов с РКК после предыдущего лечения препаратами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (метод Каплана – Мейера, исследование METEOR)

Таблица 2

Сводка данных по количеству пациентов с объективным ответом по отчету независимого комитета радиологической экспертизы (IRC) и отчету исследователей среди пациентов с РКК после предыдущего лечения препаратами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

Конечная точка	Первичный анализ показателя объективного ответа в популяции ИТТ, данные IRC		Показатель объективного ответа в популяции ИТТ, данные исследователей
	КАБОМЕТИКС	Эверолимус	КАБОМЕТИКС	Эверолимус
	N = 330	N = 328	N = 330	N = 328
Показатель объективного ответа (только частичный объективный ответ) (ДИ 95 %)	17 % (13 %, 22 %)	3 % (2 %, 6 %)	24 % (19 %, 29 %)	4 % (2 %, 7 %)
p-значение1	p < 0,0001		p < 0,0001
Частичный ответ	17 %	3 %	24 %	4 %
Медиана времени до первой ответа, месяцы (ДИ 95%)	1,91 (1,6; 11,0)	2,14(1,9; 9,2)	1,91 (1,3; 9,8)	3,50 (1,8;5,6)
Стабилизация заболевания как лучший ответ	65 %	62 %	63 %	63 %
Прогрессирование заболевания как лучший ответ	12 %	27 %	9 %	27 %

1 Критерий хи-квадрат.

Клинические данные по лечению пациентов с почечно-клеточной карциномой, ранее не получавших терапию

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС пациентам с почечно-клеточной карциномой, ранее не получавшим лечение, оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании (CABOSUN). Пациенты (N = 157) с ранее не леченой местнораспространенной или метастатической светлоклеточной РКЛ были рандомизированы (1:1) для получения лекарственного средства КАБОМЕТИКС (N = 79) или сунитиниба (N = 78). Пациенты должны были иметь заболевание среднего или высокого риска в соответствии с определениями категорий риска по классификации Международного консорциума баз данных метастатических форм РКЛ (IMDC). Пациенты были стратифицированы по группе риска IMDC и наличию костных метастазов (да/нет). Около 75 % пациентов ранее перенесли операцию по удалению почки до начала лечения.

Пациент должен был иметь один или два из указанных ниже факторов риска при среднем риске и три или более факторов при высоком риске: время от момента диагностики РКЛ до системной терапии < 1 год, гемоглобин < НГН (нижняя граница нормы), скорректированный уровень кальция > ВГН (верхняя граница нормы), индекс КПС < 80 %, нейтрофилы > ВГН, тромбоциты > ВГН.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Вторичные конечные точки эффективности были определены как показатель объективного ответа и общая выживаемость. Оценка опухоли проводилась каждые 12 недель.

Исходные демографические показатели и характеристики заболевания были сопоставимыми в группах применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС и сунитиниба. Большинство пациентов были мужчинами (78 %); средний возраст — 62 года. Распределение пациентов по группам риска IMDC было следующим: 81 % пациентов в группе среднего риска (1–2 фактора риска), а 19 % — в группе высокого риска (≥ 3 факторов риска). Большинство пациентов (87 %) имели оценку по функциональному статусу ECOG 0 или 1; 13 % — оценку 2. Костные метастазы выявлены у 36 % пациентов.

Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, оцененное ретроспективно независимым комитетом по проведению слепой радиологической экспертизы (IRC), продемонстрировало преимущества лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с сунитинибом (рисунок 3, таблица 3). Результаты анализа, проведенного исследователем и IRC, по определению выживаемости без прогрессирования заболевания, согласовывались между собой.

Пациенты с положительным и отрицательным статусом МЕТ демонстрировали благоприятный эффект лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с сунитинибом; при этом большая активность наблюдалась у пациентов с положительным статусом МЕТ по сравнению с пациентами с отрицательным статусом MET (HR = 0,32 (0,16; 0,63) по сравнению с 0,67 (0,37; 1,23), соответственно).

Терапия лекарственным средством КАБОМЕТИКС ассоциировалась с тенденцией к более продолжительной выживаемости по сравнению с сунитинибом (таблица 3). Это исследование было недостаточно мощным для анализа общей выживаемости, и полученные данные были незрелыми.

Данные по показателю объективного ответа приведены в таблице 3.

Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Эверолимус

КАБОМЕТИКС Эверолимус

Месяцы

Рис. 3. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с НКР, ранее не получавших лечение (данные НРС, метод Каплана – Мейера)

Таблица 3

Результаты эффективности у пациентов с НКР, ранее не получавших лечение (популяция ITT, исследование CABOSUN)

Показатель	КАБОМЕТИКС (N = 79)	Сунитиниб (N = 78)
Выживаемость без прогрессирования заболевания по данным НРС
Медиана выживаемости без прогрессирования (95 % ДИ)	8,6 (6,2; 14,0)	5,3 (3,0; 8,2)
HR (95 % ДИ); стратифицированоb, в	0,48 (0,32; 0,73)
Двустороннее, логарифмическое ранговое p-значение: стратифицированоb	p = 0,0005
Выживаемость без прогрессирования заболевания по данным исследователя
Медиана выживаемости без прогрессирования (95 % ДИ)	8,3 (6,5; 12,4)	5,4 (3,4; 8,2)
HR (95 % ДИ), стратифицированоb, в	0,56 (0,37; 0,83)
Двустороннее, логарифмическое ранговое p-значение: стратифицированоb	p = 0,0042
Общая выживаемость
Медиана общей выживаемости в месяцах (95 % ДИ)	30,3 (14,6; NE)	21,0 (16,3; 27,0)
HR (95 % ДИ), стратифицированоb, в	0,74 (0,47; 1,14)
Показатель объективного ответа, n (%) по данным НРС
Полные ответы	0	0
Частичные ответы	16 (20)	7 (9)
Объективный ответ (только частичные ответы)	16 (20)	7 (9)
Стабилизация заболевания	43 (54)	30 (38)
Прогрессирование заболевания	14 (18)	23 (29)
Показатель объективного ответа, n (%) по данным исследователя
Полные ответы	1 (1)	0
Частичные ответы	25 (32)	9 (12)
Объективный ответ (только частичные ответы)	26 (33)	9 (12)
Стабилизация заболевания	34 (43)	29 (37)
Прогрессирование заболевания	14 (18)	19 (24)

а В соответствии с принятыми в ЕС правилами конфиденциальности данных.

б Факторы стратификации по IxRS включали категории риска IMDC (средний риск, высокий риск и наличие костных метастазов (да/нет)).

в Рассчитано на основе модели пропорциональных рисков Кокса с коррекцией на факторы стратификации по IxRS. Отношение рисков < 1 указывает на преимущество кабозантиниба по выживаемости без прогрессирования.

Клинические данные при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (CELESTIAL). Пациенты (N = 707) с ГЦК, не поддающейся радикальному лечению, ранее получавшие сорафениб в связи с распространённой формой заболевания, были рандомизированы (2:1) для получения лекарственного средства КАБОМЕТИКС (N = 470) или плацебо (N = 237). Пациенты могли получать ещё одну предыдущую системную терапию в связи с распространённой формой заболевания в дополнение к сорафенибу. Рандомизация была стратифицирована по этиологии заболевания (вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или другая категория пациентов), географическому региону (Азия, другие регионы) и наличию экстрагепатического распространения заболевания и/или макроваскулярных инвазий (да/нет).

Первичной конечной точкой эффективности была определена общая выживаемость. Вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания и показатель объективного ответа, оцениваемые исследователем с использованием Критериев оценки ответа на лечение при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Оценка опухолей проводилась каждые 8 недель. Пациенты продолжали лечение слепым методом после радиологического подтверждения прогрессирования заболевания до тех пор, пока они получали клиническую пользу, или до момента, когда возникала необходимость в дальнейшей системной терапии или местной, направленной на печень противоопухолевой терапии. Переход с плацебо на кабозантиниб не допускался в ходе слепой фазы лечения.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были сопоставимы в группах применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС и плацебо и представлены ниже для всех 707 рандомизированных пациентов:

мужчины — 82 %;

средний возраст пациентов — 64 года;

представители европеоидной расы — 56 %, азиаты — 34 %;

оценка функционального статуса по критериям ECOG на уровне 0 — 53 % или на уровне 1 — 47 %;

печеночная недостаточность степени А по классификации Чайлда–Пью — 99 %, степени В — 1 %;

этиология ГЦК включала 38 % пациентов с вирусом гепатита В (ВГВ), 21 % — с вирусом гепатита С (ВГС), 40 % — других (ни ВГВ, ни ВГС);

наличие макроскопической сосудистой инвазии и/или внепеченочного поражения — 78 %;

уровни альфа-фетопротеина (AFP) ≥ 400 мкг/л — 41 %;

местно-регионарная трансартериальная эмболизация или процедуры химиоинфузии — 44 %;

лучевая терапия перед лечением кабозантинибом — 37 %;

медиана продолжительности лечения сорафенибом — 5,32 месяца;

72 % пациентов получали одну, а 28 % — 2 предыдущие схемы системной терапии для лечения распространённой формы заболевания.

Было продемонстрировано статистически значимое улучшение общей выживаемости для лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с плацебо (таблица 4, рисунок 4).

Данные по выживаемости без прогрессирования заболевания и показателю объективного ответа представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты эффективности у пациентов с ГЦК (популяция ITT, исследование CELESTIAL)

Показатель	КАБОМЕТИКС (N = 470)	Плацебо (N = 237)
Общая выживаемость
Медиана общей выживаемости (95 % ДИ), месяцы	10,2 (9,1; 12,0)	8,0 (6,8; 9,4)
HR (95 % ДИ)1,2	0,76 (0,63; 0,92)
p-значение 1	p = 0,0049
Выживаемость без прогрессирования заболевания3
Медиана выживаемости без прогрессирования (95 % ДИ)	5,2 (4,0; 5,5)	1,9 (1,9; 1,9)
HR (95 % ДИ)1	0,44 (0,36; 0,52)
p-значение1	p < 0,0001
Расчет доли пациентов без определенных событий через 3 месяца после лечения (метод Каплана – Мейера)
% (95 % ДИ)	67,0 % (62,2 %; 71,3 %)	33,3 % (27,1 %; 39,7 %)
Показатель объективного ответа, n (%)3
Полные ответы (CR)	0	0
Частичные ответы (PR)	18 (4)	1 (0,4)
Объективный ответ (CR+PR)	18 (4)	1 (0,4)
p-значение1,4	p = 0,0086
Стабилизация заболевания	282 (60)	78 (33)
Прогрессирование заболевания	98 (21)	131 (55)

1 Двухсторонний, стратифицированный, логарифмический ранговый критерий, в котором факторами стратификации являются этиология заболевания (вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или другая категория пациентов), географический регион (Азия, другие регионы) и наличие экстрагепатического распространения заболевания и/или макрососудистых инвазий (да/нет) (по данным IVRS).

2 Рассчитано на основе модели пропорциональных рисков Кокса.

3 По оценке исследователя в соответствии с критериями RECIST 1.1.

4 Стратифицированный критерий Кохрана – Мантеля – Генцеля (CMH).

Месяцы

КАБОМЕТИКС Плацебо

Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Плацебо

Рис. 4. Кривая общей выживаемости (метод Каплана – Мейера, исследование CELESTIAL)

Месяцы

Количество пациентов группы риска КАБОМЕТИКС Плацебо

КАБОМЕТИКС Плацебо

Рис. 5. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания (метод Каплана – Мейера, исследование CELESTIAL)

Доля системной непротиволучевой и локальной, направленной на печень системной противоопухолевой терапии вне протокола (NPACT) составила 26 % в группе применения кабозантиниба и 33 % в группе плацебо. Пациентам, получавшим такие виды терапии, пришлось прекратить лечение исследуемым режимом. Поисковый анализ общей выживаемости с цензурированием данных по применению NPACT обеспечил данные в поддержку результатов первичного анализа: показатель HR, скорректированный по факторам стратификации (по IxRS), составил 0,66 (95 % ДИ: 0,52; 0,84; стратифицированное логарифмическое ранговое p-значение 0,0005). Рассчитанная средняя продолжительность общей выживаемости по методу Каплана–Мейера составила 11,1 месяца в группе кабозантиниба по сравнению с 6,9 месяца в группе плацебо, что даёт расчётное различие в медианах на уровне 4,2 месяца.

Качество жизни оценивали без привязки к конкретному заболеванию (QoL) с помощью опросника EuroQoL EQ-5D-5L. Негативное влияние лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с плацебо на показатель индекса полезности EQ-5D наблюдалось в течение первых недель лечения. После этого периода доступны лишь ограниченные данные QoL.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представить результаты исследований лекарственного средства КАБОМЕТИКС во всех подгруппах педиатрической популяции по лечению гепатоцеллюлярной карциномы, а также карцином почек и почечной лоханки (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластной нефромы, медуллярной карциномы почки и рабдоидной опухоли почки) (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно информации об использовании лекарственного средства у детей).

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального введения пиковая концентрация кабозантиниба в плазме достигается через 3–4 часа. Профили концентрации в плазме в зависимости от времени показывают второй пик всасывания примерно через 24 часа после введения, что свидетельствует о том, что кабозантиниб может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Повторное ежедневное применение кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней привело к увеличению среднего накопления кабозантиниба примерно в 4–5 раз (по площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время») по сравнению с однократным введением дозы; стационарное состояние достигалось примерно на 15-й день.

Приём пищи с высоким содержанием жира умеренно повышал максимальную концентрацию действующего вещества в плазме крови и значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (на 41 % и 57 % соответственно) по сравнению с приёмом натощак у здоровых добровольцев, получавших перорально одну дозу кабозантиниба 140 мг. Информация о влиянии пищи, принятой через 1 час после введения кабозантиниба, отсутствует.

Биологическая эквивалентность не могла быть продемонстрирована между кабозантинибом в капсулах и в таблетках после однократного введения дозы 140 мг здоровым добровольцам. Наблюдалось увеличение на 19 % максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови после приёма таблетки (КАБОМЕТИКС) по сравнению с капсулой (КОМЕТРИК). Менее чем на 10 % различались показатели площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» после приёма таблеток кабозантиниба (КАБОМЕТИКС) и капсул (КОМЕТРИК).

Распределение

Кабозантиниб имеет высокую степень связывания с белками плазмы человека (≥ 99,7 %). На основании измерения фармакокинетических показателей объём распределения (Vz) составляет около 212 л. Связывание с белками плазмы не изменялось у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек или печени.

Биотрансформация

Кабозантиниб метаболизируется in vivo. Четыре метаболита присутствовали в плазме при уровнях воздействия (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») более 10 % от исходного соединения: XL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и сульфат продукта расщепления 6-десметиламида. Два неконъюгированных метаболита (XL184-N-оксид и продукт расщепления амида XL184) обладают < 1 % целевой активности ингибирования киназы по сравнению с исходным кабозантинибом, каждый из них составляет < 10 % общего воздействия на плазму крови, связанного с лекарственным средством.

Кабозантиниб является субстратом для метаболизма CYP3A4 in vitro, поскольку нейтрализующее антитело к CYP3A4 подавляет образование метаболита XL184-N-оксида более чем на 80 % в микросомальной инкубации печени человека, катализируемой NADPH; для сравнения, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующее антитело к CYP2C9 показало минимальное влияние на образование метаболита кабозантиниба (т.е. снижение менее чем на 20 %).

Выведение

При пероральном применении кабозантиниба в дозах от 20 мг до 140 мг средний период его полувыведения из плазмы крови по данным исследований с участием 1883 пациентов и 140 здоровых добровольцев составляет около 110 часов. Средний плазменный клиренс (кажущийся клиренс) составляет почти 2,48 л/ч после стабильной экспозиции. Около 81 % меченой изотопом дозы обнаруживали в течение 48 суток после применения однократной дозы 14C-кабозантиниба у здоровых добровольцев, при этом почти 54 % дозы выводилось с калом, а около 27 % — с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность

Результаты исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью, которым применяли однократную дозу кабозантиниба 60 мг, указывают на то, что соотношение средних геометрических значений, рассчитанных методом наименьших квадратов, для кабозантиниба в плазме крови, максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» от 0 до бесконечности были на 19 % и 30 % выше у пациентов с лёгкой формой почечной недостаточности (ДИ 90 % для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 91,60 % до 155,51 %; площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» от 0 до бесконечности от 98,79 % до 171,26 %) и на 2 % и 6–7 % выше (ДИ 90 % для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 78,64 % до 133,52 %, площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» от 0 до бесконечности от 79,61 % до 140,11 %) у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с острой почечной недостаточностью не изучались.

Печёночная недостаточность

По результатам интегрированного анализа популяционной фармакокинетики кабозантиниба у здоровых добровольцев и онкологических больных (в т.ч. с ГЦК) клинически значимых различий среднего уровня экспозиции кабозантиниба в плазме не наблюдалось у пациентов с нормальной функцией печени (n = 1425) и пациентов с лёгкой формой печёночной недостаточности (n = 558). Данные по пациентам со средней формой печёночной недостаточности (n = 15) по критериям NCI-ODWG (Рабочей группы по вопросам дисфункции органов при Национальном институте рака (США)) ограничены. Фармакокинетику кабозантиниба не оценивали у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

Карцинома почки (КПК)

КАБОМЕТИКС показан для лечения распространённой карциномы почки (КПК):

• у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения, с промежуточным или высоким риском (см. раздел «Фармакодинамические свойства»);
• у взрослых пациентов после предыдущего лечения препаратами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

КАБОМЕТИКС показан в качестве монотерапии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у взрослых пациентов, ранее получавших лечение сорафенибом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на кабозантиниб

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Предварительный приём кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 27 дней до применения однократной дозы кабозантиниба увеличивал содержание кабозантиниба в плазме крови на 38 % (AUC) и снижал клиренс кабозантиниба на 29 % у здоровых добровольцев. Мощные ингибиторы CYP3A4 следует применять с осторожностью (включая ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок).

Предварительный приём рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 31 дня до применения однократной дозы кабозантиниба снижал содержание кабозантиниба в плазме крови на 77 % (AUC) и увеличивал клиренс кабозантиниба в 4,3 раза у здоровых добровольцев. Следует избегать постоянного одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum)).

Регуляторы pH желудочно-кишечного тракта

Предварительный приём эзомепразола, ингибитора протонной помпы (ИПП), в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней до применения однократной дозы кабозантиниба 100 мг указывает на то, что это не оказывает клинически значимого влияния на содержание кабозантиниба в плазме крови (AUC) у здоровых добровольцев. При одновременном применении кабозантиниба с препаратами, изменяющими pH желудка, коррекция дозы не рекомендуется (включая ИПП, антагонисты Н2-рецепторов и антациды).

Ингибиторы MRP2

Данные исследований in vitro указывают, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привести к увеличению концентрации кабозантиниба в плазме.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты, такие как колестирамин и колестагель, могут вступать в реакцию с кабозантинибом и влиять на всасывание (или реабсорбцию), снижая дозу, что является неблагоприятным эффектом (см. раздел «Фармакодинамика»). Клиническое значение этих потенциальных эффектов неизвестно.

Влияние кабозантиниба на другие лекарственные средства

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику стероидных контрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, в частности барьерный.

Из-за высоких уровней связывания кабозантиниба с белками плазмы крови (см. раздел «Фармакокинетика») возможна взаимодействие с варфарином — вытеснение белков плазмы. В таком случае следует контролировать показатели международного нормализованного отношения (INR).

Ингибиторы P-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором (IC50 = 7,0 мкМ), но не субстратом P-гликопротеиновой (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приёме лекарственных средств, влияющих на Р-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амbrisентан, дабигатран этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), во время приёма кабозантиниба.

Особенности применения.

Поскольку большинство побочных реакций могут возникать в начале лечения, необходим тщательный контроль в течение первых восьми недель лечения с целью выявления побочных реакций и повышенной индивидуальной чувствительности к лекарственному средству для возможной модификации дозы. События, которые обычно имеют раннее начало, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, артериальную гипертензию, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ), протеинурию и расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).

Для лечения подозреваемых побочных реакций может потребоваться временный перерыв в приеме препарата или снижение дозы кабозантиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе основного клинического исследования (исследование METEOR) 59,8 % и 70 % пациентов с почечно-клеточной карциномой после предыдущего лечения средствами, влияющими на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), потребовали соответственно снижения дозы и перерыва терапии из-за побочных реакций. У 19,3 % пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составило 55 дней, а до перерыва первой дозы — 38 дней.

У пациентов с почечно-клеточной карциномой, ранее не получавших лечения, снижение дозы и перерыв терапии проведены соответственно у 46 % и 73 % пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом исследовании (исследование CABOSUN).

При лечении гепатоцеллюлярной карциномы после предыдущей системной терапии снижение дозы и прекращение терапии произошли соответственно у 62 % и 84 % пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом исследовании (исследование CELESTIAL). У 33 % пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составило 38 дней, а до перерыва первой дозы — 28 дней. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени рекомендуется обеспечить более тщательный мониторинг.

Влияние на гепатобилиарную систему

Атипичные результаты функциональных печеночных проб (повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина) часто наблюдаются у пациентов, получающих лечение кабозантинибом. Перед началом лечения кабозантинибом рекомендуется провести функциональные печеночные пробы (АЛТ, АСТ, билирубин) и обеспечить тщательный мониторинг этих параметров во время лечения. В случае ухудшения результатов функциональных печеночных проб в связи с лечением кабозантинибом (то есть при отсутствии альтернативной причины) следует соблюдать рекомендации по модификации дозы, представленные в таблице 5 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кабозантиниб выводится преимущественно печенью. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени рекомендуется обеспечить более тщательный мониторинг общей безопасности (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Печеночная энцефалопатия на фоне лечения кабозантинибом появлялась у относительно большей доли пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по шкале Чайлда–Пью). КАБОМЕТИКС не рекомендуется применять пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда–Пью), поскольку кабозантиниб не изучался в этой популяции и его экспозиция может увеличиваться у этих пациентов.

Печеночная энцефалопатия

В исследовании ГЦК (исследование CELESTIAL) о случаях печеночной энцефалопатии сообщали чаще в группе кабозантиниба, чем в группе плацебо. На фоне применения кабозантиниба возникала диарея, рвота, снижение аппетита и нарушение электролитного баланса. У пациентов с ГЦК и нарушением функции печени эти реакции со стороны других систем и органов могут быть предвестниками развития печеночной энцефалопатии. Рекомендуется контролировать состояние пациента на предмет возникновения признаков и симптомов печеночной энцефалопатии.

Перфорации и свищи

При лечении кабозантинибом отмечались серьезные перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свищи, включая со смертельным исходом. Состояние пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнью Крона, язвенным колитом, перитонитом, дивертикулитом или аппендицитом), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнениями от предыдущей хирургии ЖКТ (особенно когда это связано с замедленным или неполным заживлением раны) следует тщательно оценить перед началом лечения кабозантинибом и контролировать во время лечения на предмет возникновения симптомов перфораций и свищей, включая абсцессы и сепсис. Постоянная или периодическая диарея во время лечения может быть фактором риска развития свища прямой кишки. Лечение кабозантинибом следует полностью прекратить пациентам, у которых возникла перфорация ЖКТ или свищ, который не удается должным образом вылечить.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита, а также стоматит/боль во рту являются наиболее частыми сообщаемыми побочными реакциями со стороны ЖКТ (см. раздел «Побочные реакции»). Для предотвращения обезвоживания, нарушения электролитного баланса и потери массы тела следует назначить неотложное медикаментозное лечение, включая поддерживающую терапию противорвотными средствами, противодиарейными средствами и антацидами. В случае постоянных или рецидивирующих побочных реакций со стороны ЖКТ следует рассмотреть целесообразность приостановки терапии или снижения дозы или полной отмены кабозантиниба (см. таблицу 5).

Тромбоэмболические события

Во время лечения кабозантинибом наблюдались эпизоды венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и артериальную тромбоэмболию, иногда со смертельным исходом. Пациентам с высоким риском появления эпизодов тромбоэмболии или пациентам с наличием этих эпизодов в анамнезе кабозантиниб следует назначать с осторожностью. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) на фоне лечения кабозантинибом наблюдали тромбоз портальной вены, включая один случай со смертельным исходом. Пациенты с инвазией портальной вены в анамнезе, вероятнее всего, подвергаются большему риску развития тромбоза портальной вены. Пациентам с острым инфарктом миокарда или с любым другим клинически значимым тромбоэмболическим осложнением применение кабозантиниба следует прекратить.

Кровотечения

При приеме кабозантиниба зарегистрированы случаи тяжелых кровотечений, иногда со смертельным исходом. Перед началом лечения кабозантинибом состояние пациентов, имеющих в анамнезе тяжелое кровотечение, необходимо тщательно оценить.

Кабозантиниб не следует назначать пациентам, у которых есть тяжелое кровотечение или есть риск его возникновения.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) случаи кровотечений со смертельным исходом были зарегистрированы с более высокой частотой при применении кабозантиниба, чем при применении плацебо. Факторы риска тяжелых кровотечений у пациентов с распространенной ГЦК могут включать инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды и наличие цирроза печени, приводящего к варикозу вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. В исследование CELESTIAL не включали пациентов, получающих сопутствующую терапию антикоагулянтами или антиагрегантами.

Также в это исследование не включали пациентов, у которых не лечили или полностью не вылечили варикоз с кровотечением или с высоким риском кровотечения.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов пути VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать формированию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом приема препарата этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе.

Тромбоцитопения

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) сообщали о случаях тромбоцитопении и снижения уровней тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровни тромбоцитов и скорректировать дозировку в зависимости от степени тяжести тромбоцитопении (см. таблицу 5).

Осложнения при заживлении ран

Зарегистрированы случаи осложнений процесса заживления ран при приеме кабозантиниба. Рекомендуется прекратить терапию кабозантинибом за 28 дней до плановой операции, включая хирургическую стоматологию или инвазивные стоматологические процедуры, если возможно. Решение о восстановлении лечения кабозантинибом после проведения хирургических вмешательств необходимо принимать с учетом клинической оценки процесса заживления раны. Пациентам с осложнением процесса заживления ран, требующих медицинского вмешательства, лечение кабозантинибом следует прекратить.

Артериальная гипертензия

Применение кабозантиниба ассоциировалось с повышением артериального давления с развитием гипертонического криза. Перед началом лечения кабозантинибом необходимо тщательно стабилизировать артериальное давление. После начала применения кабозантиниба всем пациентам следует проводить регулярный мониторинг артериального давления и при необходимости проводить лечение стандартной антигипертензивной терапией. При тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняющейся несмотря на применение антигипертензивных средств, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения кабозантинибом до тех пор, пока артериальное давление не будет под контролем, после чего можно возобновить прием кабозантиниба в уменьшенной дозе.

В случае гипертонического криза лечение кабозантинибом следует прекратить.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза челюсти (ОНЧ) наблюдались при применении кабозантиниба. Перед началом приема кабозантиниба и периодически во время терапии кабозантинибом следует проводить осмотр полости рта. Пациентов следует проинформировать о гигиене полости рта. Лечение кабозантинибом следует проводить по крайней мере за 28 дней до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Следует быть осторожными пациентам, получающим средства, связанные с ОНЧ, такие как бисфосфонаты. Кабозантиниб следует прекратить применять пациентам, у которых возник ОНЧ.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ)

Случаи возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ) были зарегистрированы у пациентов, получавших кабозантиниб. При тяжелом СЛПЭ следует учитывать возможность прекращения лечения кабозантинибом. В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома прием кабозантиниба следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени.

Протеинурия

Во время лечения кабозантинибом сообщалось о случаях возникновения протеинурии. Во время лечения кабозантинибом необходимо регулярно контролировать содержание белка в моче. Кабозантиниб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) был зарегистрирован у пациентов, получавших кабозантиниб. СОЗЭ может сопровождаться судорогами, нарушением зрения, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами. Пациентам с СОЗЭ рекомендуется прекратить лечение кабозантинибом.

Удлинение интервала QT

Кабозантиниб рекомендуется применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, которые принимают лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT, и пациентам с соответствующими предшествующими сердечными заболеваниями, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении кабозантиниба необходим периодический мониторинг с помощью ЭКГ и определения сывороточных концентраций калия, кальция, магния.

Нарушение функции щитовидной железы

Всем пациентам рекомендован лабораторный контроль щитовидной железы до начала применения лекарственного средства. Пациенты с наличием гипотиреоза или гипертиреоза должны проходить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом за состоянием всех пациентов следует внимательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы и периодически контролировать у них работу щитовидной железы. Пациенты, у которых развивается дисфункция щитовидной железы, должны лечиться в соответствии со стандартной медицинской практикой в зависимости от типа выявленной дисфункции.

Атипичные результаты биохимического анализа крови

Применение кабозантиниба связано с повышенной частотой нарушения электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию). Рекомендуется контролировать параметры биохимического анализа крови во время лечения кабозантинибом, а при необходимости — назначить соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартами клинической практики. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с ГЦК можно объяснить нарушением электролитного баланса, появляющимся на фоне лечения. Если серьезные отклонения лабораторных параметров от нормы сохраняются или периодически повторяются, необходимо рассмотреть целесообразность приостановки терапии, уменьшения дозы или полной отмены кабозантиниба (см. таблицу 5).

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Кабозантиниб является субстратом CYP3A4. Одновременный прием кабозантиниба и ингибитора CYP3A4 кетоконазола может привести к выраженному увеличению экспозиции кабозантиниба. Особая осторожность необходима при применении агентов, являющихся сильными ингибиторами CYP3A4, одновременно с кабозантинибом. Одновременное применение кабозантиниба с мощными индукторами CYP3A4, например с рифампицином, может уменьшать экспозицию и распределение кабозантиниба. Поэтому следует избегать сопутствующего введения агентов, являющихся сильными индукторами CYP3A4, и кабозантиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстрат Р-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором (IC50 = 7,0 мкМ), но не субстратом Р-гликопротеина (Р-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK–MDR1). Одновременное применение ингибиторов Р-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, влияющих на Р-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амbrisентан, дабигатран этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), во время приема кабозантиниба (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы MRP2

Введение ингибиторов MRP2 может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Ингибиторы MRP2 следует применять с осторожностью (включая циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Предупреждения относительно вспомогательных веществ

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 20 мг содержит 15,54 мг лактозы.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 40 мг содержит 31,07 мг лактозы.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 60 мг содержит 46,61 мг лактозы.

Соединения натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободен от натрия.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения кабозантинибом следует избегать беременности. Женщинам, партнеры которых применяют кабозантиниб, следует избегать беременности. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и 4 месяцев после завершения курса лечения. Поскольку пероральные контрацептивы, возможно, не будут считаться эффективными методами контрацепции, при их использовании следует применять другие меры предосторожности (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данных о применении кабозантиниба у беременных женщин нет. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффект. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует применять во время беременности, кроме случаев настоятельной клинической необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли кабозантиниб или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании, поэтому во время лечения кабозантинибом и по крайней мере в течение 4 месяцев после завершения лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данных о влиянии кабозантиниба на фертильность человека нет. Результаты исследований указывают на то, что кабозантиниб может отрицательно влиять на фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения кабозантинибом некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях, таких как утомляемость и слабость. Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение лекарственным средством КАБОМЕТИКС должен назначать и проводить врач, имеющий опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Способ применения

КАБОМЕТИКС предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая и не делая их. Пациентам не следует принимать пищу за 2 часа до и по крайней мере 1 час после приёма лекарственного средства КАБОМЕТИКС.

Дозы

Таблетки КАБОМЕТИКС и капсулы кабозантиниба не являются биоэквивалентными и не должны использоваться как взаимозаменяемые (см. раздел «Фармакокинетика»).

В виде монотерапии

Рекомендуемая доза лекарственного средства КАБОМЕТИКС для лечения НКК и ГЦК составляет 60 мг один раз в сутки. Лечение лекарственным средством следует продолжать до прекращения получения пациентом клинической пользы от терапии или до возникновения непереносимых признаков токсичности.

Рекомендуемые изменения дозы

Появление подозреваемых побочных реакций на лекарственное средство может потребовать временного прекращения лечения и/или снижения дозы лекарственного средства КАБОМЕТИКС (см. таблицу 5). При необходимости дозу рекомендуется снизить до 40 мг в сутки, а затем до 20 мг в сутки.

При развитии токсичности 3 степени по классификации СТСАЕ (Единые терминологические критерии побочных реакций) или выше, либо при развитии непереносимой токсичности 2 степени, необходимо временно приостановить лечение. При возникновении серьёзных или непереносимых проявлений токсичности рекомендуется снизить дозу.

Пропущенную дозу не следует принимать, если до приёма следующей дозы осталось менее 12 часов.

Таблица 5

Рекомендуемые модификации доз лекарственного средства КАБОМЕТИКС и необходимые меры при развитии побочных реакций

Побочная реакция и степень тяжести	Рекомендуемые изменения дозы и меры
Побочные реакции 1–2 степени, хорошо переносящиеся и легко поддающиеся лечению	Коррекция дозы не требуется. Начать поддерживающую терапию по показаниям.
Побочные реакции 2 степени, которые являются непереносимыми и не исчезают после снижения дозы или назначения поддерживающей терапии	Прекратить лечение до снижения токсичности до ≤ 1 степени. Показано начать поддерживающую терапию по показаниям. Рассмотреть возможность восстановления терапии в меньшей дозе.
Побочные реакции 3 степени (за исключением клинически не значимых лабораторных отклонений)	Прекратить лечение до снижения токсичности до ≤ 1 степени. Показано начать поддерживающую терапию по показаниям. Восстановить терапию в меньшей дозе.
Побочные реакции 4 степени (за исключением клинически не значимых лабораторных отклонений)	Приостановить лечение. Оказать соответствующую медицинскую помощь. После снижения токсичности до ≤ 1 степени возобновить терапию в меньшей дозе. Если побочная реакция сохраняется, окончательно прекратить лечение препаратом КАБОМЕТИКС.

Примечание: Критерии оценки степени тяжести побочных реакций согласно NCI-CTCAE v4.

Сопутствующие лекарственные средства

Следует с осторожностью применять в сочетании лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4, и следует избегать постоянного сопутствующего применения лекарственных средств, являющихся сильными индукторами CYP3A4 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного средства, которое не обладает или обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) коррекция дозы кабозантиниба не требуется.

Этническая принадлежность

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Кабозантиниб следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести.

Кабозантиниб противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку безопасность и эффективность кабозантиниба у данной категории пациентов не установлены.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку имеются лишь ограниченные данные о применении кабозантиниба пациентам с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по шкале Чайлда–Пью), невозможно дать рекомендации по дозировке. Для этих пациентов рекомендуется обеспечить мониторинг общей безопасности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинического опыта применения кабозантиниба пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) кабозантиниб не рекомендуется применять данной категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью

Данные о применении у пациентов с сердечной недостаточностью ограничены. Конкретных рекомендаций по дозировке для этой категории пациентов не существует.

Дети.

Безопасность и эффективность кабозантиниба у детей и подростков (< 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Не применять у детей.

Передозировка.

Специфического лечения при передозировке кабозантинибом не существует, возможные симптомы передозировки не установлены. При подозрении на передозировку прием кабозантиниба следует прекратить и начать поддерживающую терапию. Необходим контроль лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма с мониторингом не реже одного раза в неделю или по клиническим показаниям. Побочные реакции, связанные с передозировкой, лечат симптоматически.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями у пациентов с РПЖ (частота ≥ 1 %) являются пневмония, боль в животе, диарея, тошнота, артериальная гипертензия, эмболия, гипонатриемия, тромбоэмболия легочной артерии, рвота, обезвоживание, утомление, астения, снижение аппетита, тромбоз глубоких вен, головокружение, гипомагниемия и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ).

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести (наблюдавшимися по меньшей мере у 25 % пациентов) у больных РПЖ были диарея, утомление, тошнота, снижение аппетита, СЛПЭ, артериальная гипертензия, снижение массы тела, рвота, дисгевзия, запор, повышение активности АСТ. Артериальную гипертензию наблюдали чаще у пациентов с РПЖ, ранее не получавших лечения (67 %), по сравнению с пациентами с РПЖ, которым ранее применялись препараты, влияющие на VEGF (37 %).

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями у пациентов с ГЦР (частота ≥ 1 %) являются печеночная энцефалопатия, астения, утомление, СЛПЭ, диарея, гипонатриемия, рвота, боль в животе и тромбоцитопения.

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести (наблюдавшимися по меньшей мере у 25 % пациентов) у больных ГЦР были диарея, снижение аппетита, утомление, тошнота, СЛПЭ, артериальная гипертензия и рвота. Перечень побочных реакций приведен в таблице 6.

В таблице 6 побочные реакции, наблюдавшиеся при применении кабозантиниба в клинических исследованиях или в пострегистрационный период, распределены по классам систем органов в соответствии с терминологией MedDRA и классифицированы по частоте по данным обо всех степенях тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 6

Побочные реакции на лекарственный препарат (ПРЛП), зарегистрированные при применении кабозантиниба в клинических исследованиях или в пострегистрационный период

Система органов (по MedDRA)	Очень часто	Часто	Нечасто	Неизвестно
Инфекции и инвазии		абсцесс, пневмония
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	анемия, тромбо-цитопения1	нейтропения1, лимфопения1
Со стороны органов эндокринной системы	гипотиреоз3
Со стороны метаболизма и пищеварительной системы	снижение аппетита гипомагниемия2 гипокалиемия2 гипоальбуминемия2	дегидратация гипофосфатемия2 гипонатриемия2 гипокальциемия2 гиперкалиемия3 гипербилирубинемия3 гипергликемия3 гипогликемия2
Со стороны нервной системы	дисгевзия головная боль головокружение	периферическая нейропатия (включая сенсорную)	судороги, церебро-васкулярное нарушение синдром обратимой задней энцефалопатии
Со стороны органов слуха и равновесия		тиннитус
Со стороны сердца			инфаркт миокарда
Со стороны сосудистой системы	артериальная гипертензия5 кровотечения*	венозный тромбоз	гипертонический криз артериальный тромбоз	аневризмы и расслоение артерий
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	дисфония одышка кашель	лёгочная эмболия	пневмоторакс
Со стороны пищеварительной системы	диарея* тошнота рвота стоматит запор боль в животе,4 диспепсия	гастроэзофагеальный рефлюкс боль в полости рта сухость во рту дисфагия колит гастрит геморрой	перфорация желудочно-кишечного тракта* свищ* панкреатит перфорация тонкой кишки, глоссодиния
Со стороны гепатобилиарной системы		печеночная энцефалопатия*	холестатический гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии сыпь	зуд алопеция сухость кожи эритема акнеформный дерматит изменение цвета волос гиперкератоз		кожный васкулит
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	боль в конечностях	мышечные спазмы артралгия	остеонекроз челюсти
Со стороны почек и мочевыводящих путей		протеинурия
Общие нарушения	утомляемость воспаление слизистых оболочек астения периферические отеки
Со стороны лабораторных показателей	снижение массы тела повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови	повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) повышение уровня креатинина в крови повышение уровня амилазы повышение уровня липазы повышение уровня холестерина в крови3 повышение уровней триглицеридов в крови3
Травмы, отравления и осложнения при проведении процедур			осложнения заживления ран6

* Описание выбранных побочных реакций для дальнейшей характеристики.

Нижеуказанные термины были объединены для соответствия классификации частоты:

1 Сниженные гематологические параметры: лимфопения и уменьшенное количество лимфоцитов; нейтропения и уменьшенное количество нейтрофилов; тромбоцитопения и уменьшенное количество тромбоцитов.

2 Сниженные биохимические показатели: снижение гипоальбуминемии и альбумина в крови; гипокальциемия и снижение содержания кальция в крови; гипогликемия и уменьшенный уровень глюкозы в крови; гипокалиемия и сниженное содержание калия в крови; гипомагниемия и уменьшенное содержание магния в крови; гипонатриемия и сниженное содержание натрия в крови; гипофосфатемия и уменьшенное содержание фосфора в крови.

3 Повышенные биохимические показатели: повышенный уровень холестерина в крови и гиперхолестеринемия; гипербилирубинемия и повышение уровня билирубина в крови; гипергликемия и повышение уровня глюкозы в крови; повышенный гипотиреоз и стимулирующий гормон щитовидной железы в крови; гиперкалиемия и повышенное содержание калия в крови; увеличение уровня триглицеридов и гипертриглицеридемия.

4 Боль в животе, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота.

5 Артериальная гипертензия и повышение артериального давления.

6 Нарушения заживления и осложнения в месте разреза.

Описание отдельных побочных реакций

Данные по нижеперечисленным реакциям у пациентов, принимавших лекарственный препарат КАБОМЕТИКС в дозе 60 мг в сутки (перорально), получены в ходе базовых исследований с участием пациентов с РПК после терапии препаратами, влияющими на VEGF, пациентов с РПК, ранее не получавших лечение, а также пациентов с ГЦР после предыдущей системной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В исследовании РПК после применения препаратов, влияющих на VEGF (METEOR), перфорацию ЖКТ степени 2 или 3 зарегистрировали у 0,9 % пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших кабозантиниб (3 из 331). Медиана времени до появления перфораций составила 10 недель.

В исследовании РПК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), перфорацию ЖКТ степени 4 и 5 выявили у 2,6 % (2 из 78) пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании ГЦР (CELESTIAL) перфорацию ЖКТ степени 3 или 4 выявили у 0,9 % пациентов, получавших кабозантиниб (4 из 467). Медиана времени до появления перфораций составила 5,9 недели.

В клинической программе исследований кабозантиниба отмечались случаи перфорации со смертельным исходом.

Печеночная энцефалопатия

В исследовании ГЦР (CELESTIAL) печеночную энцефалопатию (печеночную энцефалопатию, энцефалопатию, гипераммониемическую энцефалопатию) отмечали у 5,6 % пациентов, получавших кабозантиниб (26 из 467). Реакции степени 3–4 наблюдались у 2,8 %; также зафиксирован один случай степени 5 (0,2 %). Медиана времени до развития энцефалопатии составила 5,9 недели. В исследованиях РПК (METEOR и CABOSUN) случаев печеночной энцефалопатии зарегистрировано не было.

Диарея

В исследовании РПК после предыдущей терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), диарею выявили у 74 % пациентов, получавших кабозантиниб (245 из 331). Реакции степени 3–4 составили 11 %. Медиана времени до появления диареи составила 4,9 недели.

В исследовании РПК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), диарею наблюдали у 73 % пациентов, получавших кабозантиниб (57 из 78). Реакции степени 3–4 зафиксированы у 10 % случаев.

В исследовании ГЦР (CELESTIAL) диарею наблюдали у 54 % пациентов, получавших кабозантиниб (251 из 467); реакции степени 3–4 зафиксированы у 9,9 %. Медиана времени до появления всех этих случаев составила 4,1 недели. Вследствие диареи у 84 из 467 (18 %), 69 из 467 (15 %) и у 5 из 467 (1 %) пациентов соответственно пришлось изменять дозу, приостанавливать терапию и полностью отменить лечение.

Фистулы

В исследовании РПК после предыдущей терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), фистулы наблюдались у 1,2 % (4 из 331) пациентов, принимавших кабозантиниб, включая фистулы прямой кишки у 0,6 % (2 из 331). Один случай классифицирован как побочная реакция 3 степени, остальные — как реакции 2 степени. Медиана времени до появления фистулы составила 30,3 недели.

В исследовании РПК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), фистулы не выявлены.

В исследовании ГЦР (CELESTIAL) фистулы наблюдались у 1,5 % (7 из 467) пациентов с ГЦР. Медиана времени до появления фистулы составила 14 недель.

В программе клинической разработки кабозантиниба сообщали о случаях фистул со смертельным исходом.

Кровотечение

В исследовании РПК после предыдущей терапии средствами, влияющими на VEGF (METEOR), частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 2,1 % у пациентов с РПК, получавших кабозантиниб (7 из 331). Медиана времени до начала кровотечения составила 20,9 недели.

В исследовании РПК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 5,1 % (4 из 78) у пациентов с РПК, получавших кабозантиниб.

В исследовании ГЦР (CELESTIAL) частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 7,3 % у пациентов, получавших кабозантиниб (34 из 467). Медиана времени до начала кровотечения составила 9,1 недели.

В программе клинической разработки кабозантиниба сообщали о случаях кровотечения со смертельным исходом.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

В исследованиях METEOR, CABOSUN или CELESTIAL не было сообщений о случаях СОЗЛ, однако в других клинических исследованиях редко сообщали о случаях СОЗЛ (2 из 4872 пациентов; 0,04 %).

Гипотиреоз

В исследовании РПК после применения препаратов, влияющих на VEGF (METEOR), случаи гипотиреоза были зарегистрированы у 21 % пациентов (68 из 331).

В исследовании РПК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), случаи гипотиреоза были зарегистрированы у 23 % пациентов (18 из 78), получавших кабозантиниб.

В исследовании ГЦР (CELESTIAL) случаи гипотиреоза были зарегистрированы у 8,1 % пациентов (38 из 467), получавших кабозантиниб, и реакции степени 3 составили 0,4 % (2 из 467).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

20 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, недоступной для открытия детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке;

40 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, недоступной для открытия детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке;

60 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, недоступной для открытия детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

Rottendorf Pharma GmbH, Германия.

Pfizer France.

Tjoapack Netherlands B.V.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

Ostenfelder Strasse 51-61, Ennigerloh, Северный Рейн-Вестфалия, 59320, Германия.

40, boulevard de Champert, Bourgoin-Jallieu, 38300, Франция.

Nieuwe Donk 9, ETTE-LEUR, 4879AC, Нидерланды.

Заявитель.

IPSEN PHARMA.

Местонахождение заявителя.

70, rue de la Roquette, 75015 Париж, Франция