Изониазид

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИЗОНИАЗИД (ISONIAZID)

Состав:

действующее вещество: isoniazid;

1 таблетка содержит изониазида 100 мг или 300 мг;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, натрия эдетат, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от белого до почти белого цвета, с риской на одной стороне и гладкие — с другой;

таблетки по 300 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от белого до почти белого цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Противотуберкулёзные средства. Код АТХ J04A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Изониазид обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Оказывает бактерицидное действие in vitro и in vivo в отношении микобактерий. Механизм его действия связан с угнетением синтеза миколиевых кислот с длинной цепью, которые являются компонентами клеточной стенки микобактерий. Устойчивость к изониазиду развивается быстро, если его применяют в качестве монопрепарата при лечении клинических заболеваний, вызванных микобактериями.

Фармакокинетика.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Время достижения максимальной концентрации в крови составляет 1–4 часа. Связывание с белками плазмы крови — до 10 %. Объем распределения — 0,56–0,76 л/кг. Туберкулостатическая концентрация после приема однократной дозы сохраняется в течение 6–24 часов. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая спинномозговую жидкость, плевральную жидкость, асцитическую жидкость, кожу, легкие, мокроту, слюну, казеозные массы. Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени путем ацетилирования. Скорость ацетилирования генетически детерминирована и обусловлена уровнем активности N-ацетилтрансферазы. В зависимости от скорости ацетилирования пациентов делят на «быстрых» и «медленных» инактиваторов. У «быстрых» инактиваторов период полувыведения изониазида составляет 0,5–1,6 часа, а количество неизмененного вещества, выделяемого почками, — менее 10 % в сутки. У «медленных» инактиваторов соответственно 2–5 часов и более 10 % в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение туберкулеза, вызванного микобактериями туберкулеза.

Препарат назначают в соответствии с официальными инструкциями по лечению туберкулеза, например, ВОЗ.

Противопоказания.

Изониазид противопоказан пациентам с:

• повышенной чувствительностью к изониазиду или вспомогательным веществам препарата;
• эпилепсией, склонностью к судорожным припадкам;
• тяжелым психозом (в т.ч. в анамнезе);
• полиомиелитом (в т.ч. ранее перенесенным);
• токсическим гепатитом в анамнезе вследствие применения гидразидных производных изоникотиновой кислоты (фтивазид);
• выраженным атеросклерозом;
• острым печеночным и/или почечным недостаточностью.

Применение изониазида в дозе выше 10 мг/кг массы тела в сутки противопоказано в период беременности, при сердечно-легочной недостаточности, артериальной гипертензии II–III стадии, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, хронической почечной недостаточности, гепатите в период обострения, циррозе печени, псориазе, экземе в острой форме, микседеме, гипотиреозе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антациды: снижение абсорбции изониазида (интервал между их приемом должен составлять не менее 1 часа).

Непрямые антикоагулянты, бензодиазепины, фенитоин, карбамазепин, теофиллин, ингибиторы МАО: изониазид потенцирует эффекты данных препаратов (в т.ч. токсические).

Изониазид может снижать печеночный метаболизм бензодиазепинов (например, диазепама, флурозепама, триазолама, мидазолама), что приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков бензодиазепиновой токсичности, а дозы бензодиазепинов соответствующим образом скорректировать.

Фенобарбитал: одновременное применение с изониазидом может привести к усилению гепатотоксичности.

Потенциально гепатотоксичные и нейротоксичные средства (в т.ч. этанол, рифампицин, парацетамол): повышается вероятность развития токсического гепатита и нейропатии (при приеме парацетамола возрастает риск развития гепатотоксического действия).

Вальпроат: при одновременном применении повышается концентрация вальпроата в плазме крови.

Ставудин: повышается риск развития дистальной сенсорной нейропатии.

Поскольку клиренс изониазида удваивается при применении с залцитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов, необходимо контролировать концентрацию изониазида и залцитабина для обеспечения эффективности лечения у таких пациентов.

Витамин В6 и глутаминовая кислота: при комбинированном применении снижается вероятность побочных эффектов изониазида.

Для усиления эффективности изониазид применяют в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (например, с рифампицином, этионамидом, пиразинамидом), а при смешанной инфекции — одновременно с антибиотиками широкого спектра действия: фторхинолонами (такими как офлоксацин, ципрофлоксацин), сульфаниламидами (в частности, ко-тримоксазолом), макролидами (например, с кларитромицином, азитромицином, рокситромицином).

Усиливает противоаритмические свойства дифенина.

Длительное применение изониазида может снижать плазменный клиренс и увеличивать продолжительность действия альфетанила.

Глюкокортикостероиды: при одновременном применении повышается метаболизм и элиминация изониазида.

При назначении изониазида пациентам с медленной инактивацией препарата, одновременно получающим парааминсалициловую кислоту, концентрация препарата в тканях может быть повышена, вследствие чего возрастает риск развития побочных эффектов.

Дисульфирам: одновременное применение с изониазидом может привести к увеличению частоты воздействия на центральную нервную систему. Возможно, потребуется снижение дозировки или прекращение приема дисульфирама.

Изониазид может замедлять печеночный метаболизм примидона, триазолама, хлорзоксазона, что может привести к усилению токсичности.

Изониазид может уменьшить терапевтический эффект леводопы.

Одновременное применение с итраконазолом не рекомендуется из-за возможного значительного снижения концентрации последнего в сыворотке крови и отсутствия терапевтического эффекта.

Изониазид при одновременном применении с кетоконазолом может снижать уровень последнего в сыворотке крови, поэтому необходимо контролировать концентрацию препарата в крови и при необходимости увеличить дозу.

Изониазид при применении с ацетаминофеном увеличивает его токсичность за счет генерации и накопления метаболитов в печени, что может привести к серьезным побочным реакциям.

Аминазин: одновременное применение может ухудшить метаболизм изониазида. Пациентов следует контролировать на предмет токсического действия изониазида.

Хлорпромазин: одновременное применение с изониазидом может ухудшить метаболизм изониазида. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет токсичности изониазида.

Галоперидол: одновременное применение может повысить плазменный уровень галоперидола. Необходимо корректировать дозу галоперидола.

Антикоагулянты (производные кумарина или индандиона), например, варфарин): одновременное применение может подавлять ферментативный метаболизм антикоагулянтов, что приводит к увеличению их концентрации в плазме крови с повышенным риском кровотечений. Следует тщательно контролировать протромбиновое время.

Альфентанил: хроническое пре-/периоперационное применение изониазида может снизить клиренс в плазме крови и продлить продолжительность действия альфентанила. Дозу альфентанила, возможно, потребуется соответствующим образом скорректировать.

Энфлуран: при совместном применении изониазид может увеличивать образование потенциально нефротоксичных неорганических фторидов — метаболитов энфлурана.

Теофиллин: повышается концентрация теофиллина в плазме крови, поэтому необходимо контролировать уровень теофиллина в крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Прокаинамид: повышается плазменная концентрация изониазида. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет токсического действия изониазида.

Кортикостероиды (например, преднизолон): необходимо корректировать дозу изониазида.

Гидроксид алюминия: ухудшается всасывание изониазида. Во время терапии изониазидом следует применять препараты, подавляющие кислотность, или антациды, не содержащие гидроксид алюминия.

Метаболизм изониазида и его метаболита ацетилизониазида не изменяется при чрезмерном употреблении алкоголя, однако возможно его увеличение у пациентов с алкогольной зависимостью, хотя этот эффект не установлен.

Также возможна взаимодействие изониазида с продуктами питания, содержащими гистамин и тирозин (твердый сыр, красное вино, тунец, тропические рыбы): могут развиться побочные реакции, такие как покраснение или зуд кожи, ощущение жжения, головная боль или головокружение, озноб, повышенное потоотделение, ощущение сердцебиения, приливы, артериальная гипотензия.

Изониазид не следует принимать во время еды. Исследования показали, что биодоступность изониазида значительно снижается при применении вместе с пищей.

Взаимодействие с лабораторными тестами

Изониазид может вызывать ложноположительный ответ при проведении глюкозурического теста; ферментативные пробы на глюкозу не затрагиваются.

Особенности применения.

При монотерапии изониазидом формируются устойчивые штаммы микобактерий, поэтому его следует применять в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Необходимо правильно подбирать дозу с учетом возможной инактивации изониазида. Перед назначением изониазида целесообразно определить скорость его инактивации по содержанию активных веществ в крови и моче. Пациентам с быстрой инактивацией изониазид следует назначать в более высоких дозах. Для уменьшения побочных эффектов одновременно с изониазидом необходимо назначать пиридоксина гидрохлорид (внутрь или внутримышечно) или глутаминовую кислоту, тиамина хлорид или тиамина бромид (внутримышечно), натриевую соль АТФ.

При смешанной инфекции одновременно с изониазидом следует назначать антибиотики широкого спектра действия, фторхинолоны, сульфаниламиды.

Во время лечения необходим медицинский контроль, регулярное проведение функциональных печеночных проб и офтальмологического обследования. В первый месяц терапии обследования следует проводить не реже 2 раз в месяц, затем — 1 раз в месяц.

Всем пациентам необходимо контролировать функцию печени в процессе лечения. Сообщалось о тяжелом, иногда летальном гепатите, связанном с терапией изониазидом. Большинство случаев возникает в течение первых трех месяцев терапии, однако гепатотоксичность может развиваться и после более длительного лечения. Помимо ежемесячного наблюдения за симптомами, необходимо измерять печеночные ферменты (в частности АСТ и АЛТ) у этих пациентов до начала терапии изониазидом и периодически в течение всего периода лечения. Следует принимать специальные меры предосторожности у пациентов с нарушениями функции печени. Любое нарушение функции печени у этих больных является показанием для прекращения лечения. Если уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови повышается более чем в 3 раза или повышается уровень билирубина, прием препарата необходимо прекратить.

При появлении первых симптомов гепатита (рвота, темная моча, желтуха, сыпь, стойкие парестезии рук и ног, слабость продолжительностью более 3 дней и/или болезненность живота, особенно в правом верхнем квадранте, ощущение недомогания, утомляемость, тошнота, отсутствие аппетита) лечение необходимо немедленно прекратить, поскольку продолжение применения препарата в этих случаях вызывает более тяжелую форму поражения печени. Следует быть осторожными при назначении изониазида пациентам, которые постоянно принимают другие потенциально гепатотоксические препараты, а также пациентам с сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, потребителям инъекционных наркотиков, пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Риск изониазид-индуцированной гепатотоксичности возрастает: у пациентов в возрасте от 35 лет, особенно у женщин; у беременных; у лиц с медленной инактивацией препарата; у ВИЧ-инфицированных; у пациентов, страдающих недоеданием; у пациентов с периферической нейропатией или склонных к нейропатии.

Также риск токсичности изониазида повышается при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина — менее 10 мл/мин).

Изониазид не следует назначать лицам с серьезными побочными реакциями на лекарственные средства, включая медикаментозно-индуцированные заболевания печени.

У больных сахарным диабетом возможен положительный результат глюкозурического теста.

Пациентам с риском развития нейропатии или пиридоксиновой недостаточности (больным диабетом, хроническим алкоголизмом, пациентам с гипотрофией, с терминальной стадией почечной недостаточности, беременным, ВИЧ-инфицированным) следует назначать пиридоксин.

Изониазид не следует принимать во время еды. Исследования показали, что биодоступность изониазида значительно снижается при его применении вместе с пищей.

Во время лечения следует избегать употребления алкогольных напитков.

Изониазид не следует назначать при эпилепсии, склонности к судорогам.

Возможна взаимодействие изониазида с продуктами питания, содержащими гистамин и тирамин (твердый сыр, красное вино, тунец, тропическая рыба): могут развиться побочные реакции, такие как головная боль, повышенное потоотделение, ощущение сердцебиения, приливы, артериальная гипотензия.

Повышение уровня показателей функционирования печени (АСТ и АЛТ) часто наблюдается во время терапии таблетками Изониазид. Эти изменения показателей функционирования печени обычно незначительны или умеренны и, как правило, нормализуются спонтанно в течение трех месяцев, даже при продолжении терапии.

Если уровень показателей нарушения функции печени превышает верхнюю границу нормы в 3–5 раз, следует рассмотреть возможность отмены таблеток Изониазид.

Периферическая невропатия является наиболее распространенным токсическим эффектом изониазида. Частота зависит от дозы и таких предрасполагающих состояний, как неправильное питание, нарушение функции почек, алкоголизм или диабет. Одновременное введение пиридоксина значительно снижает риск развития невропатии. Поэтому пиридоксин следует применять одновременно в дозе 10 мг в сутки.

Перекрестная чувствительность. Пациенты, чувствительные к этионамиду, пиразинамиду, ниацину (никотиновой кислоте) или другим химически связанным препаратам, могут также быть чувствительны к этому препарату.

Изониазид следует с осторожностью применять пациентам с предшествующими судорожными расстройствами, психозом в анамнезе или нарушениями функции печени.

Сахарный диабет. Пациентов с диабетом следует тщательно контролировать, поскольку изониазид может влиять на контроль глюкозы в крови.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, особенно у тех, кто имеет медленные ацетилирующие свойства, может быть повышен риск побочных эффектов изониазида, таких как периферическая нейропатия, и их следует соответствующим образом контролировать. Как и у других пациентов, следует рассмотреть возможность добавления пиридоксина, чтобы избежать нейротоксичности.

Применение в период беременности или лактации.

Применение изониазида в период беременности возможно с учетом соотношения польза/риск в дозе до 10 мг/кг массы тела в сутки. При этом необходимо учитывать, что изониазид проникает через плаценту и может вызвать развитие миеломенингоцеле и гипоспадии, кровотечений (вследствие гиповитаминоза К), задержку психомоторного развития плода.

Изониазид проникает в грудное молоко, поэтому, учитывая вероятность развития гепатита и периферических невритов у ребенка, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует учитывать вероятность развития побочных эффектов со стороны нервной системы, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применяют перорально.

Изониазид, таблетки, следует проглатывать, не разжёвывая, запивая водой.

Таблетки следует принимать натощак (не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи).

Активный туберкулёз

Для лечения активного туберкулёза изониазид всегда следует применять в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами.

Ежедневная терапия: дети – 10–15 мг/кг массы тела в сутки; взрослые – 5 мг/кг массы тела в сутки; максимальная суточная доза – не более 300 мг.

Таблетки Изониазида 100 мг

Дозирование для детей

Дозировка для взрослых

Изониазид, таблетки 100 мг, не назначают детям с массой тела менее 3,5 кг.

Изониазид, таблетки 300 мг, не назначают пациентам с массой тела менее 45 кг.

Длительность терапии зависит от показаний, а также от комбинации препаратов, применяемых вместе с изониазидом.

Скрытая форма туберкулёза (монотерапия)

Взрослые: 300 мг в сутки в течение не менее 6 месяцев.

Дети: 10 мг/кг массы тела в сутки (максимальная суточная доза — 300 мг) в течение как минимум 6 месяцев.

Изониазид, таблетки 300 мг, не применяют детям для лечения латентного туберкулёза. В этих случаях применяют изониазид в меньшей дозировке.

В случае пропуска приёма эту дозу необходимо принять как можно скорее, если следующий приём не запланирован в течение 6 часов.

Дети.

Применяют детям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Симптомы: анорексия, тошнота, рвота, расстройства желудочно-кишечного тракта, лихорадка, головная боль, головокружение, невнятная речь; галлюцинации и/или зрительные галлюцинации, возникающие через промежуток времени от 30 минут до 3 часов после приёма препарата. Передозировка изониазидом (≥80 мг/кг массы тела) приводит к быстро прогрессирующей дыхательной недостаточности и угнетению центральной нервной системы — от ступора до глубокой комы, наряду с тяжёлыми судорогами. Типичными лабораторными находками являются тяжёлый метаболический ацидоз, кетонурия и гипергликемия.

Лечение: промывание желудка и применение активированного угля могут быть эффективны только в течение нескольких часов после передозировки. Затем — введение пиридоксина (внутривенно, по одному грамму на один грамм основы, эквивалентной дозе изониазида; если последняя доза неизвестна, начальной дозой следует считать 5 г у взрослых или 80 мг/кг массы тела у детей), внутривенное введение диазепама (в случае возникновения судорог, не поддающихся действию пиридоксина) и возможное проведение гемодиализа. Дальнейшее лечение должно предусматривать особое внимание к мониторингу/поддержанию лёгочной вентиляции и коррекции метаболического ацидоза. Специфического антидота нет.

Побочные реакции.

У пациентов со сниженной инактивацией изониазида значительно повышается риск токсических проявлений препарата.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, сухость во рту, дискомфорт или боль в животе, анорексия, острый панкреатит, метеоризм.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в т. ч. реакции гиперчувствительности, такие как лекарственная лихорадка, экзантема, эритема, кожные высыпания (кореподобный макулопапулезный дерматит, пурпура или эксфолиативный дерматит), зуд кожи, лихорадка, лейкопения, анафилаксия, нейтропения, эозинофилия, интерстициальный пневмонит, лимфаденопатия и васкулит; возможное обострение симптомов системной красной волчанки или развитие волчаночного синдрома, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: тремор, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия/невриты, головокружение, судороги, гиперрефлексия, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, усиление частоты приступов у пациентов с эпилепсией, токсическая энцефалопатия, нарушения памяти, расстройства сна, психотические реакции (токсические психозы), начиная от незначительных изменений личности до выраженных психических нарушений, которые, как правило, исчезали после отмены препарата.

Со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, атрофия зрительного нерва.

Со стороны органов слуха: шум в ушах и потеря слуха у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, ощущение сердцебиения, боль за грудиной и в области сердца, усиление ишемии миокарда у пациентов пожилого возраста.

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание; задержка мочи; нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит.

Со стороны гепатобилиарной системы: поражение печени, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гепатит, гепатит, ассоциированный с изониазидом (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями печени или у лиц, злоупотребляющих алкоголем); фульминантная печеночная недостаточность, которая может привести к развитию некроза печени (особенно у пациентов в возрасте старше 35 лет); билирубинемия; временное повышение уровня сывороточных трансаминаз.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия у мужчин, меноррагии у женщин, синдром Кушинга, гипергликемия, метаболический ацидоз, дефицит пиридоксина, влияющий на превращение триптофана в никотиновую кислоту, пеллагра.

Со стороны системы крови: гемолитическая и апластическая анемия, сидеробластная анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, лейкопения, нейтропения.

Со стороны костно-мышечной системы: ревматоидный синдром, мышечные подергивания, артрит.

Со стороны дыхательной системы: пневмонит (аллергический).

Психические расстройства: нарушения памяти, токсический психоз, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации.

Метаболические нарушения: гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра.

Прочие: недомогание, слабость; синдром отмены, включающий головную боль, бессонницу, раздражительность, нервозность, отек слизистой оболочки бронхов.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3, 9 или 10 блистеров в картонной упаковке.

По 28 таблеток в блистере, по 3 или 24 блистера в картонной упаковке.

По 1000 таблеток в полиэтиленовом пакете; по 1 пакету в пластиковом контейнере.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фаза II, Участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Участок № 366, Примьер Индастриал Эстейт, Какхигам, Даман, 396210, Индия.