Isoniazide

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ISONIAZIDE (ISONIAZID)

Composizione:

principio attivo: isoniazid;

1 compressa contiene 100 mg o 300 mg di isoniazide;

sostanze eccipienti: fosfato di calcio idrato, amido di mais, edetato disodico, talco, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 100 mg: compresse rotonde biconvesse di colore bianco o quasi bianco, con linea di frattura da un lato e superficie liscia dall'altro;

compresse da 300 mg: compresse rotonde biconvesse di colore bianco o quasi bianco, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitubercolari. Codice ATC J04A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’isoniazide presenta un’elevata attività nei confronti dei micobatteri tubercolari. Esplica un’azione battericida in vitro e in vivo contro i micobatteri. Il meccanismo d’azione è legato all’inibizione della sintesi degli acidi micolici a catena lunga, componenti della parete cellulare micobatterica. La resistenza all’isoniazide si sviluppa rapidamente se il farmaco viene utilizzato come monoterapia nel trattamento delle malattie cliniche causate da micobatteri.

Farmacocinetica.

L’isoniazide viene ben assorbita dal tratto gastrointestinale e penetra facilmente attraverso la barriera ematoencefalica. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel sangue è di 1-4 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è fino al 10%. Il volume di distribuzione è di 0,56-0,76 l/kg. La concentrazione tubercolostatica dopo somministrazione di una dose singola persiste per 6-24 ore. Si distribuisce ampiamente nei tessuti e nei liquidi corporei, inclusi il liquido cerebrospinale, l’essudato pleurico, il liquido ascitico, la pelle, i polmoni, l’espettorato, la saliva e le masse caseose. Attraversa la placenta ed è escreto nel latte materno.

Viene metabolizzato nel fegato attraverso acetilazione. La velocità di acetilazione è geneticamente determinata e dipende dal livello di attività della N-acetiltransferasi. In base alla velocità di acetilazione, i pazienti vengono classificati come "veloci" o "lenti" inattivatori. Nei "veloci" inattivatori, il tempo di emivita dell’isoniazide è di 0,5-1,6 ore e la quantità di sostanza invariata escreta dai reni è inferiore al 10% al giorno. Nei "lenti" inattivatori, rispettivamente, da 2 a 5 ore e oltre il 10% al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della tubercolosi causata da micobatteri tubercolari.

Il medicinale deve essere somministrato secondo le indicazioni ufficiali per il trattamento della tubercolosi, ad esempio quelle dell'OMS.

Controindicazioni.

L’isoniazide è controindicata nei pazienti con:

• ipersensibilità all’isoniazide o agli eccipienti del medicinale;
• epilessia, predisposizione alle crisi convulsive;
• psicosi grave (anche in anamnesi);
• poliomielite (anche pregressa);
• epatite tossica in anamnesi dovuta all’uso di derivati dell’idrazide dell’acido isonicotinico (fthivazide);
• marcato aterosclerosi;
• insufficienza epatica e/o renale acuta grave.

L’uso di isoniazide in dosi superiori a 10 mg/kg di peso corporeo al giorno è controindicato durante la gravidanza, in caso di insufficienza cardiaca e polmonare, ipertensione arteriosa di stadio II-III, cardiopatia ischemica, malattie del sistema nervoso, asma bronchiale, insufficienza renale cronica, epatite in fase di riacutizzazione, cirrosi epatica, psoriasi, eczema in forma acuta, mixedema, ipotiroidismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Antiacidi: riduzione dell’assorbimento dell’isoniazide (l’intervallo tra l’assunzione dei due farmaci deve essere di almeno 1 ora).

Anticoagulanti indiretti, benzodiazepine, fenitoina, carbamazepina, teofillina, inibitori della MAO: l’isoniazide potenzia gli effetti di questi farmaci (inclusi quelli tossici).

L’isoniazide può ridurre il metabolismo epatico delle benzodiazepine (ad esempio diazepam, flurazepam, triazolam, midazolam), portando a un aumento della concentrazione plasmatica di queste ultime. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità da benzodiazepine e le dosi devono essere opportunamente aggiustate.

Fenobarbital: l’uso concomitante con isoniazide può aumentare il rischio di epatotossicità.

Farmaci potenzialmente epatotossici e neurotossici (inclusi etanolo, rifampicina, paracetamolo): aumenta il rischio di epatite tossica e di neuropatia (con l’assunzione di paracetamolo aumenta il rischio di epatotossicità).

Valproato: l’uso concomitante aumenta la concentrazione plasmatica del valproato.

Stavudina: aumenta il rischio di sviluppare neuropatia sensoriale distale.

Poiché la clearance dell’isoniazide raddoppia con l’uso concomitante di zalcitabina in pazienti con infezione da HIV, è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di isoniazide e zalcitabina per garantire l’efficacia del trattamento in questi pazienti.

Vitamina B6 e acido glutammico: l’uso combinato riduce la probabilità di effetti collaterali dell’isoniazide.

Per aumentare l’efficacia, l’isoniazide viene utilizzata in combinazione con altri farmaci antitubercolari (ad esempio rifampicina, etambutolo, pirazinamide); in caso di infezione mista, contemporaneamente ad antibiotici a spettro ampio: fluorochinoloni (come ofloxacina, ciprofloxacina), sulfonamidi (in particolare co-trimoxazolo), macrolidi (ad esempio claritromicina, azitromicina, roxitromicina).

Potenzia le proprietà antiaritmiche della fenitoina.

L’uso prolungato di isoniazide può ridurre il clearance plasmatico e aumentare la durata d’azione dell’alfentanil.

Glucocorticosteroidi: l’uso concomitante aumenta il metabolismo e l’eliminazione dell’isoniazide.

Nei pazienti con inattivazione lenta dell’isoniazide che ricevono contemporaneamente acido para-amminosalicilico, la concentrazione del farmaco nei tessuti può aumentare, aumentando il rischio di effetti collaterali.

Disulfiram: l’uso concomitante con isoniazide può aumentare la frequenza degli effetti sul sistema nervoso centrale. Potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere il disulfiram.

L’isoniazide può rallentare il metabolismo epatico di primidone, triazolam, clorzoxazone, con possibile aumento della tossicità.

L’isoniazide può ridurre l’effetto terapeutico della levodopa.

L’uso concomitante con itraconazolo non è raccomandato a causa della possibile riduzione significativa della concentrazione di quest’ultimo nel siero e dell’assenza di effetto terapeutico.

L’isoniazide, se usata contemporaneamente a ketoconazolo, può ridurre il livello di quest’ultimo nel siero; pertanto è necessario monitorare la concentrazione del farmaco nel sangue e, se necessario, aumentarne la dose.

L’isoniazide, se assunta con acetaminofene, aumenta la sua tossicità a causa della generazione e accumulo di metaboliti nel fegato, con possibile insorgenza di reazioni avverse gravi.

Clorpromazina: l’uso concomitante può peggiorare il metabolismo dell’isoniazide. I pazienti devono essere monitorati attentamente per effetti tossici da isoniazide.

Clorpromazina: l’uso concomitante con isoniazide può peggiorare il metabolismo dell’isoniazide. I pazienti devono essere attentamente monitorati per tossicità da isoniazide.

Aloperidolo: l’uso concomitante può aumentare il livello plasmatico di aloperidolo. È necessario aggiustare la dose di aloperidolo.

Anticoagulanti (derivati da cumarina o indandione, ad esempio warfarin): l’uso concomitante può inibire il metabolismo enzimatico degli anticoagulanti, aumentando la concentrazione plasmatica e il rischio di emorragie. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina.

Alfentanil: l’uso cronico pre-/perioperatorio di isoniazide può ridurre il clearance plasmatico e prolungare la durata d’azione dell’alfentanil. La dose di alfentanil potrebbe dover essere opportunamente aggiustata.

Enflurano: l’uso concomitante con isoniazide può aumentare la formazione di fluoruri inorganici potenzialmente nefrotossici, metaboliti dell’enflurano.

Teofillina: aumenta la concentrazione plasmatica di teofillina; pertanto è necessario monitorare il livello ematico di teofillina e aggiustare la dose del farmaco di conseguenza.

Procainamide: aumenta la concentrazione plasmatica di isoniazide. È necessario monitorare attentamente i pazienti per effetti tossici da isoniazide.

Corticosteroidi (ad esempio prednisolone): è necessario aggiustare la dose di isoniazide.

Idrossido di alluminio: riduce l’assorbimento dell’isoniazide. Durante la terapia con isoniazide, è necessario utilizzare farmaci inibitori della produzione di acido o antiacidi che non contengano idrossido di alluminio.

Il metabolismo dell’isoniazide e del suo metabolita acetilisoniazide non viene modificato dall’abuso di alcol, ma può aumentare nei pazienti con dipendenza alcolica, sebbene tale effetto non sia ben definito.

È anche possibile un’interazione tra isoniazide e alimenti contenenti istamina e tiramina (formaggio stagionato, vino rosso, tonno, pesci tropicali): possono manifestarsi reazioni avverse come arrossamento o prurito cutaneo, sensazione di bruciore, cefalea o vertigini, brividi, sudorazione eccessiva, palpitazioni, vampate di calore, ipotensione arteriosa.

L’isoniazide non deve essere assunta durante i pasti. Gli studi hanno dimostrato che la biodisponibilità dell’isoniazide si riduce significativamente se assunta insieme al cibo.

Interazioni con test di laboratorio

L’isoniazide può causare falsi positivi nei test per la glucosuria; i test enzimatici per il glucosio non sono influenzati.

Caratteristiche di utilizzo.

A causa della comparsa di ceppi di micobatteri resistenti durante la monoterapia con isoniazide, quest'ultima deve essere utilizzata in combinazione con altri agenti antitubercolari. È necessario scegliere con attenzione il dosaggio in base alla possibile inattivazione dell'isoniazide. Prima di iniziare il trattamento con isoniazide, è opportuno determinare la velocità di inattivazione del farmaco mediante la misurazione dei livelli di sostanze attive nel sangue e nell'urina. Ai pazienti con inattivazione rapida, l'isoniazide deve essere somministrata in dosi più elevate. Per ridurre gli effetti collaterali, contemporaneamente all'isoniazide devono essere somministrati cloridrato di piridossina (per via orale o intramuscolare) o acido glutammico, cloruro di tiamina o bromuro di tiamina (per via intramuscolare), sale sodica di ATP.

In caso di infezione mista, insieme all'isoniazide devono essere somministrati antibiotici a largo spettro, fluorochinoloni e sulfanilamidi.

Durante il trattamento è necessario un rigoroso controllo medico, con esami funzionali epatici e controlli oculistici regolari. Nel primo mese di terapia, gli esami devono essere effettuati almeno due volte al mese, successivamente una volta al mese.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento. Sono stati riportati casi di epatite grave, talvolta fatale, associata alla terapia con isoniazide. La maggior parte dei casi si verifica nei primi tre mesi di trattamento, ma la tossicità epatica può svilupparsi anche dopo un trattamento prolungato. Oltre al monitoraggio mensile dei sintomi, è necessario misurare gli enzimi epatici (in particolare AST e ALT) in questi pazienti prima dell'inizio della terapia con isoniazide e periodicamente durante tutto il periodo di trattamento. È necessario adottare particolari precauzioni nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Qualsiasi alterazione della funzionalità epatica in questi pazienti rappresenta un'indicazione all'interruzione del trattamento. Se il livello di aspartato aminotransferasi (AST) nel siero aumenta di oltre tre volte o se aumenta il livello di bilirubina, il farmaco deve essere sospeso.

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi sintomi di epatite (vomito, urine scure, ittero, eruzioni cutanee, parestesie persistenti alle mani e ai piedi, debolezza durata oltre 3 giorni e/o dolore addominale, specialmente nel quadrante superiore destro, malessere, stanchezza, nausea, perdita di appetito), poiché la prosecuzione del trattamento in questi casi può causare una forma più grave di danno epatico. È necessario prestare attenzione quando si prescrive isoniazide a pazienti che assumono regolarmente altri farmaci potenzialmente epatotossici, a pazienti con diabete mellito, alcolismo cronico, consumatori di droghe per via endovenosa e a pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o renale.

Il rischio di epatotossicità indotta da isoniazide aumenta nei seguenti casi: pazienti di età superiore a 35 anni, specialmente di sesso femminile; donne in gravidanza; individui con inattivazione lenta del farmaco; pazienti con infezione da HIV; pazienti affetti da malnutrizione; pazienti con neuropatia periferica o predisposti alla neuropatia.

Il rischio di tossicità dell'isoniazide aumenta anche in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min).

L'isoniazide non deve essere somministrata a persone con gravi reazioni avverse ai farmaci, comprese le malattie epatiche indotte da farmaci.

Nei pazienti con diabete mellito, è possibile ottenere un risultato positivo nel test della glicosuria.

Ai pazienti a rischio di sviluppare neuropatia o carenza di piridossina (pazienti con diabete, alcolismo cronico, ipotrofia, stadio terminale di insufficienza renale, donne in gravidanza, pazienti con infezione da HIV) deve essere somministrata piridossina.

L'isoniazide non deve essere assunta durante i pasti. Gli studi hanno dimostrato che la biodisponibilità dell'isoniazide diminuisce significativamente quando assunta insieme al cibo.

Durante il trattamento, è necessario evitare l'assunzione di bevande alcoliche.

L'isoniazide non deve essere somministrata in caso di epilessia o predisposizione alle convulsioni.

È possibile un'interazione tra l'isoniazide e alimenti contenenti istamina e tiramina (formaggio stagionato, vino rosso, tonno, pesce tropicale): possono manifestarsi effetti collaterali come cefalea, sudorazione eccessiva, palpitazioni, vampate di calore e ipotensione arteriosa.

L'aumento dei parametri epatici (AST e ALT) è comune durante la terapia con compresse di Isoniazide. Queste alterazioni sono generalmente lievi o moderate e tendono a normalizzarsi spontaneamente entro tre mesi, anche continuando il trattamento.

Se i valori dei parametri epatici superano da 3 a 5 volte il limite superiore della norma, si deve considerare la possibilità di sospendere le compresse di Isoniazide.

Neuropatia periferica è l'effetto tossico più comune dell'isoniazide. L'incidenza dipende dalla dose e da condizioni predisponenti come alimentazione scorretta, alterazioni della funzionalità renale, alcolismo o diabete. La somministrazione contemporanea di piridossina riduce significativamente il rischio di neuropatia. Pertanto, la piridossina deve essere somministrata contemporaneamente alla dose di 10 mg al giorno.

Sensibilità crociata. I pazienti sensibili all'etionamide, alla pirazinamide, alla niacina (acido nicotinico) o ad altri farmaci chimicamente correlati possono essere sensibili anche a questo farmaco.

L'isoniazide deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con precedenti convulsioni, psicosi anamnesi o alterazioni della funzionalità epatica.

Diabete mellito. I pazienti con diabete devono essere monitorati attentamente, poiché l'isoniazide può influenzare il controllo della glicemia.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, specialmente nei cosiddetti "lenti acetilatori", il rischio di effetti collaterali dell'isoniazide, come la neuropatia periferica, può essere aumentato e questi pazienti devono essere adeguatamente monitorati. Come per gli altri pazienti, si deve considerare l'aggiunta di piridossina per prevenire la neurotossicità.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di isoniazide durante la gravidanza è possibile solo se il rapporto beneficio/rischio è favorevole, con dosi fino a 10 mg/kg di peso corporeo al giorno. Tuttavia, bisogna considerare che l'isoniazide attraversa la placenta e può causare sviluppo di mielomeningocele e ipospadia, emorragie (a causa di carenza di vitamina K) e ritardo dello sviluppo psicomotorio del feto.

L'isoniazide passa nel latte materno; pertanto, considerando il rischio di epatite e di neuriti periferiche nel neonato, si deve decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con il farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Si deve considerare la possibilità di effetti collaterali a carico del sistema nervoso che possono influenzare la capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Somministrare per via orale.

Le compresse di Isoniazide devono essere ingerite intere, senza masticare, con un po' d'acqua.

Le compresse devono essere assunte a digiuno (almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto).

Tubercolosi attiva

Per il trattamento della tubercolosi attiva, l’Isoniazide deve sempre essere utilizzata in associazione con altri farmaci antitubercolari.

Terapia giornaliera: bambini – 10-15 mg/kg di peso corporeo al giorno; adulti – 5 mg/kg di peso corporeo al giorno; dose massima giornaliera – non superiore a 300 mg.

Compresse di Isoniazide 100 mg

Dosaggio per bambini

Dosaggio per adulti

Isoniazide, compresse 100 mg, non deve essere somministrata ai bambini con peso corporeo inferiore a 3,5 kg.

Isoniazide, compresse 300 mg, non deve essere somministrata ai pazienti con peso corporeo inferiore a 45 kg.

La durata della terapia dipende dall'indicazione e dalla combinazione di medicinali utilizzati insieme all'isoniazide.

Tubercolosi latente (monoterapia)

Adulti: 300 mg al giorno per almeno 6 mesi.

Bambini: 10 mg/kg di peso corporeo al giorno (dose massima giornaliera – 300 mg) per almeno 6 mesi.

Isoniazide, compresse 300 mg, non deve essere utilizzata nei bambini per il trattamento della tubercolosi latente. In questi casi, si deve utilizzare isoniazide in dosi più basse.

In caso di dimenticanza del dosaggio, tale dose deve essere assunta il più presto possibile, a meno che la successiva dose programmata non sia prevista entro 6 ore.

Bambini.

Può essere utilizzata nei bambini (vedere la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Sovradosaggio.

Sintomi: anoressia, nausea, vomito, disturbi gastrointestinali, febbre, cefalea, vertigini, parlato impastato; allucinazioni e/o allucinazioni visive che si manifestano da 30 minuti a 3 ore dopo l’assunzione del medicinale. Il sovradosaggio di isoniazide (≥80 mg/kg di peso corporeo) provoca insufficienza respiratoria e depressione del sistema nervoso centrale che progrediscono rapidamente da stato di stordimento fino a coma profondo, associati a gravi convulsioni. Il risultato tipico degli esami di laboratorio è un grave acidosi metabolica, chetonuria e iperglicemia.

Trattamento: induzione del vomito, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo possono essere efficaci solo entro poche ore dal sovradosaggio. Successivamente, si deve somministrare piridossina (per via endovenosa, un grammo per ogni grammo di base, equivalente alla dose di isoniazide assunta; se l’ultima dose assunta è sconosciuta, la dose iniziale da considerare è di 5 g negli adulti o 80 mg/kg di peso corporeo nei bambini), somministrazione endovenosa di diazepam (nel caso in cui le convulsioni non rispondano alla piridossina) e possibile emodialisi. Il trattamento successivo deve prevedere particolare attenzione al monitoraggio e al supporto della ventilazione polmonare e alla correzione dell’acidosi metabolica. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Nei pazienti con inattivazione lenta dell’isoniazide, il rischio di manifestazioni tossiche del farmaco è significativamente aumentato.

Sistema gastrointestinale: nausea, vomito, stitichezza, secchezza della bocca, disagio o dolore addominale, anoressia, pancreatite acuta, meteorismo.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, comprese reazioni di ipersensibilità come febbre da farmaci, esantema, eritema, eruzioni cutanee (dermatite maculopapulare simile al morbillo, porpora o dermatite esfoliativa), prurito cutaneo, febbre, leucopenia, anafilassi, neutropenia, eosinofilia, pneumonite interstiziale, linfadenopatia e vasculite; possibile peggioramento dei sintomi di lupus eritematoso sistemico o insorgenza di sindrome tipo lupus, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Sistema nervoso: tremore, vertigini, cefalea, neuropatia periferica/neuriti, capogiri, convulsioni, iperreflessia, confusione mentale, disorientamento, allucinazioni, aumento della frequenza delle crisi nei pazienti con epilessia, encefalopatia tossica, disturbi della memoria, alterazioni del sonno, reazioni psichiche (psicosi tossiche), da lievi alterazioni della personalità fino a gravi disturbi psichici, che di solito regrediscono alla sospensione del farmaco.

Organi di senso (vista): neurite ottica, atrofia del nervo ottico.

Organi di senso (udito): acufene e perdita dell’udito in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.

Sistema cardiovascolare: ipertensione arteriosa, palpitazioni, dolore retrosternale e toracico, aggravamento dell’ischemia miocardica in pazienti di età avanzata.

Sistema urinario: difficoltà nella minzione; ritenzione urinaria; nefrotossicità, compreso nefrite interstiziale.

Sistema epatobiliare: danno epatico, aumento dei livelli degli enzimi epatici, ittero, epatite, epatite associata all’isoniazide (soprattutto in pazienti con malattie epatiche croniche o con abuso di alcol); insufficienza epatica fulminante che può portare a necrosi epatica (soprattutto in pazienti di età superiore ai 35 anni); bilirubinemia; aumento transitorio delle transaminasi sieriche.

Sistema endocrino: ginecomastia negli uomini, menorragia nelle donne, sindrome di Cushing, iperglicemia, acidosi metabolica, carenza di piridossina che influenza la trasformazione del triptofano in acido nicotinico, pellagra.

Sistema emopoietico: anemia emolitica e aplastica, anemia sideroblastica, trombocitopenia, agranulocitosi, eosinofilia, leucopenia, neutropenia.

Sistema muscoloscheletrico: sindrome reumatoide, scatti muscolari, artrite.

Sistema respiratorio: pneumonite (di tipo allergico).

Disturbi psichici: disturbi della memoria, psicosi tossica, confusione, disorientamento, allucinazioni.

Disturbi metabolici: iperglicemia, acidosi metabolica, pellagra.

Altri: malessere, debolezza; sindrome da astinenza, che comprende cefalea, insonnia, irritabilità, nervosismo, edema della mucosa bronchiale.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore ai 30 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister, 3, 9 oppure 10 blister in confezione di cartone.

28 compresse in blister, 3 oppure 24 blister in confezione di cartone.

1000 compresse in sacchetto di polietilene; 1 sacchetto in contenitore di plastica.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Fase II, Lotti n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Catasto n. 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.