Cabomectics

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento KABOMETYX® (CABOMETYX®)

Composición:

principio activo: cabozantinib (S)-malato

1 tableta recubierta con película contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 20 mg, 40 mg o 60 mg de cabozantinib;

excipientes: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal (anhidro), estearato de magnesio;

recubrimiento de película: Opadry amarillo (03K92254): hipromelosa (HPMC) 2910 (E 464), dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica.

Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas.

KABOMETYX, tabletas recubiertas con película, 20 mg

Tabletas redondas, recubiertas con película, de color amarillo, con el grabado «XL» en un lado y «20» en el otro lado de la tableta.

KABOMETYX, tabletas recubiertas con película, 40 mg

Tabletas triangulares, recubiertas con película, de color amarillo, con el grabado «XL» en un lado y «40» en el otro lado de la tableta.

KABOMETYX, tabletas recubiertas con película, 60 mg

Tabletas ovaladas, recubiertas con película, de color amarillo, con el grabado «XL» en un lado y «60» en el otro lado de la tableta.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Cabozantinib.

Código ATC L01E X07.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Cabozantinib es un inhibidor de tirosina quinasa de bajo peso molecular que inhibe múltiples receptores de tirosina quinasa (RTK) implicados en el crecimiento tumoral, angiogénesis, alteración patológica del tejido óseo, resistencia a fármacos y progresión metastásica del tumor. En estudios de evaluación de la actividad inhibitoria frente a diversas quinasas, cabozantinib se identificó como un inhibidor de los receptores MET (receptor del factor de crecimiento de hepatocitos) y de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Además, cabozantinib inhibe otras tirosina quinasas, incluyendo el receptor de GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células troncales (KIT), TRKB, la tirosina quinasa semejante a Fms-3 (FLT3) y TIE-2.

Efectos farmacodinámicos

Cabozantinib demostró una supresión del crecimiento tumoral dependiente de la dosis, regresión tumoral y/o inhibición de la metástasis en una amplia variedad de modelos preclínicos de tumores.

Electrofisiología cardíaca

En un estudio clínico controlado con pacientes con carcinoma medular de tiroides, se observó un aumento desde el valor basal en el intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) de 10–15 ms el día 29 (pero no el día 1) tras el inicio del tratamiento con cabozantinib (a una dosis de 140 mg/día). Este efecto no estuvo asociado con cambios morfológicos en la onda P ni con la aparición de nuevos ritmos cardíacos. En este estudio, ningún paciente tratado con cabozantinib presentó un QTcF confirmado > 500 ms, lo cual tampoco se confirmó con el tratamiento con NCC o con cabozantinib (60 mg).

Eficacia y seguridad clínicas

Datos clínicos sobre el carcinoma de células renales (CCR) tras un tratamiento previo con agentes que actúan sobre el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)

La seguridad y eficacia del medicamento CABOMETYX en el tratamiento del carcinoma de células renales tras un tratamiento previo con agentes que actúan sobre el VEGF se evaluaron en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase III (METEOR). Pacientes con carcinoma de células renales claras metastásico que previamente habían recibido al menos un ciclo de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa del receptor VEGF (VEGFR TKI) fueron aleatorizados (1:1) para recibir CABOMETYX (N = 330) o everolimus (N = 328). Los pacientes podían haber recibido otros tratamientos previos, incluyendo citocinas o anticuerpos dirigidos contra VEGF, contra el receptor de muerte celular programada-1 (PD-1) o sus ligandos. Se permitió la inclusión de pacientes previamente tratados con metástasis cerebrales. La supervivencia libre de progresión se evaluó mediante un comité de revisión radiológica independiente y ciego, y el análisis primario se realizó en los primeros 375 pacientes aleatorizados. Los puntos finales secundarios incluyeron la proporción de pacientes con respuesta objetiva y la supervivencia global (SG). La evaluación tumoral se realizó cada 8 semanas durante los primeros 12 meses y posteriormente cada 12 semanas.

Las características demográficas basales y las características de la enfermedad fueron similares entre los grupos tratados con CABOMETYX y everolimus. La mayoría de los pacientes eran hombres (75 %), con una edad media de 62 años. El 71 % de los pacientes había recibido únicamente un ciclo previo de VEGFR TKI; el 41 % de los pacientes habían recibido sunitinib como único tratamiento previo con VEGFR TKI. Según los criterios de categoría pronóstica de riesgo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), el 46 % tenían pronóstico favorable (0 factores de riesgo), el 42 % intermedio (1 factor de riesgo) y el 13 % desfavorable (2 o 3 factores de riesgo). El 54 % de los pacientes tenían metástasis en tres o más órganos, incluyendo pulmón (63 %), ganglios linfáticos (62 %), hígado (29 %) y hueso (22 %). La duración media del tratamiento fue de 7,6 meses (rango: 0,3–20,5) en los pacientes que recibieron CABOMETYX y de 4,4 meses (rango: 0,21–18,9) en los que recibieron everolimus.

Se observó una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión con CABOMETYX en comparación con everolimus (figura 1 y tabla 1). Un análisis intermedio planificado de la supervivencia global se realizó durante el análisis de supervivencia libre de progresión y no alcanzó el umbral de significación estadística (202 eventos, HR = 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). En un posterior análisis intermedio no planificado de la supervivencia global, se demostró una mejora estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron CABOMETYX en comparación con el grupo de everolimus (320 eventos, mediana de 21,4 meses frente a 16,5 meses, HR = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003, figura 2). Resultados comparables respecto a la SG se observaron en un análisis posterior (descriptivo) con 430 eventos.

Un análisis exploratorio de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en el grupo de «todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio» también mostró resultados consistentes a favor de CABOMETYX frente a everolimus en diversas subgrupos definidos por edad (< 65 frente a > 65 años), sexo, categoría de riesgo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (favorable, intermedia, desfavorable), estado ECOG (0 o 1), tiempo desde el diagnóstico hasta la aleatorización (< 1 año frente a > 1 año), estado MET del tumor (alto frente a bajo o desconocido), metástasis óseas (ausencia frente a presencia), metástasis viscerales (ausencia frente a presencia), metástasis óseas y viscerales (ausencia frente a presencia), número de tratamientos previos con VEGFR-TKI (1 frente a > 2) y duración del primer tratamiento con VEGF (< 6 meses frente a > 6 meses). Los resultados sobre la proporción de pacientes con respuesta objetiva se presentan en la tabla 2.

Fig. 1. Curva de supervivencia sin progresión de la enfermedad definida por un comité independiente de revisión radiológica en pacientes con CCR tras tratamiento previo con agentes que actúan sobre el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (primeros 375 pacientes aleatorizados) (método de Kaplan-Meier, estudio METEOR)

Tabla 1

Resumen de los resultados de supervivencia sin progresión de la enfermedad (SSP), definida por un comité independiente de revisión radiológica, en pacientes con CCR tras tratamiento previo con agentes que actúan sobre el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (estudio METEOR)

1 Criterio de rango logarítmico estratificado.

Fig. 2. Curva de supervivencia global de pacientes con CCR tras tratamiento previo con agentes que actúan sobre el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (método de Kaplan-Meier, estudio METEOR)

Tabla 2

Resumen de los datos sobre el número de pacientes con respuesta objetiva según el informe del comité independiente de revisión radiológica (IRC) y el informe de los investigadores en pacientes con CCR tras tratamiento previo con agentes que actúan sobre el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)

1 Criterio chi-cuadrado.

Datos clínicos sobre el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales previamente no tratados

La seguridad y eficacia del medicamento CABOMETYX en pacientes con carcinoma de células renales previamente no tratados se evaluaron en un estudio multicéntrico, aleatorizado y abierto (CABOSUN). Los pacientes (N = 157) con carcinoma de células renales claras localmente avanzado o metastásico, previamente no tratado, fueron aleatorizados (1:1) para recibir el medicamento CABOMETYX (N = 79) o sunitinib (N = 78). Los pacientes debían tener una enfermedad de riesgo intermedio o alto según las definiciones de categorías de riesgo del Consorcio Internacional de Bases de Datos de Carcinoma de Células Renales Metastásico (IMDC). Los pacientes fueron estratificados según el grupo de riesgo IMDC y la presencia de metástasis óseas (sí/no). Aproximadamente el 75 % de los pacientes habían sido sometidos a nefrectomía antes del inicio del tratamiento.

El paciente debía tener uno o dos de los siguientes factores de riesgo en caso de riesgo intermedio, y tres o más factores en caso de riesgo alto: tiempo desde el diagnóstico del carcinoma de células renales hasta el tratamiento sistémico < 1 año, hemoglobina < LNN (límite inferior normal), calcio corregido > LSN (límite superior normal), índice KPS < 80 %, neutrófilos > LSN, plaquetas > LSN.

El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión. Los puntos finales secundarios de eficacia se definieron como la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia global. La evaluación tumoral se realizó cada 12 semanas.

Las características demográficas y clínicas basales fueron similares en los grupos tratados con CABOMETYX y sunitinib. La mayoría de los pacientes eran hombres (78 %); la edad media fue de 62 años. La distribución de pacientes según los grupos de riesgo IMDC fue: 81 % en el grupo de riesgo intermedio (1-2 factores de riesgo) y 19 % en el grupo de alto riesgo (≥ 3 factores de riesgo). La mayoría de los pacientes (87 %) tenían un estado funcional ECOG de 0 o 1; el 13 % tenían un estado funcional ECOG de 2. Se detectaron metástasis óseas en el 36 % de los pacientes.

Se observó una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión, evaluada retrospectivamente por un comité independiente de revisión radiológica ciego (IRC), que demostró la superioridad del medicamento CABOMETYX frente al sunitinib (figura 3, tabla 3). Los resultados del análisis de supervivencia libre de progresión realizados por el investigador y por el IRC fueron concordantes.

Los pacientes con estado MET positivo y negativo mostraron un efecto favorable del medicamento CABOMETYX en comparación con el sunitinib; siendo mayor la actividad observada en pacientes con estado MET positivo en comparación con aquellos con estado MET negativo (HR = 0,32 (0,16; 0,63) frente a 0,67 (0,37; 1,23), respectivamente).

El tratamiento con CABOMETYX se asoció con una tendencia hacia una supervivencia más prolongada en comparación con el sunitinib (tabla 3). Este estudio no tuvo suficiente potencia estadística para analizar la supervivencia global, y los datos obtenidos eran inmaduros.

Los datos sobre la tasa de respuesta objetiva se presentan en la tabla 3.

Fig. 3. Curva de supervivencia libre de progresión en pacientes con CCR previamente no tratados (datos del IRC, método de Kaplan-Meier)

Tabla 3

Resultados de eficacia en pacientes con CCR previamente no tratados (población ITT, estudio CABOSUN)

a De conformidad con las prácticas de censura de datos aceptadas en la UE.

b Los factores de estratificación según IxRS incluían las categorías de riesgo IMDC (riesgo intermedio, riesgo alto y presencia de metástasis óseas (sí/no)).

c Calculado según el modelo de riesgos proporcionales de Cox, ajustado por los factores de estratificación según IxRS. Una razón de riesgos < 1 indica una supervivencia libre de progresión a favor de cabozantinib.

Datos clínicos en carcinoma hepatocelular (CHC)

La seguridad y eficacia del medicamento KABOMETIX se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de Fase III (CELESTIAL). Pacientes (N = 707) con CHC no resecable que previamente habían recibido sorafenib por enfermedad avanzada fueron aleatorizados (2:1) para recibir el medicamento KABOMETIX (N = 470) o placebo (N = 237). Los pacientes podían haber recibido una terapia sistémica previa adicional, además del sorafenib, por enfermedad avanzada. La aleatorización se estratificó según la etiología de la enfermedad (virus de la hepatitis B [con o sin virus de la hepatitis C], virus de la hepatitis C [sin virus de la hepatitis B] u otra categoría de pacientes), la región geográfica (Asia, otras regiones) y la presencia de diseminación extrahígado y/o invasión macrovascular (sí/no).

El criterio principal de eficacia fue la supervivencia global. Los criterios secundarios de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva, evaluada por el investigador mediante los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Las lesiones tumorales se evaluaron cada 8 semanas. Los sujetos continuaron con el tratamiento de forma ciega tras la confirmación radiológica de progresión de la enfermedad, hasta que se evidenciara un beneficio clínico o hasta que se requiriera un tratamiento sistémico adicional o una terapia antineoplásica local dirigida al hígado. No se permitió el cambio de placebo a cabozantinib durante la fase ciega del tratamiento.

Las características demográficas basales y las características de la enfermedad fueron similares entre los grupos tratados con KABOMETIX y placebo, y se presentan a continuación para los 707 pacientes aleatorizados:

hombres – 82 %;

edad media de los pacientes – 64 años;

raza caucásica – 56 %, asiáticos – 34 %;

estado funcional ECOG 0 – 53 % o ECOG 1 – 47 %;

insuficiencia hepática grado A según la clasificación de Child-Pugh – 99 %, grado B – 1 %;

etiología del CHC: 38 % de pacientes con virus de la hepatitis B (VHB), 21 % con virus de la hepatitis C (VHC), 40 % otros (ni VHB ni VHC);

presencia de invasión vascular macroscópica y/o enfermedad extrahepática – 78 %;

niveles de alfafetoproteína (AFP) ≥ 400 µg/l – 41 %;

embolización arterial transcatéter regional o procedimientos de quimioinfusión – 44 %;

radioterapia previa al tratamiento con cabozantinib – 37 %;

mediana de duración del tratamiento con sorafenib – 5,32 meses;

el 72 % de los pacientes recibieron una terapia sistémica previa y el 28 %, dos terapias sistémicas previas para el tratamiento de enfermedad avanzada.

Se demostró una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia global con el medicamento KABOMETIX en comparación con placebo (tabla 4, figura 4).

Los datos sobre la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva se presentan en la tabla 4.

Tabla 4

Resultados de eficacia en pacientes con CHC (población ITT, estudio CELESTIAL)

1 Prueba de rango logarítmico estratificada y bilateral, en la que los factores de estratificación son la etiología de la enfermedad (virus de la hepatitis B [con o sin virus de la hepatitis C], virus de la hepatitis C [sin virus de la hepatitis B] u otra categoría de pacientes), la región geográfica (Asia, otras regiones) y la presencia de extensión extrahapatocelular y/o invasión macrovascular (sí/no) (según datos del IVRS).

2 Calculado según el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

3 Evaluado por el investigador de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.

4 Prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificada.

Fig. 4. Curva de supervivencia global (método de Kaplan-Meier, estudio CELESTIAL)

Fig. 5. Curva de supervivencia libre de progresión (método de Kaplan-Meier, estudio CELESTIAL)

La proporción de terapia antineoplásica sistémica no radiológica y terapia sistémica dirigida localmente al hígado fuera de protocolo (NPACT) fue del 26 % en el grupo de cabozantinib y del 33 % en el grupo de placebo. A los pacientes que recibieron estos tipos de terapia se les tuvo que interrumpir el tratamiento con el régimen en estudio. Un análisis exploratorio de la supervivencia global con censura de los datos por el uso de NPACT proporcionó datos que respaldan los resultados del análisis primario: el índice HR, ajustado por factores de estratificación (en IxRS), fue de 0,66 (IC del 95 %: 0,52; 0,84; valor p estratificado del log-rank 0,0005). La supervivencia global media calculada mediante el método de Kaplan-Meier fue de 11,1 meses en el grupo de cabozantinib frente a 6,9 meses en el grupo de placebo, lo que representa una diferencia calculada en las medianas de 4,2 meses.

La calidad de vida (QoL) se evaluó independientemente de la enfermedad específica mediante el cuestionario EuroQoL EQ-5D-5L. Se observó un impacto negativo del medicamento KABOMECTICS en comparación con placebo sobre el índice de utilidad EQ-5D durante las primeras semanas de tratamiento. Tras este período, los datos de QoL disponibles son limitados.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento KABOMECTICS en todas las subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento del carcinoma hepatocelular, así como de los carcinomas renales y de la pelvis renal (excepto nefroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico, carcinoma medular renal y tumor renal rabdoide) (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso del medicamento en niños).

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, la concentración máxima de cabozantinib en plasma se alcanza a las 3-4 horas. Los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo muestran un segundo pico de absorción aproximadamente a las 24 horas tras la administración, lo que sugiere que el cabozantinib puede experimentar una recirculación enterohepática.

La administración oral diaria repetida de cabozantinib a una dosis de 140 mg durante 19 días condujo a un aumento del acumulación media de cabozantinib de aproximadamente 4 a 5 veces (basado en el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo) en comparación con una dosis única; se alcanzó el estado estacionario aproximadamente al día 15.

La comida rica en grasas aumentó moderadamente la concentración máxima del principio activo en plasma y el valor del área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (41 % y 57 %, respectivamente) en comparación con el estado de ayuno en voluntarios sanos que recibieron una dosis oral única de 140 mg de cabozantinib. No existe información sobre el efecto de la comida tomada una hora después de la administración de cabozantinib.

No se pudo demostrar la equivalencia biológica entre el cabozantinib en cápsulas y en comprimidos tras la administración de una dosis única de 140 mg a voluntarios sanos. Se observó un aumento del 19 % en la concentración máxima del principio activo en plasma tras la administración del comprimido (KABOMECTICS) en comparación con la cápsula (COMETRIQ). Se observó una diferencia inferior al 10 % en los valores del área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo tras la administración de comprimidos de cabozantinib (KABOMECTICS) y cápsulas (COMETRIQ).

Distribución

El cabozantinib presenta un alto grado de unión a las proteínas del plasma humano (≥ 99,7 %). Según las mediciones farmacocinéticas, el volumen de distribución (Vz) es de aproximadamente 212 l. La unión a proteínas del plasma no varió en pacientes con alteraciones renales o hepáticas leves o moderadas.

Biotransformación

El cabozantinib se metaboliza in vivo. Cuatro metabolitos estuvieron presentes en plasma a niveles de exposición (área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo) superiores al 10 % del compuesto original: XL184-N-óxido, producto de escisión de la amida XL184, monohidroxisulfato XL184 y sulfato del producto de escisión de la 6-desmetilamida. Dos metabolitos no conjugados (XL184-N-óxido y producto de escisión de la amida XL184) tienen una actividad inhibidora de tirosina quinasa inferior al 1 % en comparación con el cabozantinib original, y cada uno representa menos del 10 % de la exposición total en plasma relacionada con el medicamento.

El cabozantinib es un sustrato del metabolismo CYP3A4 in vitro, ya que el anticuerpo neutralizante frente a CYP3A4 inhibe la formación del metabolito XL184-N-óxido en más del 80 % en la incubación microsomal hepática humana catalizada por NADPH; por comparación, los anticuerpos neutralizantes frente a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1 no afectaron la formación de metabolitos de cabozantinib. El anticuerpo neutralizante frente a CYP2C9 mostró un efecto mínimo sobre la formación del metabolito de cabozantinib (es decir, una reducción inferior al 20 %).

Eliminación

Tras la administración oral de cabozantinib en dosis de 20 mg a 140 mg, el tiempo medio de semieliminación en plasma, según datos de estudios con 1883 pacientes y 140 voluntarios sanos, es de aproximadamente 110 horas. El aclaramiento plasmático medio (aclaramiento aparente) es de casi 2,48 l/h tras la exposición estable. Aproximadamente el 81 % de la dosis marcada con isótopos se recuperó en un plazo de 48 días tras la administración de una dosis única de cabozantinib-14C en voluntarios sanos, de los cuales casi el 54 % se excretó por heces y aproximadamente el 27 % por orina.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Nefropatía

Los resultados de un estudio en pacientes con insuficiencia renal que recibieron una dosis única de cabozantinib de 60 mg indican que la relación de las medias geométricas estimadas por mínimos cuadrados para el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo en plasma, la concentración máxima del principio activo en plasma y el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo de 0 a infinito fue un 19 % y un 30 % mayor en pacientes con insuficiencia renal leve (IC del 90 % para la concentración máxima del principio activo en plasma del 91,60 % al 155,51 %; área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo de 0 a infinito del 98,79 % al 171,26 %) y un 2 % y un 6-7 % mayor (IC del 90 % para la concentración máxima del principio activo en plasma del 78,64 % al 133,52 %; área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo de 0 a infinito del 79,61 % al 140,11 %) en pacientes con insuficiencia renal moderada, en comparación con pacientes con función renal normal. No se estudiaron pacientes con insuficiencia renal aguda.

Insuficiencia hepática

Según los resultados de un análisis integrado de farmacocinética poblacional de cabozantinib en voluntarios sanos y pacientes con cáncer (incluido CHC), no se observaron diferencias clínicamente relevantes en el nivel medio de exposición a cabozantinib en plasma entre pacientes con función hepática normal (n = 1425) y pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 558). Los datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada (n = 15) según los criterios del NCI-ODWG (Grupo de Trabajo sobre Disfunción de Órganos del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.) son limitados. No se ha evaluado la farmacocinética de cabozantinib en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Raza

El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de cabozantinib en función de la raza del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

Carcinoma de células renales (CCR)

CABOMETYX está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado en:

• adultos previamente no tratados y con riesgo intermedio o alto (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»);
• adultos tras un tratamiento previo con agentes que actúan sobre el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

Carcinoma hepatocelular (CHC)

CABOMETYX está indicado como monoterapia en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) en adultos previamente tratados con sorafenib.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre el cabozantinib

Inhibidores e inductores del CYP3A4

La administración previa de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, a una dosis de 400 mg una vez al día durante 27 días antes de una dosis única de cabozantinib, aumentó la concentración plasmática de cabozantinib en un 38 % (AUC) y redujo su aclaramiento en un 29 % en voluntarios sanos. Los inhibidores potentes del CYP3A4 deben utilizarse con precaución (incluyendo ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina y zumo de pomelo).

La administración previa de rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, a una dosis de 600 mg una vez al día durante 31 días antes de una dosis única de cabozantinib, redujo la concentración plasmática de cabozantinib en un 77 % (AUC) y aumentó su aclaramiento en 4,3 veces en voluntarios sanos. Se debe evitar la administración concomitante prolongada de inductores potentes del CYP3A4 (incluyendo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o medicamentos que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum)).

Medicamentos que regulan el pH del tracto gastrointestinal

La administración previa de esomeprazol, un inhibidor de la bomba de protones (IBP), a una dosis de 40 mg una vez al día durante 6 días antes de una dosis única de 100 mg de cabozantinib, indicó que no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la concentración plasmática de cabozantinib (AUC) en voluntarios sanos. No se recomienda ajustar la dosis cuando se administre cabozantinib junto con agentes que modifiquen el pH gástrico (incluyendo IBP, antagonistas de los receptores H2 y antiácidos).

Inhibidores del MRP2

Datos de estudios in vitro indican que el cabozantinib es sustrato del MRP2. Por lo tanto, la administración de inhibidores del MRP2 podría provocar un aumento de la concentración plasmática de cabozantinib.

Secuestrantes de ácidos biliares

Los secuestrantes, como la colestiramina y el colestipol, podrían reaccionar con el cabozantinib y afectar su absorción (o reabsorción), reduciendo la dosis disponible, lo cual constituye un efecto desfavorable (véase la sección «Farmacodinámica»). La relevancia clínica de estos posibles efectos es desconocida.

Efecto del cabozantinib sobre otros medicamentos

No se ha estudiado el efecto del cabozantinib sobre la farmacocinética de los esteroides anticonceptivos. Dado que no puede garantizarse el efecto anticonceptivo, se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional, preferiblemente de barrera.

Debido a los altos niveles de unión del cabozantinib a las proteínas plasmáticas (véase la sección «Farmacocinética»), es posible una interacción con la warfarina mediante desplazamiento proteico. En tal caso, se deben controlar los valores del índice de normalización internacional (INR).

Inhibidores de la glucoproteína P

El cabozantinib es un inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no un sustrato de la actividad de transporte de la glucoproteína P (P-gp) en un sistema bidireccional utilizando células modificadas para expresar la glucoproteína P (MDCK-MDR1). La administración concomitante de inhibidores de la P-gp podría aumentar la concentración plasmática de cabozantinib. Se debe advertir a los pacientes sobre el uso de medicamentos que afecten a la P-gp (como fexofenadina, aliskiren, bosentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) durante el tratamiento con cabozantinib.

Características de uso.

Dado que la mayoría de las reacciones adversas pueden aparecer al comienzo del tratamiento, es necesario un control riguroso durante las primeras ocho semanas de tratamiento con el fin de detectar reacciones adversas y una posible hipersensibilidad individual al medicamento, lo que podría requerir una modificación de la dosis. Las reacciones que suelen presentarse precozmente incluyen hipocalcemia, hipopotasemia, trombocitopenia, hipertensión arterial, síndrome eritrodisestésico palmo-plantar (SEPP), proteinuria y trastornos gastrointestinales (dolor abdominal, inflamación de la mucosa, estreñimiento, diarrea, vómitos).

El tratamiento de las reacciones adversas sospechosas puede requerir una interrupción temporal del medicamento o una reducción de la dosis de cabozantinib (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Durante el estudio clínico principal (estudio METEOR), el 59,8 % y el 70 % de los pacientes con carcinoma de células renales tras un tratamiento previo con agentes que actúan sobre el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) requirieron reducción de la dosis y suspensión del tratamiento, respectivamente, debido a reacciones adversas. El 19,3 % de los pacientes requirió dos reducciones de dosis. El tiempo medio hasta la primera reducción de dosis fue de 55 días y hasta la primera interrupción de dosis fue de 38 días.

En pacientes con carcinoma de células renales que no habían recibido tratamiento previo, la reducción de dosis y la interrupción del tratamiento se realizaron en el 46 % y el 73 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron cabozantinib en un ensayo clínico (estudio CABOSUN).

En el tratamiento del carcinoma hepatocelular tras una terapia sistémica previa, la reducción de dosis y la interrupción del tratamiento ocurrieron en el 62 % y el 84 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron cabozantinib en un ensayo clín游戏副本 (estudio CELESTIAL). El 33 % de los pacientes requirió dos reducciones de dosis. El tiempo medio hasta la primera reducción de dosis fue de 38 días y hasta la primera interrupción de dosis fue de 28 días. Se recomienda un monitoreo más riguroso en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Efecto sobre el sistema hepatobiliar

Resultados atípicos en las pruebas funcionales hepáticas (aumento de alaninaminotransferasa [ALAT], aspartato aminotransferasa [ASAT] y bilirrubina) se observan frecuentemente en pacientes que reciben tratamiento con cabozantinib. Antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas (ALAT, ASAT, bilirrubina) y mantener un monitoreo riguroso de estos parámetros durante el tratamiento. En caso de deterioro de las pruebas funcionales hepáticas relacionado con el tratamiento con cabozantinib (es decir, en ausencia de una causa alternativa), se deben seguir las recomendaciones para la modificación de la dosis descritas en la tabla 5 (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Cabozantinib se elimina principalmente por el hígado. Se recomienda un monitoreo más riguroso de la seguridad general en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (véanse también las secciones «Características de uso» y «Farmacocinética»). La encefalopatía hepática durante el tratamiento con cabozantinib se presentó en una proporción relativamente mayor de pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh). CABOMETYX no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh), ya que cabozantinib no ha sido estudiado en esta población y su exposición podría aumentar en estos pacientes.

Encefalopatía hepática

En el estudio de CHC (estudio CELESTIAL), se notificaron casos de encefalopatía hepática con mayor frecuencia en el grupo de cabozantinib que en el grupo placebo. Durante el uso de cabozantinib se presentaron diarrea, vómitos, disminución del apetito y alteraciones del equilibrio electrolítico. En pacientes con CHC y disfunción hepática, estas reacciones en otros sistemas y órganos pueden ser precursoras del desarrollo de encefalopatía hepática. Se recomienda controlar al paciente en busca de signos y síntomas de encefalopatía hepática.

Perforaciones y fístulas

Durante el tratamiento con cabozantinib se han observado perforaciones graves del tracto gastrointestinal (GI) y fístulas, incluso con desenlace fatal. Se debe evaluar cuidadosamente el estado de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis o apendicitis), infiltración tumoral en el tracto GI, o complicaciones de cirugía GI previa (especialmente si está relacionada con una cicatrización lenta o incompleta de la herida) antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, y monitorearlos durante el tratamiento en busca de síntomas de perforaciones y fístulas, incluyendo abscesos y sepsis. La diarrea persistente o periódica durante el tratamiento puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de fístula rectal. El tratamiento con cabozantinib debe suspenderse permanentemente en pacientes que desarrollen una perforación GI o una fístula que no pueda tratarse adecuadamente.

Trastornos gastrointestinales (GI)

La diarrea, náuseas/vómitos, disminución del apetito y estomatitis/dolor bucal son las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tracto GI (véase la sección «Reacciones adversas»). Para prevenir la deshidratación, alteraciones del equilibrio electrolítico y pérdida de peso, se debe iniciar un tratamiento farmacológico inmediato, incluyendo terapia de soporte con antieméticos, antidiarreicos y antiácidos. En caso de reacciones adversas GI persistentes o recurrentes, se debe considerar la conveniencia de suspender temporalmente el tratamiento, reducir la dosis o interrumpir completamente el cabozantinib (véase la tabla 5).

Eventos tromboembólicos

Durante el tratamiento con cabozantinib se han observado episodios de tromboembolismo venoso, incluyendo embolia pulmonar, y tromboembolismo arterial, a veces con desenlace fatal. Cabozantinib debe administrarse con precaución en pacientes con alto riesgo de episodios tromboembólicos o con antecedentes de estos episodios. En el estudio de CHC (CELESTIAL), durante el tratamiento con cabozantinib se observó trombosis de la vena porta, incluyendo un caso con desenlace fatal. Los pacientes con infiltración de la vena porta en su historial probablemente tengan un mayor riesgo de desarrollar trombosis de la vena porta. El uso de cabozantinib debe suspenderse en pacientes con infarto agudo de miocardio o cualquier otra complicación tromboembólica clínicamente significativa.

Hemorragias

Se han registrado casos de hemorragias graves durante el uso de cabozantinib, a veces con desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, debe evaluarse cuidadosamente el estado de los pacientes con antecedentes de hemorragia grave.

Cabozantinib no debe administrarse a pacientes con hemorragia grave activa o con riesgo de presentarla.

En el estudio de CHC (CELESTIAL), los casos de hemorragia con desenlace fatal se registraron con mayor frecuencia con cabozantinib que con placebo. Los factores de riesgo de hemorragias graves en pacientes con CHC avanzado pueden incluir infiltración tumoral en grandes vasos sanguíneos y la presencia de cirrosis hepática, que conduce a varices esofágicas, hipertensión portal y trombocitopenia. En el estudio CELESTIAL no se incluyeron pacientes que recibieran tratamiento concomitante con anticoagulantes o agentes antiagregantes.

Tampoco se incluyeron en este estudio pacientes con varices no tratadas o no completamente curadas, o con alto riesgo de hemorragia.

Aneurismas y disección arterial

El uso de inhibidores de la vía VEGF en pacientes con hipertensión o sin ella puede favorecer la formación de aneurismas y/o disección arterial. Este riesgo debe evaluarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Trombocitopenia

En el estudio de CHC (CELESTIAL) se notificaron casos de trombocitopenia y disminución de los niveles de plaquetas. Durante el tratamiento con cabozantinib se debe controlar el nivel de plaquetas y ajustar la dosis según la gravedad de la trombocitopenia (véase la tabla 5).

Complicaciones en la cicatrización de heridas

Se han registrado casos de complicaciones en el proceso de cicatrización de heridas durante el uso de cabozantinib. Se recomienda suspender el tratamiento con cabozantinib al menos 28 días antes de una cirugía programada, incluyendo cirugía odontológica o procedimientos odontológicos invasivos, si es posible. La decisión sobre la reanudación del tratamiento con cabozantinib después de una intervención quirúrgica debe basarse en la evaluación clínica del proceso de cicatrización de la herida. El tratamiento con cabozantinib debe suspenderse en pacientes con complicaciones en la cicatrización de heridas que requieran intervención médica.

Hipertensión arterial

El uso de cabozantinib se ha asociado con un aumento de la presión arterial y el desarrollo de crisis hipertensiva. Antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, la presión arterial debe estabilizarse cuidadosamente. Tras el inicio del tratamiento con cabozantinib, todos los pacientes deben ser monitoreados regularmente en cuanto a la presión arterial y, si es necesario, deben recibir tratamiento con terapia antihipertensiva estándar. En caso de hipertensión arterial grave o persistente que no responda al tratamiento antihipertensivo, el médico debe considerar la suspensión del tratamiento con cabozantinib hasta que la presión arterial esté controlada, tras lo cual puede reiniciarse el tratamiento con cabozantinib a una dosis reducida.

En caso de crisis hipertensiva, el tratamiento con cabozantinib debe suspenderse.

Osteonecrosis

Se han observado casos de osteonecrosis de la mandíbula (ONM) durante el uso de cabozantinib. Antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib y periódicamente durante la terapia, debe realizarse un examen de la cavidad bucal. Los pacientes deben recibir información sobre la higiene bucal. El tratamiento con cabozantinib debe suspenderse al menos 28 días antes de una cirugía odontológica programada o procedimientos odontológicos invasivos, si es posible. Debe tenerse precaución en pacientes que reciben medicamentos asociados con ONM, como bifosfonatos. Cabozantinib debe suspenderse en pacientes que desarrollen ONM.

Síndrome eritrodisestésico palmo-plantar (SEPP)

Se han registrado casos de síndrome eritrodisestésico palmo-plantar (SEPP) en pacientes que recibieron cabozantinib. En caso de SEPP grave, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con cabozantinib. En caso de aparición del síndrome palmo-plantar, el tratamiento con cabozantinib debe suspenderse hasta la desaparición de los síntomas o su reducción a grado 1.

Proteinuria

Durante el tratamiento con cabozantinib se han notificado casos de proteinuria. Durante el tratamiento con cabozantinib, debe controlarse regularmente la presencia de proteínas en la orina. Cabozantinib debe suspenderse si el paciente desarrolla síndrome nefrótico.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

El síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) se ha notificado en pacientes que recibieron cabozantinib. El SEPR puede presentarse con convulsiones, alteraciones visuales, cefalea, confusión mental y trastornos neurológicos. Se recomienda suspender el tratamiento con cabozantinib en pacientes con SEPR.

Prolongación del intervalo QT

Cabozantinib debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, en aquellos que toman medicamentos que favorecen la prolongación del intervalo QT, y en pacientes con enfermedades cardíacas previas, bradicardia o alteraciones del equilibrio electrolítico. Durante el uso de cabozantinib se requiere monitoreo periódico mediante ECG y determinación de las concentraciones séricas de potasio, calcio y magnesio.

Alteraciones de la función tiroidea

Se recomienda el control de laboratorio de la glándula tiroides en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo existente deben recibir tratamiento según la práctica médica estándar antes de iniciar la terapia con cabozantinib. Durante el tratamiento con cabozantinib, todos los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos y síntomas de disfunción tiroidea y se debe controlar periódicamente la función tiroidea. Los pacientes que desarrollen disfunción tiroidea deben recibir tratamiento según la práctica médica estándar, dependiendo del tipo de disfunción identificada.

Resultados atípicos en el análisis bioquímico sanguíneo

El uso de cabozantinib se asocia con una mayor frecuencia de alteraciones del equilibrio electrolítico (incluyendo hipokalemia, hipercaliemia, hipomagnesemia, hipocalcemia e hiponatremia). Se recomienda controlar los parámetros del análisis bioquímico sanguíneo durante el tratamiento con cabozantinib y, si es necesario, administrar terapia de reemplazo adecuada según los estándares de la práctica clínica. Los casos de encefalopatía hepática en pacientes con CHC pueden explicarse por alteraciones del equilibrio electrolítico que surgen durante el tratamiento. Si las desviaciones graves de los parámetros de laboratorio persisten o se repiten periódicamente, debe considerarse la conveniencia de suspender temporalmente el tratamiento, reducir la dosis o interrumpir completamente el cabozantinib (véase la tabla 5).

Inhibidores e inductores de CYP3A4

Cabozantinib es un sustrato de CYP3A4. La administración concomitante de cabozantinib y un inhibidor de CYP3A4 como el ketoconazol puede provocar un aumento significativo en la exposición a cabozantinib. Se requiere especial precaución al administrar agentes que son inhibidores potentes de CYP3A4 junto con cabozantinib. La administración concomitante de cabozantinib con inductores potentes de CYP3A4, como la rifampicina, puede reducir la exposición y distribución de cabozantinib. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de agentes que son inductores potentes de CYP3A4 junto con cabozantinib (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustrato de la glucoproteína P

Cabozantinib es un inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no un sustrato de la actividad de transporte de la glucoproteína P (P-gp) en un sistema bidireccional utilizando células diseñadas para expresar glucoproteína P (MDCK–MDR1). La administración concomitante de inhibidores de P-gp puede aumentar la concentración plasmática de cabozantinib. Los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de medicamentos que afectan a P-gp (como fexofenadina, aliskireno, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) durante el tratamiento con cabozantinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Inhibidores de MRP2

La administración de inhibidores de MRP2 puede aumentar la concentración plasmática de cabozantinib. Los inhibidores de MRP2 deben usarse con precaución (incluyendo ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Advertencias sobre excipientes

Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

1 comprimido recubierto con película de 20 mg contiene 15,54 mg de lactosa.

1 comprimido recubierto con película de 40 mg contiene 31,07 mg de lactosa.

1 comprimido recubierto con película de 60 mg contiene 46,61 mg de lactosa.

Compuestos de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, es prácticamente libre de sodio.

Cualquier residuo de medicamento no utilizado o desechos debe eliminarse de acuerdo con los estándares de la práctica hospitalaria.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción para hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con cabozantinib. Las mujeres cuyas parejas usan cabozantinib deben evitar el embarazo. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses después de finalizar el tratamiento. Dado que los anticonceptivos orales podrían no considerarse métodos anticonceptivos eficaces, se deben tomar otras medidas preventivas si se usan (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo

No existen datos sobre el uso de cabozantinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron efectos embriofetales y teratogénicos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. Cabozantinib no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos de necesidad clínica urgente.

Lactancia

No se sabe si cabozantinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el lactante, por lo tanto, durante el tratamiento con cabozantinib y al menos durante 4 meses después de finalizar el tratamiento, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de cabozantinib sobre la fertilidad humana. Los resultados de los estudios indican que cabozantinib podría afectar negativamente la fertilidad en hombres y mujeres. Los hombres y mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

Cabozantinib tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Durante el tratamiento con cabozantinib, algunos pacientes han notificado reacciones adversas como fatiga y debilidad. Durante el tratamiento, debe tenerse precaución al conducir vehículos o usar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con el medicamento KABOMETIX debe ser prescrito y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Vía de administración

KABOMETIX está indicado para administración oral. Las tabletas deben tragarse enteras, sin triturar. Los pacientes no deben ingerir alimentos 2 horas antes ni al menos 1 hora después de la toma del medicamento KABOMETIX.

Dosis

Las tabletas de KABOMETIX y las cápsulas de cabozantinib no son bioequivalentes y no deben utilizarse de forma intercambiable (véase la sección «Farmacocinética»).

Como monoterapia

La dosis recomendada del medicamento KABOMETIX para el tratamiento del CCR y del CPG es de 60 mg una vez al día. El tratamiento debe continuarse hasta que el paciente deje de obtener beneficios clínicos o hasta que aparezcan signos de toxicidad inaceptable.

Modificaciones recomendadas de la dosis

La aparición de reacciones adversas sospechosas puede requerir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis del medicamento KABOMETIX (véase la tabla 5). Si fuera necesario, se recomienda reducir la dosis a 40 mg al día y, posteriormente, a 20 mg al día.

Ante el desarrollo de toxicidad de grado 3 según la clasificación CTCAE (Criterios Terminológicos Unificados para Eventos Adversos) o superior, o ante la aparición de toxicidad de grado 2 insoportable, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento. En caso de presentarse manifestaciones de toxicidad graves o insoportables, se recomienda reducir la dosis.

No se debe tomar la dosis olvidada si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis.

Tabla 5

Modificaciones recomendadas de las dosis del medicamento KABOMETIX y medidas necesarias ante la aparición de reacciones adversas

Nota: Criterios de evaluación del grado de gravedad de las reacciones adversas según NCI-CTCAE v4.

Medicamentos concomitantes

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente medicamentos que sean inhibidores potentes del CYP3A4, y debe evitarse la administración concomitante crónica de medicamentos que sean inductores potentes del CYP3A4 (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe considerarse la elección de un medicamento concomitante alternativo que carezca de actividad inhibidora o que tenga una actividad inhibidora mínima sobre la isoenzima CYP3A4.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) no requieren ajuste de la dosis de cabozantinib.

Etnia

No se requiere ajuste de la dosis en función de la etnia del paciente (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

El cabozantinib debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

El cabozantinib está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que la seguridad y eficacia del cabozantinib en esta población de pacientes no han sido establecidas.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que solo existen datos limitados sobre el uso de cabozantinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clasificación de Child-Pugh B), no es posible hacer recomendaciones sobre la dosificación. En estos pacientes se recomienda realizar un seguimiento de la seguridad general (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Debido a la falta de experiencia clínica con cabozantinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh C), no se recomienda su uso en esta categoría de pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia cardíaca

Los datos sobre el uso en pacientes con insuficiencia cardíaca son limitados. No existen recomendaciones específicas de dosificación para esta población de pacientes.

Niños

La seguridad y eficacia del cabozantinib en niños y adolescentes (< 18 años) no han sido establecidas. No existen datos adecuados. No administrar en niños.

Sobredosis

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con cabozantinib, y los síntomas posibles de sobredosis no han sido establecidos. En caso de sospecha de sobredosis, se debe interrumpir la administración de cabozantinib y comenzar un tratamiento de soporte. Se requiere control de los parámetros bioquímicos de laboratorio y del metabolismo, al menos semanalmente o según indicaciones clínicas. Las reacciones adversas relacionadas con la sobredosis deben tratarse sintomáticamente.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves más frecuentes en pacientes con CCR (frecuencia ≥ 1 %) son: neumonía, dolor abdominal, diarrea, náuseas, hipertensión arterial, embolia, hiponatremia, embolia pulmonar, vómitos, deshidratación, fatiga, astenia, disminución del apetito, trombosis venosa profunda, vértigo, hipomagnesemia y síndrome mano-pie eritrodisestésico (SMPE).

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (observadas en al menos el 25 % de los pacientes) en pacientes con CCR fueron: diarrea, fatiga, náuseas, disminución del apetito, SMPE, hipertensión arterial, pérdida de peso, vómitos, disgeusia, estreñimiento y aumento de AST. La hipertensión arterial se observó con mayor frecuencia en pacientes con CCR que no habían recibido tratamiento previo (67 %) en comparación con aquellos pacientes con CCR que habían recibido previamente agentes que actúan sobre VEGF (37 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes en pacientes con CCH (frecuencia ≥ 1 %) son: encefalopatía hepática, astenia, fatiga, SMPE, diarrea, hiponatremia, vómitos, dolor abdominal y trombocitopenia.

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (observadas en al menos el 25 % de los pacientes) en pacientes con CCH fueron: diarrea, disminución del apetito, fatiga, náuseas, SMPE, hipertensión arterial y vómitos. El listado de reacciones adversas se presenta en la Tabla 6.

En la Tabla 6, las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos o en el período poscomercialización con cabozantinib se clasifican por órganos y sistemas según la terminología MedDRA, y se agrupan por frecuencia según datos de todos los grados de gravedad de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 6

Reacciones adversas al medicamento (RAM), registradas durante el uso de cabozantinib en estudios clínicos o en el período poscomercialización

* Descripción de reacciones adversas seleccionadas para caracterización adicional.

Los siguientes términos se agruparon para ajustarse a la clasificación de frecuencia:

1 Parámetros hematológicos disminuidos: linfopenia y recuento bajo de linfocitos; neutropenia y recuento bajo de neutrófilos; trombocitopenia y recuento bajo de plaquetas.

2 Parámetros bioquímicos disminuidos: hipoproteinemia e hipoproteinemia en sangre; hipocalcemia y disminución del calcio en sangre; hipoglucemia y disminución de glucosa en sangre; hipopotasemia y disminución del potasio en sangre; hipomagnesemia y disminución del magnesio en sangre; hiponatremia y disminución del sodio en sangre; hipofosfatemia y disminución del fósforo en sangre.

3 Parámetros bioquímicos elevados: aumento del colesterol en sangre e hipercolesterolemia; hiperbilirrubinemia y aumento de bilirrubina en sangre; hiperglucemia y aumento de glucosa en sangre; hipotiroidismo elevado y hormona estimulante de la tiroides en sangre; hiperpotasemia y aumento del potasio en sangre; aumento de triglicéridos e hipertrigliceridemia.

4 Dolor abdominal, molestia abdominal, dolor abdominal en la parte superior y dolor abdominal en la parte inferior.

5 Hipertensión y aumento de la presión arterial.

6 Alteración de la cicatrización y complicaciones en el sitio de incisión.

Descripción de reacciones adversas individuales

Los datos sobre las siguientes reacciones en pacientes que recibieron CÁBOMETIX a una dosis de 60 mg una vez al día (por vía oral) se obtuvieron de estudios básicos en pacientes con CCR tras tratamiento previo con fármacos que actúan sobre VEGF, pacientes con CCR sin tratamiento previo y pacientes con CHC tras terapia sistémica previa (ver sección «Farmacodinámica»).

Perforación gastrointestinal

En el estudio de CCR tras tratamiento previo con fármacos anti-VEGF (METEOR), se notificó perforación GI de grado 2 o 3 en el 0,9 % de los pacientes con carcinoma de células renales que recibieron cabozantinib (3 de 331). La mediana del tiempo hasta la aparición de perforaciones fue de 10 semanas.

En el estudio de CCR en pacientes sin tratamiento previo (CABOSUN), se observó perforación GI de grado 4 y 5 en el 2,6 % (2 de 78) de los pacientes que recibieron cabozantinib.

En el estudio de CHC (CELESTIAL), se observó perforación GI de grado 3 o 4 en el 0,9 % de los pacientes tratados con cabozantinib (4 de 467). La mediana del tiempo hasta la aparición de perforaciones fue de 5,9 semanas.

En el programa clínico de desarrollo de cabozantinib se han notificado casos de perforación con desenlace fatal.

Encefalopatía hepática

En el estudio de CHC (CELESTIAL), se observó encefalopatía hepática (encefalopatía hepática, encefalopatía, encefalopatía hiperamonémica) en el 5,6 % de los pacientes que recibieron cabozantinib (26 de 467). Las reacciones de grado 3-4 se observaron en el 2,8 %; también se notificó un caso de grado 5 (0,2 %). La mediana del tiempo hasta el desarrollo de encefalopatía fue de 5,9 semanas. En los estudios de CCR (METEOR y CABOSUN) no se notificaron casos de encefalopatía hepática.

Diárrrea

En el estudio de CCR tras terapia previa con fármacos anti-VEGF (METEOR), la diarrea se observó en el 74 % de los pacientes que recibieron cabozantinib (245 de 331). Las reacciones de grado 3-4 representaron el 11 %. La mediana del tiempo hasta la aparición de diarrea fue de 4,9 semanas.

En el estudio de CCR en pacientes sin tratamiento previo (CABOSUN), la diarrea se observó en el 73 % de los pacientes que recibieron cabozantinib (57 de 78). Las reacciones de grado 3-4 se notificaron en el 10 %.

En el estudio de CHC (CELESTIAL), la diarrea se observó en el 54 % de los pacientes que recibieron cabozantinib (251 de 467); las reacciones de grado 3-4 representaron el 9,9 %. La mediana del tiempo hasta la aparición de estos casos fue de 4,1 semanas. Debido a la diarrea, fue necesario modificar la dosis en 84 de 467 (18 %), suspender temporalmente el tratamiento en 69 de 467 (15 %) y retirar completamente el tratamiento en 5 de 467 (1 %) pacientes.

Fístulas

En el estudio de CCR tras terapia previa con fármacos anti-VEGF (METEOR), las fístulas se observaron en el 1,2 % (4 de 331) de los pacientes que recibieron cabozantinib, incluyendo fístulas rectales en el 0,6 % (2 de 331). Un caso se clasificó como reacción adversa de grado 3 y el resto como reacciones de grado 2. La mediana del tiempo hasta la aparición de fístula fue de 30,3 semanas.

En el estudio de CCR en pacientes sin tratamiento previo (CABOSUN), no se observaron fístulas.

En el estudio de CHC (CELESTIAL), se observaron fístulas en el 1,5 % (7 de 467) de los pacientes con CHC. La mediana del tiempo hasta la aparición de fístula fue de 14 semanas.

En el programa de desarrollo clínico de cabozantinib se han notificado casos de fístulas con desenlace fatal.

Sangrado

En el estudio de CCR tras terapia previa con fármacos anti-VEGF (METEOR), la frecuencia de eventos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue del 2,1 % en pacientes con CCR que recibieron cabozantinib (7 de 331). La mediana del tiempo hasta el inicio del sangrado fue de 20,9 semanas.

En el estudio de CCR en pacientes sin tratamiento previo (CABOSUN), la frecuencia de eventos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue del 5,1 % (4 de 78) en pacientes con CCR que recibieron cabozantinib.

En el estudio de CHC (CELESTIAL), la frecuencia de eventos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue del 7,3 % en pacientes que recibieron cabozantinib (34 de 467). La mediana del tiempo hasta el inicio del sangrado fue de 9,1 semanas.

En el programa de desarrollo clínico de cabozantinib se han notificado casos de sangrado con desenlace fatal.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

No hubo notificaciones de casos de SEPR en los estudios METEOR, CABOSUN o CELESTIAL, pero en otros estudios clínicos se han notificado raramente casos de SEPR (2 de 4872 pacientes; 0,04 %).

Hipotiroidismo

En el estudio de CCR tras tratamiento con fármacos anti-VEGF (METEOR), los casos de hipotiroidismo se registraron en el 21 % de los pacientes (68 de 331).

En el estudio de CCR en pacientes sin tratamiento previo (CABOSUN), los casos de hipotiroidismo se registraron en el 23 % de los pacientes (18 de 78) que recibieron cabozantinib.

En el estudio de CHC (CELESTIAL), los casos de hipotiroidismo se registraron en el 8,1 % de los pacientes (38 de 467) que recibieron cabozantinib, y las reacciones de grado 3 representaron el 0,4 % (2 de 467).

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

20 mg: 7 comprimidos recubiertos con película en blíster; 4 blísteres en caja de cartón, o 30 comprimidos recubiertos con película en frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno de seguridad a prueba de niños, con tres recipientes de 1 g de gel de sílice desecante y fibra de poliéster; 1 frasco en caja de cartón;

40 mg: 7 comprimidos recubiertos con película en blíster; 4 blísteres en caja de cartón, o 30 comprimidos recubiertos con película en frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno de seguridad a prueba de niños, con tres recipientes de 1 g de gel de sílice desecante y fibra de poliéster; 1 frasco en caja de cartón;

60 mg: 7 comprimidos recubiertos con película en blíster; 4 blísteres en caja de cartón, o 30 comprimidos recubiertos con película en frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno de seguridad a prueba de niños, con tres recipientes de 1 g de gel de sílice desecante y fibra de poliéster; 1 frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricantes.

Rottendorf Pharma GmbH, Alemania.

Pfizer France.

Tjoapak Netherlands B.V.

Domicilio de los fabricantes y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ostenfelder Strasse 51-61, Ennigerloh, Renania del Norte-Westfalia, 59320, Alemania.

40 Boulevard de Champvert, Bourgoin-Jallieu, 38300, Francia.

Nieuwe Donk 9, Etten-Leur, 4879 AC, Países Bajos.

Titular del registro.

IPSEN FARMACEUTICA.

Domicilio del titular del registro.

70, rue Balard, 75015 París, Francia