Иврензо
УкраинаСодержание
И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства ИВРЕНЗО (IVRENZO)
Состав:
действующее вещество: роксадустат;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит роксадустата 20 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг или 150 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (Е460 (i)); кроскармеллоза натрия (Е468); повидон (Е1201); стеарат магния (Е470b);
пленочная оболочка: Опадри II 85G150004 Red: поливиниловый спирт (Е1203); тальк (Е553b); макрогол (Е1521); алюминиевый лак Allura Red AC (Е129); диоксид титана (Е171); лецитин (соевый) (Е322).
Вспомогательные вещества с известным эффектом
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 20 мг содержит 40,5 мг лактозы, 0,9 мг алюминиевого лака Allura Red AC и 0,21 мг соевого лецитина.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 50 мг содержит 101,2 мг лактозы, 1,7 мг алюминиевого лака Allura Red AC и 0,39 мг соевого лецитина.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 70 мг содержит 141,6 мг лактозы, 2,1 мг алюминиевого лака Allura Red AC и 0,47 мг соевого лецитина.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 100 мг содержит 202,4 мг лактозы, 2,8 мг алюминиевого лака Allura Red AC и 0,63 мг соевого лецитина.
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 150 мг содержит 303,5 мг лактозы, 3,7 мг алюминиевого лака Allura Red AC и 0,84 мг соевого лецитина.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 20 мг: таблетки овальной формы, покрытые оболочкой красного цвета, с маркировкой тиснением «20»;
таблетки по 50 мг: таблетки овальной формы, покрытые оболочкой красного цвета, с маркировкой тиснением «50»;
таблетки по 70 мг: круглые таблетки, покрытые оболочкой красного цвета, с маркировкой тиснением «70»;
таблетки по 100 мг: таблетки овальной формы, покрытые оболочкой красного цвета, с маркировкой тиснением «100»;
таблетки по 150 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые оболочкой красного цвета, с маркировкой тиснением «150».
Фармакотерапевтическая группа. Препараты против анемии. Другие препараты против анемии. Роксадустат.
Код АТХ B03X A05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Роксадустат является ингибитором пролилгидроксилазы индуцированного гипоксией фактора (HIF-PHI). Активность ферментов HIF-PH регулирует внутриклеточные уровни HIF — фактора транскрипции, который контролирует экспрессию генов, участвующих в эритропоэзе. Активация пути HIF играет важную роль в адаптационной реакции на гипоксию и способствует увеличению продукции эритроцитов. Благодаря обратимому ингибированию HIF-PH роксадустат стимулирует согласованную эритропоэтическую реакцию, включающую повышение уровня эндогенного эритропоэтина в плазме крови, регуляцию белков-транспортеров железа и снижение уровня гепцидина (белка, регулирующего метаболизм железа, уровень которого повышается при воспалении при хронической болезни почек (ХБП)). В результате улучшается биодоступность железа, увеличивается образование гемоглобина и повышается масса эритроцитов.
Фармакодинамические эффекты
Влияние на интервал QTc и частоту сердечных сокращений
Тщательное исследование QT (TQT) при применении роксадустата в разовой терапевтической дозе 2,75 мг/кг и разовой супратерапевтической дозе 5 мг/кг (до 510 мг) у здоровых добровольцев не выявило удлинения интервала QTc. То же исследование продемонстрировало плацебо-скорректированное увеличение частоты сердечных сокращений на 9–10 ударов в минуту через 8–12 часов после приема дозы 2,75 мг/кг и на 15–18 ударов в минуту через 6–12 часов после приема дозы 5 мг/кг.
Фармакокинетика
Экспозиция роксадустата в плазме (площадь под кривой концентрации препарата в плазме крови во времени [AUC] и максимальная концентрация в плазме крови [Cmax]) пропорциональна дозе в пределах рекомендованного диапазона терапевтических доз. При режиме дозирования три раза в неделю равновесная концентрация роксадустата в плазме достигается в течение одной недели (3 дозы) с минимальным накоплением. Фармакокинетика роксадустата со временем не изменяется.
Всасывание
Максимальные концентрации в плазме (Cmax) обычно достигаются через 2 часа после приема дозы натощак.
Прием роксадустата вместе с пищей снижал Cmax на 25 %, но не изменял AUC по сравнению с приемом натощак. Поэтому роксадустат можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Роксадустат сильно связывается с белками плазмы человека (примерно 99 %), преимущественно с альбуминами. Соотношение концентраций в крови и плазме роксадустата составляет 0,6. Ожидаемый объем распределения в равновесном состоянии составляет 24 л.
Биотрансформация
На основании данных in vitro роксадустат является субстратом для ферментов CYP2C8 и UGT1A9, а также для транспортеров BCRP, OATP1B1, OAT1 и OAT3. Роксадустат не является субстратом для OATP1B3 или P-gp. Основной путь метаболизма роксадустата — образование гидрокси-роксадустата и роксадустат-O-глюкуронида. Неизмененный роксадустат является основным компонентом циркулирующих веществ в плазме человека; ни один из обнаруженных метаболитов в плазме крови человека не превышал 10 % общей экспозиции веществ, связанных с препаратом, и специфических метаболитов человека не выявлено.
Элиминация
Средний эффективный период полувыведения (t1/2) роксадустата составляет около 15 часов у пациентов с ХБП.
Ожидаемый общий клиренс (CL/F) роксадустата составляет 1,1 л/ч у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, и 1,4 л/ч у пациентов с ХБП, находящихся на диализе. Роксадустат и его метаболиты незначительно удаляются при гемодиализе.
После приема внутрь радиоактивно меченого роксадустата здоровыми добровольцами средняя степень выведения радиоактивности составила 96 % (50 % с калом, 46 % с мочой).
С калом 28 % дозы роксадустата выводится в неизмененном виде. Менее 2 % дозы роксадустата выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Особые популяции
Влияние возраста, пола, массы тела и расы
Клинически значимых различий в фармакокинетике роксадустата по возрасту (≥18 лет), полу, расе, массе тела, функции почек (eGFR) или статусу диализа у взрослых пациентов с анемией вследствие ХБП не наблюдалось.
Гемодиализ
У пациентов с ХБП, находящихся на диализе, не наблюдалось существенных различий в значениях фармакокинетических параметров при введении роксадустата за 2 часа до или через 1 час после гемодиализа. Через диализ удаляется незначительная часть роксадустата (от общего клиренса).
Нарушение функции печени
После однократной дозы 100 мг роксадустата средняя AUC роксадустата была на 23 % выше, а средняя Cmax — на 16 % ниже у пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс В по Чайлду–Пью) и нормальной функцией почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени и почек. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс В по Чайлду–Пью) и нормальной функцией почек наблюдалось увеличение AUCinf несвязанного роксадустата (+70 %) по сравнению со здоровыми добровольцами.
Фармакокинетика роксадустата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду–Пью) не изучалась.
Отдельные лекарственные взаимодействия
На основании данных in vitro роксадустат является ингибитором CYP2C8, BCRP, OATP1B1 и OAT3 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение роксадустата не влияло на фармакокинетику розиглитазона (субстрата CYP2C8 средней чувствительности). Роксадустат может быть ингибитором кишечного, но не печеночного UGT1A1 и не проявляет ингибирования других ферментов или транспортеров, метаболизирующих CYP, или индукции ферментов CYP в клинически значимых концентрациях. Клинически значимого влияния перорального адсорбирующего угля или омепразола на фармакокинетику роксадустата не выявлено. Клопидогрель не оказывает значимого влияния на экспозицию роксадустата у пациентов с ХБП.
Клинические характеристики.
Показания.
Лекарственное средство Иврензо предназначено для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек (ХЗП) у взрослых пациентов.
Противопоказания.
Лекарственное средство Иврензо противопоказано при следующих состояниях:
- Повышенная чувствительность к активному веществу, арахису, сое или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
- Третий триместр беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
- Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Влияние других лекарственных средств на роксадустат
Фосфатсвязывающие и другие продукты, содержащие многовалентные катионы
Одновременное применение роксадустата с фосфатсвязывающими средствами — карбонатом севеламера или ацетатом кальция — у здоровых добровольцев снижало AUC роксадустата на 67 % и 46 %, а Cmax — на 66 % и 52 % соответственно. Роксадустат может образовывать хелатные соединения с поливалентными катионами, например, при применении фосфатсвязывающих средств или других препаратов, содержащих кальций, железо, магний или алюминий. Постепенное введение фосфатсвязывающих средств (с интервалом не менее 1 часа) не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию роксадустата у пациентов с ХЗП. Роксадустат следует принимать не менее чем через 1 час после введения фосфатсвязывающих средств или других лекарственных препаратов или добавок, содержащих многовалентные катионы (см. раздел «Способ применения и дозы**»**). Это ограничение не распространяется на карбонат лантана, поскольку одновременное применение роксадустата с карбонатом лантана не привело к клинически значимому изменению экспозиции роксадустата в плазме.
Модификаторы активности CYP2C8 или UGT1A9
Роксадустат является субстратом CYP2C8 и UGT1A9. Одновременное применение роксадустата с гемфиброзилом (ингибитор CYP2C8 и OATP1B1) или пробенецидом (ингибитор UGT и OAT1/OAT3) у здоровых добровольцев увеличивало AUC роксадустата в 2,3 раза, а Cmax — в 1,4 раза. Следует контролировать уровень гемоглобина при начале и прекращении одновременного лечения гемфиброзилом, пробенецидом, другими сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или другими сильными ингибиторами UGT1A9. Необходимо скорректировать дозу роксадустата в соответствии с правилами коррекции дозы (см. таблицу 2) на основании мониторинга гемоглобина.
Влияние роксадустата на другие лекарственные средства
Субстраты OATP1B1 или BCRP
Роксадустат является ингибитором BCRP и OATP1B1. Эти транспортеры играют важную роль в захвате и выведении статинов клетками печени и кишечника. Одновременное применение 200 мг роксадустата со симвастатином у здоровых добровольцев увеличивало AUC и Cmax симвастатина в 1,8 и 1,9 раза соответственно, а AUC и Cmax симвастатиновой кислоты (активного метаболита симвастатина) — в 1,9 и 2,8 раза соответственно. Концентрация симвастатина и симвастатиновой кислоты также повышалась, когда симвастатин вводили за 2 часа до или через 4 или 10 часов после роксадустата. Одновременное применение 200 мг роксадустата и розувастатина увеличивало AUC и Cmax розувастатина в 2,9 и 4,5 раза соответственно. Одновременное применение 200 мг роксадустата с аторвастатином увеличивало AUC и Cmax аторвастатина в 2,0 и 1,3 раза соответственно.
Также ожидается взаимодействие с другими статинами. При одновременном применении со роксадустатом следует учитывать данное взаимодействие, отслеживать побочные реакции, связанные со статинами, и необходимость снижения дозы статинов. Необходимо обратиться к информации по применению статинов при принятии решения о соответствующей дозе статинов для отдельных пациентов.
Роксадустат может увеличить экспозицию в плазме других лекарственных средств, являющихся субстратами BCRP или OATP1B1. Необходимо наблюдать за возможными побочными реакциями на одновременно принимаемые лекарственные средства и при необходимости корректировать их дозу.
Роксадустат и средства, стимулирующие эритропоэз (ССЭ)
Не рекомендуется комбинировать введение роксадустата и средств, стимулирующих эритропоэз, поскольку данная комбинация не изучалась.
Особенности применения
Сердечно-сосудистый риск и риск смерти
В целом риск сердечно-сосудистых заболеваний и смерти при лечении роксадустатом оценивается как сопоставимый с таковым при лечении препаратами, стимулирующими эритропоэз, на основании данных прямого сравнения обоих методов лечения (см. раздел «Фармакодинамика»). Поскольку у пациентов с анемией, связанной с ХБП, не находящихся на диализе, этот риск нельзя оценить с достаточной уверенностью по сравнению с плацебо, решение о лечении таких пациентов роксадустатом должно основываться на аналогичных соображениях, которые применяются при начале лечения препаратами, стимулирующими эритропоэз.
Кроме того, было выявлено несколько сопутствующих факторов, способствующих этому риску, включая отсутствие ответа на лечение, перевод стабильных пациентов, получающих лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз, на прием других препаратов (см. раздел «Способ применения и дозы»). При отсутствии ответа на лечение применение роксадустата не следует продолжать более 24 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перевод на роксадустат пациентов, находящихся на диализе и стабильно получающих лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз, следует рассматривать только при наличии веских клинических причин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для стабильных пациентов с анемией, связанной с ХБП, не находящихся на диализе, ранее получавших препараты, стимулирующие эритропоэз, этот риск невозможно оценить, поскольку такие пациенты не изучались. Решение о лечении таких пациентов роксадустатом должно основываться на оценке соотношения риска и пользы для конкретного пациента.
Тромбоз сосудистого доступа
Указанный риск тромбоза сосудистого доступа (ТСД) следует тщательно взвешивать по сравнению с пользой от применения роксадустата, особенно у пациентов, у которых ранее отмечались факторы риска ТСД, включая ожирение и наличие в анамнезе ТСД (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ] и тромбоэмболия лёгочной артерии [ТЭЛА]). В клинических исследованиях ТГВ регистрировали часто, ТЭЛА — нечасто. Большинство случаев ТГВ и ТЭЛА были серьёзными.
В клинических исследованиях ТСД часто встречался у пациентов с ХБП, находящихся на диализе (см. раздел «Побочные реакции»).
У пациентов с ХБП на диализе, получавших роксадустат, показатели ТСД были наиболее высокими в первые 12 недель после начала лечения при значениях гемоглобина более 12 г/дл (120 г/л) и при повышении уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл (20 г/л) в течение 4 недель. Рекомендуется контролировать уровень гемоглобина и корректировать дозу, используя правила коррекции дозы (см. таблицу 2), чтобы избежать уровня гемоглобина более 12 г/дл (120 г/л) и повышения гемоглобина более чем на 2 г/дл (20 г/л) в течение 4 недель.
Пациентов с признаками и симптомами ТСД следует немедленно обследовать и лечить в соответствии со стандартами медицинской помощи. Решение о приостановке или прекращении лечения должно основываться на оценке риска для конкретного пациента.
Судороги
В клинических исследованиях у пациентов, получавших роксадустат, о судорогах сообщалось часто (см. раздел «Побочные реакции»). Роксадустат следует назначать с осторожностью пациентам с анамнезом судорог (судороги или приступы), эпилепсией или заболеваниями, связанными со склонностью к судорогам, например, инфекциями центральной нервной системы (ЦНС). Решение о приостановке или прекращении лечения должно основываться на оценке риска для конкретного пациента.
Серьёзные инфекции
Наиболее частыми серьёзными инфекциями были пневмония и инфекции мочевыводящих путей. Пациентов с признаками и симптомами инфекции следует немедленно обследовать и пролечить в соответствии со стандартами медицинской помощи.
Сепсис
Сепсис был одной из наиболее частых серьёзных инфекций и включал летальные случаи. Пациенты с признаками и симптомами сепсиса (например, инфекция, распространяющаяся по всему телу, с пониженным артериальным давлением и потенциальной возможностью развития полиорганной недостаточности) должны быть немедленно обследованы и пролечены в соответствии со стандартами медицинской помощи.
Вторичный гипотиреоз
Сообщалось о случаях вторичного гипотиреоза при применении роксадустата (см. раздел «Побочные реакции»). Эти реакции были обратимыми после отмены роксадустата. Рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы по клиническим показаниям.
Недостаточный ответ на терапию
При недостаточном ответе на терапию роксадустатом необходимо выявить причинные факторы. Следует скорректировать дефицит питательных веществ. Интеркуррентные инфекционные заболевания, скрытая кровопотеря, гемолиз, сильная токсичность, вызванная соединениями алюминия, лежащие в основе гематологические заболевания или фиброз костного мозга, также могут ухудшить эритропоэтический ответ. Подсчёт ретикулоцитов следует рассматривать как часть оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у пациента — ретикулоцитопения, следует рассмотреть исследование костного мозга. Если причина недостаточного ответа на терапию не устранена, применение Иврензо не следует продолжать после 24 недель терапии.
Нарушение функции печени
Необходима осторожность при назначении роксадустата пациентам со средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью). Иврензо не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
Беременность и контрацепция
Роксадустат не следует назначать женщинам, планирующим беременность, беременным женщинам и женщинам, у которых во время беременности диагностирована анемия, связанная с ХБП. В таких случаях при необходимости следует начать альтернативную терапию. Если беременность наступает во время применения роксадустата, лечение следует прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение. Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и по крайней мере одну неделю после последней дозы Иврензо (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Неправильное применение
Неправильное применение может привести к чрезмерному увеличению уровня гематокрита. Это может быть связано с угрожающими жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.
Вспомогательные вещества
Иврензо содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.
Иврензо содержит краситель алюминиевый лак Allura Red AC (см. раздел «Состав»), который может вызывать аллергические реакции.
Иврензо содержит следы соевого лецитина. Пациентам с аллергией на арахис или сою не следует принимать этот лекарственный препарат.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность, женщины репродуктивного возраста и средства контрацепции
Нет данных о применении роксадустата у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.
Роксадустат противопоказан в течение третьего триместра беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Роксадустат не рекомендуется применять в течение первого и второго триместров беременности (см. раздел «Особенности применения»).
Если беременность наступает во время применения препарата Иврензо, лечение следует прекратить и, при необходимости, перейти на альтернативное лечение (см. раздел «Противопоказания»).
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли роксадустат/метаболиты в грудное молоко женщин. Имеющиеся данные исследований на животных показали экскрецию роксадустата с молоком. Иврензо противопоказан во время грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
В исследованиях на животных не было выявлено влияния роксадустата на фертильность самцов и самок. Однако в половых органах самцов крыс наблюдались изменения. Потенциальное влияние роксадустата на фертильность мужчин в настоящее время неизвестно. При применении токсической дозы у самок отмечалось увеличение эмбриональной гибели. Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и по крайней мере одну неделю после последнего приема Иврензо.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Роксадустат оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Во время лечения препаратом Иврензо сообщалось о судорогах (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы
Лечение роксадустатом должен начинать врач, имеющий опыт лечения анемии. Все другие причины анемии следует оценить до начала терапии лекарственным средством Иврензо, а также при принятии решения об увеличении дозы.
Симптомы и последствия анемии могут варьировать в зависимости от возраста, пола пациента и общей тяжести заболевания; необходима оценка клинического течения болезни и состояния конкретного пациента лечащим врачом. При оценке состояния пациента, помимо наличия симптомов анемии, следует учитывать такие критерии, как скорость снижения концентрации гемоглобина (Hb), предыдущий ответ на терапию препаратами железа и риск необходимости переливания эритроцитов (эритроцитарной массы); могут иметь значение индивидуальное клиническое течение заболевания и общее состояние пациента.
Способ применения
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, их нельзя жевать, ломать или измельчать из-за отсутствия клинических данных о применении в таких условиях, а также для защиты светочувствительного ядра таблетки от фотодеградации.
Таблетки следует принимать не менее чем через 1 час после приема фосфатсвязывающих средств (кроме лантана) или других лекарственных средств, содержащих многовалентные катионы, такие как кальций, железо, магний или алюминий (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дозировка
Соответствующую дозу роксадустата следует принимать перорально три раза в неделю, но не в подряд идущие дни.
Дозу следует подбирать индивидуально для достижения и поддержания целевых уровней гемоглобина от 10 до 12 г/дл, как описано ниже.
Лечение роксадустатом не следует продолжать после 24 недель терапии, если не достигнуто клинически значимое повышение уровня гемоглобина. Перед повторным применением препарата Иврензо следует искать альтернативные причины недостаточной ответной реакции.
Начальная доза лечения
Перед началом лечения пациенту следует обеспечить достаточный запас железа.
Пациенты, которые на начало лечения не получают средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ)
Для пациентов, начинающих лечение анемии и ранее не получавших ССЭ, рекомендуемая начальная доза роксадустата составляет 70 мг три раза в неделю при массе тела менее 100 кг и 100 мг три раза в неделю при массе тела 100 кг и более.
Пациенты, переходящие с терапии ССЭ
Пациенты, получающие лечение ССЭ, могут быть переведены на роксадустат, однако вопрос о переводе пациентов, находящихся на диализе и имеющих стабильное состояние по другим показателям на фоне лечения ЭПО, следует рассматривать только при наличии веских клинических причин (см. раздел «Особые указания»).
Перевод пациентов, не находящихся на диализе и имеющих стабильное состояние по другим показателям на фоне лечения ССЭ, не изучался. Решение о лечении таких пациентов роксадустатом должно основываться на оценке соотношения пользы/риска для каждого конкретного пациента.
Рекомендуемая начальная доза роксадустата основывается на средней назначенной дозе ССЭ за 4 недели до перехода (см. таблицу 1). Первая доза роксадустата должна заменить следующую запланированную дозу текущего ССЭ.
Таблица 1. Начальные дозы роксадустата (три раза в неделю) для пациентов, перешедших с терапии ССЭ
| Дарбэпоэтин альфа для внутривенной или подкожной дозы (мкг/неделя) |
Внутривенная или подкожная доза эпоэтина (МО/неделя) |
Метоксиполиэтиленгликольэпоэтин бета внутривенная или подкожная доза (мкг/месяц) |
Доза роксадустатa |
| Менее 25 |
Менее 5 000 |
Менее 80 |
70 |
| От 25 до менее 40 |
От 5000 до 8000 |
От 80 до 120 включительно |
100 |
| От 40 до 80 включительно |
Свыше 8 000 до |
Свыше 120 до 200 включительно |
150 |
| Свыше 80 |
Свыше 16 000 |
Свыше 200 |
200 |
Коррекция дозы и мониторинг уровня гемоглобина
Индивидуальная поддерживающая доза варьируется от 20 мг до 400 мг три раза в неделю (см. ниже «Максимальная рекомендуемая доза»). Уровень гемоглобина следует контролировать каждые две недели до достижения и стабилизации желаемого уровня гемоглобина от 10 г/дл (100 г/л) до 12 г/дл (120 г/л), а затем — каждые 4 недели или по клиническим показаниям.
Дозу роксадустата можно постепенно увеличивать или уменьшать через 4 недели после начала лечения, а затем каждые 4 недели, за исключением случаев, когда уровень гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл (12 г/л); в этом случае дозу следует немедленно уменьшить на один шаг. При коррекции дозы роксадустата учитывают текущий уровень гемоглобина и скорость изменения уровня гемоглобина за последние 4 недели и придерживаются шагов коррекции дозы в соответствии с алгоритмом, описанным в таблице 2.
Постепенная коррекция (увеличение или уменьшение) дозы должна соответствовать последовательности доступных доз: 20 мг – 40 мг – 50 мг – 70 мг – 100 мг – 150 мг – 200 мг – 250 мг – 300 мг – 400 мг (только для пациентов с ХПН, находящихся на диализе).
| Таблица 2. Правила коррекции дозы |
||||||
| Изменение гемоглобина за последние 4 недели1 |
Текущий уровень гемоглобина (г/дл) |
|||||
| Ниже чем 10,5 (105 г/л) |
От 10,5 до 11,9 (105–119 г/л) |
От 12,0 до 12,9 (120–129 г/л) |
13,0 (130 г/л) или выше |
|||
| Изменение показателя более чем +1,0 г/дл (10 г/л) |
Без изменений |
Снизить дозу на один шаг |
Снизить дозу на один шаг |
Прекратить применение, контролировать уровень гемоглобина и возобновить применение, когда уровень гемоглобина станет ниже 12,0 г/дл (120 г/л), в дозе, сниженной на два шага |
||
| Изменение показателя между –1,0 и +1,0 г/дл (–10 и +10 г/л) |
Увеличить дозу на один шаг |
Без изменений |
Снизить дозу на один шаг |
|||
| Изменение показателя менее чем –1,0 г/дл (10 г/л) |
Увеличить дозу на один шаг |
Увеличить дозу на один шаг |
Без изменений |
|||
| Дозу роксадустата не следует корректировать чаще одного раза в 4 недели, за исключением случаев, когда уровень гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл (20 г/л) в любой момент в течение 4 недель; в этом случае дозу следует немедленно снизить на один шаг. 1 Изменение гемоглобина (Hb) за предыдущие 4 недели = (текущее значение Hb) – (предыдущее значение Hb, полученное 4 недели назад). |
||||||
Если необходимо дальнейшее снижение дозы для пациента, который уже принимает самую низкую дозу (20 мг три раза в неделю), не следует уменьшать дозу 20 мг путем деления таблетки, а необходимо снизить частоту применения до двух раз в неделю. Если требуется дальнейшее снижение дозы, частоту применения можно дополнительно снизить до одного раза в неделю.
Поддерживающая доза
После стабилизации целевого уровня Hb в диапазоне от 10 г/дл (100 г/л) до 12 г/дл (120 г/л) необходимо продолжать регулярный контроль уровня гемоглобина и соблюдать правила коррекции дозы (см. таблицу 2).
Пациенты, начинающие диализ во время лечения роксадустатом
Для пациентов с ХБП, начинающих диализ во время лечения роксадустатом, специальная коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать обычные правила коррекции дозы (см. таблицу 2).
Сопутствующая терапия роксадустатом с индукторами или ингибиторами
В начале или при прекращении одновременного лечения сильными ингибиторами (например, гемфиброзилом) или индукторами (например, рифампицином) CYP2C8 или ингибиторами (например, пробенецидом) UGT1A9 необходимо регулярно контролировать уровни Hb и соблюдать правила коррекции дозы (см. таблицу 2; см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетические свойства»).
Максимальная рекомендуемая доза
Для пациентов, не находящихся на диализе, доза роксадустата не должна превышать 3 мг/кг массы тела или 300 мг три раза в неделю, в зависимости от того, что ниже.
Для пациентов на диализе доза роксадустата не должна превышать 3 мг/кг массы тела или 400 мг три раза в неделю, в зависимости от того, что ниже.
Пропущенная доза
Если доза пропущена и до следующей запланированной дозы осталось более 1 дня, пропущенную дозу следует принять как можно скорее. Если до приема следующей запланированной дозы остается один день или менее, пропущенную дозу принимать не следует, а следующую дозу принять в запланированный день. В каждом отдельном случае после этого следует восстановить обычный график дозирования.
Особые популяции
Пациенты пожилого возраста
Для пожилых пациентов коррекция начальной дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция начальной дозы не требуется (класс А по Чайлду – Пью) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»).
Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении роксадустата пациентам со средней степенью тяжести печеночной недостаточности. Начальная доза должна быть снижена вдвое или до дозы, ближайшей к половине начальной дозы при начале лечения, у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлду – Пью). Иврензо не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду – Пью), поскольку безопасность и эффективность препарата в этой популяции не оценивались (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»).
Дети.
Безопасность и эффективность применения роксадустата у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Передозировка
Однократный прием дозы роксадустата выше терапевтической — 5 мг/кг (до 510 мг) — у здоровых добровольцев ассоциировался с временным увеличением частоты сердечных сокращений, увеличением частоты легких и умеренных мускулоскелетных болей, головной болью, синусовой тахикардией и реже — с низким кровяным давлением; как правило, нежелательные эффекты не были серьезными. Передозировка роксадустата может повысить уровень гемоглобина выше желаемого уровня (10–12 г/дл (100–120 г/л)), что следует контролировать путем прекращения приема или снижения дозы роксадустата (см. раздел «Способ применения и дозы») и тщательного мониторинга и лечения в соответствии с клиническими показаниями. Роксадустат и его метаболиты существенно не выводятся при гемодиализе (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Побочные реакции
Краткое описание профиля безопасности
Безопасность применения лекарственного средства Иврензо оценивали у 3542 пациентов, не находившихся на диализе (NDD), и у 3353 пациентов, находившихся на диализе (DD), с анемией и ХБП, получавших по меньшей мере одну дозу роксадустата.
Наиболее частыми (≥ 10 %) побочными реакциями, связанными с роксадустатом, являются артериальная гипертензия (13,9 %), тромбоз сосудистого доступа (12,8 %), диарея (11,8 %), периферические отеки (11,7 %), гиперкалиемия (10,9 %) и тошнота (10,2 %).
Наиболее частыми (≥ 1 %) серьезными побочными реакциями, связанными с роксадустатом, были сепсис (3,4 %), гиперкалиемия (2,5 %), гипертензия (1,4 %) и тромбоз глубоких вен (1,2 %).
Перечень побочных реакций в таблице
Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований и/или в постмаркетинговый период, приведены в данном разделе по категориям частоты, определяемым следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).
| Таблица 3. Побочные реакции |
||
| Класс системных органов MedDRA |
Категория частоты |
Побочная реакция |
| Инфекции и инвазии |
Часто |
Сепсис |
| Эндокринные нарушения |
Неизвестно |
Вторичный гипотиреоз |
| Нарушения обмена веществ и питания |
Очень часто |
Гиперкалиемия |
| Психические расстройства |
Часто |
Бессонница |
| Расстройства нервной системы |
Часто |
Судороги, головная боль |
| Сосудистые нарушения |
Очень часто |
Гипертензия, тромбоз сосудистого доступа (ТСД) 1 |
| Часто |
Тромбоз глубоких вен (ТГВ) |
|
| Желудочно-кишечные расстройства |
Очень часто |
Тошнота, диарея |
| Часто |
Запор, рвота |
|
| Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Неизвестно |
Генерализованный эксфолиативный дерматит (ГЭД) |
| Печеночные и билиарные нарушения |
Нечасто |
Гипербилирубинемия |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки, средостения |
Нечасто |
Легочная эмболия |
| Общие расстройства и состояние в месте введения |
Очень часто |
Периферические отеки |
| Исследования |
Неизвестно |
Снижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови |
| 1 Эта побочная реакция связана с пациентами с ХБП, находившимися на диализе во время приема роксадустата. |
||
Описание отдельных побочных реакций
Тромботические сосудистые события
У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, случаи ТГВ были редкими, они наблюдались у 1,0 % (0,6 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата и у 0,2 % (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо. У пациентов с ХБП, находящихся на диализе, случаи ТГВ наблюдались у 1,3 % (0,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата и у 0,3 % (0,1 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЭПО (см. раздел «Особенности применения»).
У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, эмболия лёгочной артерии наблюдалась у 0,4 % (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 0,2 % (0,1 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо. У пациентов с ХБП, находящихся на диализе, эмболия лёгочной артерии наблюдалась у 0,6 % (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 0,5 % (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЭПО (см. раздел «Особенности применения»).
У пациентов с ХБП, находящихся на диализе, тромбоз сосудистого доступа наблюдался у 12,8 % (7,6 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 10,2 % (5,4 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЭПО (см. раздел «Особенности применения»).
Судороги
У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, приступы наблюдались у 1,1 % (0,6 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата и у 0,2 % (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо (см. раздел «Особенности применения»).
У пациентов с ХБП, находящихся на диализе, судороги наблюдались у 2,0 % (1,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата и у 1,6 % (0,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЭПО (см. раздел «Особенности применения»).
Сепсис
У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, сепсис наблюдался у 2,1 % (1,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 0,4 % (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо. У пациентов на диализе сепсис наблюдался у 3,4 % (2,0 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 3,4 % (1,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЭПО (см. раздел «Особенности применения»).
Кожные реакции
Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о генерализованном эксфолиативном дерматите, который является частью тяжёлых кожных побочных реакций (SCARs), при этом была установлена связь с лечением роксадустатом (частота неизвестна).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 4 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С.
Упаковка. 12 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; 1 блистер и инструкция по медицинскому применению в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Делфарм Меппел Б.В., Нидерланды / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.
Заявитель.
Астеллас Фарма Европ Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.
Место нахождения заявителя.
Сильвийсвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.