Ivrenzo

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento IVRENZO

Composición:

Principio activo: roxadustat;

Cada comprimido recubierto con película contiene roxadustat 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg o 150 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina (E460 (i)); croscarmelosa sódica (E468); povidona (E1201); estearato de magnesio (E470b);

recubrimiento de película: Opar*dr II 85G150004 Red: poli(alcohol vinílico) (E1203); talco (E553b); macrogol (E1521); laca de aluminio Allura Red AC (E129); dióxido de titanio (E171); lecitina (de soja) (E322).

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de 20 mg contiene 40,5 mg de lactosa, 0,9 mg de laca de aluminio Allura Red AC y 0,21 mg de lecitina de soja.

Cada comprimido recubierto con película de 50 mg contiene 101,2 mg de lactosa, 1,7 mg de laca de aluminio Allura Red AC y 0,39 mg de lecitina de soja.

Cada comprimido recubierto con película de 70 mg contiene 141,6 mg de lactosa, 2,1 mg de laca de aluminio Allura Red AC y 0,47 mg de lecitina de soja.

Cada comprimido recubierto con película de 100 mg contiene 202,4 mg de lactosa, 2,8 mg de laca de aluminio Allura Red AC y 0,63 mg de lecitina de soja.

Cada comprimido recubierto con película de 150 mg contiene 303,5 mg de lactosa, 3,7 mg de laca de aluminio Allura Red AC y 0,84 mg de lecitina de soja.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 20 mg: comprimidos de forma ovalada, recubiertos con una película de color rojo, con impresión en relieve «20»;

Comprimidos de 50 mg: comprimidos de forma ovalada, recubiertos con una película de color rojo, con impresión en relieve «50»;

\underline{Comprimidos de 70 mg}: comprimidos redondos, recubiertos con una película de color rojo, con impresión en relieve «70»;

\underline{Comprimidos de 100 mg}: comprimidos de forma ovalada, recubiertos con una película de color rojo, con impresión en relieve «100»;

\underline{Comprimidos de 150 mg}: comprimidos de forma almondata, recubiertos con una película de color rojo, con impresión en relieve «150».

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antianémicos. Otros agentes antianémicos. Roxadustat.

Código ATC B03X A05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Roxadustat es un inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF-PHI). La actividad de las enzimas HIF-PH regula los niveles intracelulares de HIF, un factor de transcripción que controla la expresión de genes implicados en la eritropoyesis. La activación de la vía HIF es fundamental en la respuesta adaptativa a la hipoxia para aumentar la producción de eritrocitos. Al inhibir reversiblemente la HIF-PH, roxadustat estimula una respuesta eritropoyética coordinada, que incluye el aumento de los niveles plasmáticos de eritropoyetina endógena, la regulación de las proteínas transportadoras de hierro y la reducción de los niveles de hepcidina (una proteína reguladora del metabolismo del hierro que aumenta durante la inflamación en la enfermedad renal crónica [ERC]). Como consecuencia, mejora la biodisponibilidad del hierro, aumenta la producción de hemoglobina y la masa eritrocitaria.

Efectos farmacodinámicos

Efecto sobre el QTc y la frecuencia cardíaca

Un estudio exhaustivo sobre QT (TQT) con roxadustat, administrado en una dosis terapéutica única de 2,75 mg/kg y en una dosis supraterapéutica única de 5 mg/kg (hasta 510 mg) en voluntarios sanos, no mostró alargamiento del intervalo QTc. El mismo estudio TQT demostró un aumento corregido respecto al placebo en la frecuencia cardíaca de 9–10 latidos por minuto a las 8–12 horas tras la dosis de 2,75 mg/kg y de 15–18 latidos por minuto a las 6–12 horas tras la dosis de 5 mg/kg.

Farmacocinética.

La exposición plasmática de roxadustat (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo [AUC] y concentración máxima en plasma [Cmax]) es proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico recomendado. Con un régimen de dosificación tres veces por semana, la concentración en estado estacionario de roxadustat en plasma se alcanza en una semana (3 dosis), con mínima acumulación. La farmacocinética de roxadustat no cambia con el tiempo.

Absorción

Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) generalmente se alcanzan a las 2 horas tras la administración de la dosis en ayunas.

La administración de roxadustat con alimentos redujo la Cmax en un 25 %, pero no alteró la AUC en comparación con la administración en ayunas. Por lo tanto, roxadustat puede administrarse con o sin alimentos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución

Roxadustat se une fuertemente a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 99 %), principalmente a la albúmina. La relación concentración sangre-plasma de roxadustat es de 0,6. El volumen aparente de distribución en estado estacionario es de 24 L.

Metabolismo

Basado en datos in vitro, roxadustat es sustrato de las enzimas CYP2C8 y UGT1A9, así como de los transportadores BCRP, OATP1B1, OAT1 y OAT3. Roxadustat no es sustrato de OATP1B3 ni de P-gp. Roxadustat se metaboliza principalmente a hidroxiroxadustat y roxadustat-O-glucurónido. El roxadustat inalterado fue el componente principal en circulación en plasma humano; ningún metabolito detectado en plasma humano representó más del 10 % de la exposición total del material relacionado con el fármaco, y no se observaron metabolitos específicos del ser humano.

Eliminación

El periodo medio efectivo de eliminación (t1/2) medio de roxadustat es de aproximadamente 15 horas en pacientes con ERC.

El aclaramiento total aparente (CL/F) de roxadustat es de 1,1 L/h en pacientes con ERC no dializados y de 1,4 L/h en pacientes con ERC en diálisis. Roxadustat y sus metabolitos no se eliminan significativamente mediante hemodiálisis.

Tras la administración oral de roxadustat marcado radiactivamente en voluntarios sanos, la eliminación media de la radiactividad fue del 96 % (50 % en heces, 46 % en orina).

En heces, se excreta el 28 % de la dosis de roxadustat sin cambios. Menos del 2 % de la dosis de roxadustat se excreta sin cambios en orina.

Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes

Poblaciones especiales

Efecto de la edad, sexo, peso corporal y raza

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de roxadustat por edad (≥18 años), sexo, raza, peso corporal, función renal (eGFR) o estado de diálisis en adultos con anemia debida a ERC.

Hemodiálisis
En pacientes con ERC dependientes de diálisis, no se observaron diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos tras la administración de roxadustat 2 horas antes o 1 hora después de la hemodiálisis. Una fracción insignificante de roxadustat (del aclaramiento total) se elimina mediante diálisis.

Alteración de la función hepática

Tras una dosis única de 100 mg de roxadustat, la AUC media de roxadustat fue un 23 % mayor y la Cmax media un 16 % menor en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh) y función renal normal, en comparación con sujetos con función hepática y renal normal. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh) y función renal normal, se observó un aumento en la AUCinf de roxadustat no unido (+70 %) en comparación con voluntarios sanos.

La farmacocinética de roxadustat en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) no ha sido estudiada.

Interacciones medicamentosas específicas

Basado en datos in vitro, roxadustat es un inhibidor de CYP2C8, BCRP, OATP1B1 y OAT3 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). La administración concomitante de roxadustat no afectó la farmacocinética de rosiglitazona (sustrato de CYP2C8 de sensibilidad media). Roxadustat puede ser un inhibidor intestinal, pero no hepático, de UGT1A1, y no mostró inhibición de otras enzimas o transportadores metabolizadores de CYP, ni inducción de enzimas CYP en concentraciones clínicamente relevantes. No hay efecto clínicamente relevante del carbón adsorbente oral ni del omeprazol sobre la farmacocinética de roxadustat. Clopidogrel no tiene un efecto significativo sobre la exposición a roxadustat en pacientes con ERC.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Ivrenzo está indicado para el tratamiento de la anemia asociada a la enfermedad renal crónica (ERC) en pacientes adultos.

Contraindicaciones.

El medicamento Ivrenzo está contraindicado en las siguientes situaciones:

• Hipersensibilidad al principio activo, al cacahuete (maní), a la soja o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».
• Tercer trimestre del embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Lactancia materna (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre roxadustat

Productos quelantes de fosfato y otros productos que contienen cationes polivalentes

La administración concomitante de roxadustat con sevelamer carbonato o acetato de calcio en voluntarios sanos redujo el AUC de roxadustat en un 67 % y un 46 %, y la Cmáx en un 66 % y un 52 %, respectivamente. Roxadustat puede formar complejos quelatos con cationes polivalentes, por ejemplo, cuando se administran agentes quelantes de fosfato u otros medicamentos o suplementos que contienen calcio, hierro, magnesio o aluminio. La administración escalonada de agentes quelantes de fosfato (con un intervalo de al menos 1 hora) no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a roxadustat en pacientes con ERC. Roxadustat debe administrarse al menos 1 hora después de la toma de agentes quelantes de fosfato u otros medicamentos o suplementos que contengan cationes polivalentes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis**»**). Esta restricción no se aplica al carbonato de lantano, ya que la administración concomitante de roxadustat con carbonato de lantano no provocó un cambio clínicamente relevante en la exposición plasmática de roxadustat.

Moduladores de la actividad de CYP2C8 o UGT1A9

Roxadustat es sustrato de CYP2C8 y UGT1A9. La administración concomitante de roxadustat con gemfibrozil (inhibidor de CYP2C8 y OATP1B1) o probenecid (inhibidor de UGT y OAT1/OAT3) en voluntarios sanos aumentó el AUC de roxadustat en 2,3 veces y la Cmáx en 1,4 veces. Se debe controlar el nivel de hemoglobina al iniciar y al interrumpir el tratamiento concomitante con gemfibrozil, probenecid, otros inhibidores potentes o inductores de CYP2C8 u otros inhibidores potentes de UGT1A9. Será necesario ajustar la dosis de roxadustat según las instrucciones de ajuste de dosis (ver tabla 2), basándose en el monitoreo del nivel de hemoglobina.

Efecto de roxadustat sobre otros medicamentos

Sustratos de OATP1B1 o BCRP

Roxadustat es un inhibidor de BCRP y OATP1B1. Estos transportadores desempeñan un papel importante en la captación y eliminación de las estatinas por las células hepáticas e intestinales. La administración concomitante de 200 mg de roxadustat con simvastatina en voluntarios sanos aumentó el AUC y la Cmáx de simvastatina en 1,8 y 1,9 veces, respectivamente, y el AUC y la Cmáx del ácido simvastatínico (metabolito activo de la simvastatina) en 1,9 y 2,8 veces, respectivamente. La concentración de simvastatina y ácido simvastatínico también aumentó cuando la simvastatina se administró 2 horas antes o 4 o 10 horas después de roxadustat. La administración concomitante de 200 mg de roxadustat con rosuvastatina aumentó el AUC y la Cmáx de rosuvastatina en 2,9 y 4,5 veces, respectivamente. La administración concomitante de 200 mg de roxadustat con atorvastatina aumentó el AUC y la Cmáx de atorvastatina en 2,0 y 1,3 veces, respectivamente.

Se espera también una interacción con otras estatinas. Al administrar conjuntamente con roxadustat, debe tenerse en cuenta esta interacción, vigilarse las reacciones adversas relacionadas con las estatinas y considerarse la necesidad de reducir la dosis de las estatinas. Se debe consultar la información del prospecto de las estatinas al tomar decisiones sobre la dosis adecuada de estatinas para pacientes individuales.

Roxadustat puede aumentar la exposición plasmática de otros medicamentos que son sustratos de BCRP u OATP1B1. Se debe vigilar la aparición de posibles reacciones adversas de los medicamentos coadministrados y ajustar la dosis según sea necesario.

Roxadustat y agentes estimulantes de la eritropoyesis (ASE)

No se recomienda combinar la administración de roxadustat con agentes estimulantes de la eritropoyesis, ya que esta combinación no ha sido estudiada.

Características de uso

Riesgo cardiovascular y riesgo de muerte

En general, el riesgo cardiovascular y de muerte con el tratamiento con roxadustat se considera comparable al riesgo con el tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis, basado en datos de comparación directa entre ambos tratamientos (ver sección «Farmacodinámica»). Dado que este riesgo no puede evaluarse con suficiente certeza en comparación con placebo en pacientes con anemia asociada a ERC que no están en diálisis, la decisión de tratar a estos pacientes con roxadustat debe basarse en consideraciones similares a las que se aplicarían al inicio del tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis.

Además, se han identificado varios factores concurrentes que contribuyen a este riesgo, incluyendo la falta de respuesta al tratamiento y la conversión de pacientes estables que reciben tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis a otros medicamentos (ver sección «Posología y forma de administración»). En caso de ausencia de respuesta al tratamiento, no se debe continuar el uso de roxadustat por más de 24 semanas (ver sección «Posología y forma de administración»). La conversión de pacientes en diálisis que de otro modo serían estables bajo tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis solo debe considerarse si existen razones clínicas convincentes (ver sección «Posología y forma de administración»). Para pacientes estables con anemia relacionada con ERC no en diálisis que previamente recibieron agentes estimulantes de la eritropoyesis, este riesgo no puede evaluarse, ya que tales pacientes no fueron estudiados. La decisión de tratar a estos pacientes con roxadustat debe basarse en la evaluación del balance riesgo-beneficio para cada paciente individual.

Trombosis del acceso vascular

El riesgo de trombosis del acceso vascular (TAV) debe sopesarse cuidadosamente frente al beneficio del uso de roxadustat, especialmente en pacientes con antecedentes de factores de riesgo de TAV, incluyendo obesidad y antecedentes de TAV (por ejemplo, trombosis venosa profunda [TVP], así como embolia pulmonar [TEP]). En los estudios clínicos, la trombosis venosa profunda se observó con frecuencia, y la embolia pulmonar fue poco frecuente. La mayoría de los casos de TVP y TEP fueron graves.

En los estudios clínicos, la TAV ocurrió con frecuencia en pacientes con ERC en diálisis (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con ERC en diálisis que recibieron roxadustat, las tasas de TAV fueron más altas durante las primeras 12 semanas tras el inicio del tratamiento, con niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dl (120 g/l) y con un aumento del nivel de hemoglobina superior a 2 g/dl (20 g/l) en un período de 4 semanas. Se recomienda controlar el nivel de hemoglobina y ajustar la dosis siguiendo las reglas de ajuste de dosis (ver tabla 2) para evitar niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dl (120 g/l) y aumentos superiores a 2 g/dl (20 g/l) en 4 semanas.

Los pacientes con signos y síntomas de TAV deben evaluarse y tratarse inmediatamente según los estándares de atención médica. La decisión de interrumpir o suspender el tratamiento debe basarse en la evaluación del riesgo para cada paciente específico.

Convulsiones

En los estudios clínicos, se notificaron convulsiones con frecuencia en pacientes que recibieron roxadustat (ver sección «Reacciones adversas»). Roxadustat debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones (convulsiones o crisis), epilepsia o enfermedades relacionadas con predisposición a convulsiones, como infecciones del sistema nervioso central (SNC). La decisión de interrumpir o suspender el tratamiento debe basarse en la evaluación del riesgo para cada paciente específico.

Infecciones graves

Las infecciones graves más frecuentes fueron neumonía e infecciones del tracto urinario. Los pacientes con signos y síntomas de infección deben evaluarse y tratarse inmediatamente según los estándares de atención médica.

Sepsis

La sepsis fue una de las infecciones graves más frecuentes e incluyó casos fatales. Los pacientes con signos y síntomas de sepsis (por ejemplo, infección sistémica con hipotensión arterial y posible fallo orgánico) deben evaluarse y tratarse inmediatamente según los estándares de atención médica.

Hipotiroidismo secundario

Se han notificado casos de hipotiroidismo secundario con el uso de roxadustat (ver sección «Reacciones adversas»). Estas reacciones fueron reversibles tras la suspensión de roxadustat. Se recomienda el monitoreo de la función tiroidea según indicaciones clínicas.

Respuesta inadecuada al tratamiento

Ante una respuesta inadecuada al tratamiento con roxadustat, deben investigarse las causas subyacentes. Debe corregirse la deficiencia de nutrientes. Enfermedades infecciosas concurrentes, pérdida sanguínea oculta, hemólisis, toxicidad severa debida a compuestos de aluminio, enfermedades hematológicas subyacentes o fibrosis de médula ósea también pueden afectar negativamente la respuesta eritropoyética. El recuento de reticulocitos debe considerarse como parte de la evaluación. Si se excluyen las causas habituales de falta de respuesta y el paciente presenta reticulocitopenia, debe considerarse un estudio de médula ósea. Si la causa de la respuesta inadecuada no se corrige, no se debe continuar el uso de Ivrenezo más allá de las 24 semanas de tratamiento.

Alteración de la función hepática

Debe tenerse precaución al administrar roxadustat a pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según Child-Pugh). Ivrenezo no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh) (ver sección «Propiedades farmacocinéticas»).

Embarazo y anticoncepción

Roxadustat no debe administrarse a mujeres que planeen quedar embarazadas, a mujeres embarazadas ni a mujeres con anemia asociada a ERC diagnosticada durante el embarazo. En tales casos, debe iniciarse un tratamiento alternativo si es necesario. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con roxadustat, debe suspenderse el tratamiento y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y al menos una semana después de la última dosis de Ivrenezo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Uso inadecuado

El uso inadecuado puede provocar un aumento excesivo del hematocrito. Esto puede asociarse con complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales.

Sustancias auxiliares

Ivrenezo contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Ivrenezo contiene el colorante laca de aluminio Allura Red AC (ver sección «Composición»), que puede provocar reacciones alérgicas.

Ivrenezo contiene trazas de lecitina de soja. Los pacientes con alergia al cacahuete o a la soja no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo y la lactancia

Embarazo, mujeres en edad fértil y métodos anticonceptivos

No existen datos sobre el uso de roxadustat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva.

Roxadustat está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

No se recomienda el uso de roxadustat durante el primer y segundo trimestre del embarazo (ver sección «Características de uso»).

Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Ivrenezo, debe suspenderse el tratamiento y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

No se sabe si roxadustat/metabolitos se excretan en la leche materna humana. Los datos disponibles de estudios en animales mostraron excreción de roxadustat en la leche. Ivrenezo está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

En estudios en animales no se observó efecto de roxadustat sobre la fertilidad de machos y hembras. Sin embargo, se observaron cambios en los órganos reproductivos de ratas macho. El posible efecto de roxadustat sobre la fertilidad en hombres actualmente es desconocido. Con dosis tóxicas, se observó un aumento de la mortalidad embrionaria en hembras. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y al menos una semana después de la última dosis de Ivrenezo.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas

Roxadustat tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento con Ivrenezo se han notificado convulsiones (ver sección «Características de uso»). Por lo tanto, debe tenerse precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con roxadustat debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la anemia. Todas las demás causas de anemia deben evaluarse antes de comenzar el tratamiento con el medicamento Ivrenezo, así como al tomar la decisión de aumentar la dosis.

Los síntomas y consecuencias de la anemia pueden variar según la edad, el sexo del paciente y la gravedad general de la enfermedad; por ello, es necesaria una evaluación clínica individualizada por parte del médico, considerando el curso de la enfermedad y el estado particular de cada paciente. En la evaluación del paciente, además de la presencia de síntomas de anemia, deben tenerse en cuenta criterios como la velocidad de descenso de la concentración de hemoglobina (Hb), la respuesta previa al tratamiento con hierro, y el riesgo de necesidad de transfusiones de eritrocitos (masa eritrocitaria); también pueden ser relevantes el curso clínico individual de la enfermedad y el estado general del paciente.

Vía de administración

Los comprimidos recubiertos con película deben tomarse por vía oral con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros, sin masticarlos, partirlos ni pulverizarlos, debido a la falta de datos clínicos sobre la administración en estas condiciones y también para proteger el núcleo fotosensible del comprimido frente a la fotodegradación.

Los comprimidos deben tomarse al menos una hora después de la administración de agentes quelantes de fosfatos (excepto el lantano) u otros medicamentos que contengan cationes multivalentes, tales como calcio, hierro, magnesio o aluminio (ver secciones «Propiedades farmacocinéticas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosificación

La dosis adecuada de roxadustat debe administrarse por vía oral tres veces por semana, pero no en días consecutivos.

La dosis debe ajustarse individualmente para alcanzar y mantener niveles objetivo de hemoglobina entre 10 y 12 g/dl, tal como se describe a continuación.

El tratamiento con roxadustat no debe continuar más allá de las 24 semanas si no se logra un aumento clínicamente significativo en los niveles de hemoglobina. Antes de reiniciar el tratamiento con Ivrenezo, deben investigarse causas alternativas de la respuesta insuficiente.

Dosis inicial de tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento, debe asegurarse que el paciente tenga depósitos adecuados de hierro.

Pacientes que al inicio del tratamiento no reciben agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA)

Para pacientes que comienzan el tratamiento de la anemia y que previamente no han recibido ESA, la dosis inicial recomendada de roxadustat es de 70 mg tres veces por semana si el peso corporal es inferior a 100 kg, y de 100 mg tres veces por semana si el peso corporal es de 100 kg o más.

Pacientes que cambian del tratamiento con ESA

Los pacientes que reciben tratamiento con ESA pueden pasar al tratamiento con roxadustat; sin embargo, la decisión de cambiar a roxadustat en pacientes en diálisis que tienen un estado estable bajo tratamiento con EPO debe considerarse únicamente en presencia de razones clínicas convincentes (ver sección «Precauciones especiales»).

La conversión de pacientes que no están en diálisis y que tienen un estado estable bajo tratamiento con ESA no ha sido estudiada. La decisión sobre el tratamiento con roxadustat en estos pacientes debe basarse en la evaluación del balance beneficio/riesgo para cada paciente individual.

La dosis inicial recomendada de roxadustat se basa en la dosis media de ESA prescrita durante las 4 semanas previas a la conversión (ver tabla 1). La primera dosis de roxadustat debe sustituir la siguiente dosis programada del ESA actual.

Tabla 1. Dosis iniciales de roxadustat (tres veces por semana) para pacientes que cambian del tratamiento con ESA

Darbepoetina alfa para dosis intravenosa o subcutánea (mcg/semana)	Dosis intravenosa o subcutánea de epoetina (UI/semana)	Dosis intravenosa o subcutánea de metoxipolietilenglicol-epoetina beta (mcg/mes)	Dosis de roxadustat (mg, tres veces por semana)
Menos de 25	Menos de 5 000	Menos de 80	70
De 25 a menos de 40	De 5 000 a 8 000	De 80 a 120 inclusive	100
De 40 a 80 inclusive	Más de 8 000 a 16 000 inclusive	Más de 120 a 200 inclusive	150
Más de 80	Más de 16 000	Más de 200	200

Corrección de la dosis y monitorización del nivel de hemoglobina

La dosis de mantenimiento individual oscila entre 20 mg y 400 mg tres veces por semana (ver más abajo «Dosis máxima recomendada»). Los niveles de hemoglobina deben controlarse cada dos semanas hasta alcanzar y estabilizar el nivel deseado de hemoglobina entre 10 g/dl (100 g/l) y 12 g/dl (120 g/l), y posteriormente cada 4 semanas o según las indicaciones clínicas.

La dosis de roxadustat puede aumentarse o reducirse progresivamente tras 4 semanas desde el inicio del tratamiento, y posteriormente cada 4 semanas, excepto en los casos en que el nivel de hemoglobina aumente en más de 2 g/dl (12 g/l); en tal caso, la dosis debe reducirse en un escalón inmediatamente. Durante el ajuste de la dosis de roxadustat, se debe tener en cuenta el nivel actual de hemoglobina y la velocidad de cambio del nivel de hemoglobina durante las últimas 4 semanas, y seguir los pasos de ajuste de la dosis según el algoritmo descrito en la Tabla 2.

El ajuste progresivo (aumento o disminución) de la dosis debe seguir la secuencia de dosis disponibles: 20 mg – 40 mg – 50 mg – 70 mg – 100 mg – 150 mg – 200 mg – 250 mg – 300 mg – 400 mg (solo para pacientes con ERC en diálisis).

	Tabla 2. Normas para la ajuste de la dosis
	Cambio en la hemoglobina durante las últimas 4 semanas1	Nivel actual de hemoglobina (g/dl)
		Inferior a 10,5 (105 g/l)	De 10,5 a 11,9 (105 - 119 g/l)	De 12,0 a 12,9 (120 - 129 g/l)	13,0 (130 g/l) o superior
	Cambio del parámetro superior a +1,0 g/dl (10 g/l)	Sin cambios	Reducir la dosis un nivel	Reducir la dosis un nivel	Suspender el tratamiento, controlar el nivel de hemoglobina y reanudar el tratamiento cuando el nivel de hemoglobina sea inferior a 12,0 g/dl (120 g/l), con una dosis reducida en dos niveles
	Cambio del parámetro entre -1,0 y +1,0 g/dl (-10 y +10 g/l)	Aumentar la dosis un nivel	Sin cambios	Reducir la dosis un nivel
	Cambio del parámetro inferior a -1,0 g/dl (10 g/l)	Aumentar la dosis un nivel	Aumentar la dosis un nivel	Sin cambios
La dosis de roxadustat no debe ajustarse con más frecuencia de una vez cada 4 semanas, excepto en casos donde el nivel de hemoglobina aumente más de 2 g/dl (20 g/l) en cualquier momento durante las 4 semanas; en tal caso, la dosis debe reducirse inmediatamente un nivel. 1 Cambio en la hemoglobina (Hb) durante las últimas 4 semanas = (valor actual de Hb) - (valor previo de Hb obtenido 4 semanas antes).

Si se necesita una reducción adicional de la dosis para un paciente que ya está tomando la dosis más baja (20 mg tres veces por semana), no se debe reducir la dosis de 20 mg dividiendo la tableta, sino que debe reducirse la frecuencia de administración a dos veces por semana. Si se requiere una reducción adicional de la dosis, la frecuencia de administración puede reducirse aún más hasta una vez por semana.

Dosificación de mantenimiento

Tras la estabilización hasta niveles objetivo de Hb entre 10 g/dl (100 g/l) y 12 g/dl (120 g/l), se debe continuar controlando regularmente los niveles de hemoglobina y seguir las reglas de ajuste de dosis (véase la tabla 2).

Pacientes que inician diálisis durante el tratamiento con roxadustat

Para pacientes con ERC que comienzan diálisis durante el tratamiento con roxadustat, no se requiere un ajuste especial de la dosis. Se deben seguir las reglas habituales de ajuste de dosis (véase la tabla 2).

Tratamiento concomitante con roxadustat e inductores o inhibidores

Al iniciar o al interrumpir el tratamiento concomitante con inhibidores potentes (por ejemplo, gemfibroylo) o inductores (por ejemplo, rifampicina) de CYP2C8 o con inhibidores (por ejemplo, probenecida) de UGT1A9, se deben controlar regularmente los niveles de Hb y seguir las reglas de ajuste de dosis (véase la tabla 2; véanse también las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Dosis máxima recomendada

Para pacientes que no están en diálisis, la dosis de roxadustat no debe exceder los 3 mg/kg de peso corporal o 300 mg tres veces por semana, según cuál sea la cantidad menor.

Para pacientes en diálisis, la dosis de roxadustat no debe exceder los 3 mg/kg de peso corporal o 400 mg tres veces por semana, según cuál sea la cantidad menor.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis y quedan más de 24 horas hasta la siguiente dosis programada, la dosis olvidada debe tomarse tan pronto como sea posible. Si faltan 24 horas o menos para la siguiente dosis programada, no se debe tomar la dosis olvidada, y la siguiente dosis debe tomarse en el día programado. En cada caso, tras esto se debe reanudar el horario habitual de dosificación.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh) (véanse las secciones «Características de uso» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Se recomienda precaución al administrar roxadustat a pacientes con insuficiencia hepática moderada. La dosis inicial debe reducirse a la mitad o a la dosis más cercana a la mitad de la dosis inicial al comienzo del tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh). No se recomienda el uso de Ivrexia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh), ya que la seguridad y eficacia del medicamento no han sido evaluadas en esta población (véanse las secciones «Características de uso» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Niños

La seguridad y eficacia del uso de roxadustat en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis

La administración única de dosis de roxadustat superiores a la dosis terapéutica de 5 mg/kg (hasta 510 mg) en voluntarios sanos se asoció con un aumento temporal de la frecuencia cardíaca, y con mayor frecuencia con dolor leve a moderado de tipo músculo-esquelético, cefalea, taquicardia sinusal y, con menor frecuencia, con hipotensión. Por lo general, los efectos adversos no fueron graves. La sobredosis de roxadustat puede elevar el nivel de hemoglobina por encima del nivel deseado (10–12 g/dl (100–120 g/l)), lo cual debe controlarse mediante la suspensión o reducción de la dosis de roxadustat (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis») y mediante un monitoreo cuidadoso y tratamiento según las indicaciones clínicas. Roxadustat y sus metabolitos no se eliminan significativamente mediante hemodiálisis (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

La seguridad del medicamento Ivrenzo se evaluó en 3542 pacientes no dializados (NDD) y 3353 pacientes en diálisis (DD) con anemia y enfermedad renal crónica (ERC), que recibieron al menos una dosis de roxadustat.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10 %) asociadas con roxadustat son: hipertensión arterial (13,9 %), trombosis del acceso vascular (12,8 %), diarrea (11,8 %), edema periférico (11,7 %), hipercaliemia (10,9 %) y náuseas (10,2 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 1 %) asociadas con roxadustat fueron: sepsis (3,4 %), hipercaliemia (2,5 %), hipertensión (1,4 %) y trombosis venosa profunda (1,2 %).

Lista de reacciones adversas en tabla

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y/o durante el período poscomercialización se indican en este apartado, clasificadas por categorías de frecuencia definidas de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones adversas
Clasificación de órganos por sistemas MedDRA	Categoría de frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Sepsis
Trastornos endocrinos	No conocido	Hipotiroidismo secundario
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Hipercalemia
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Convulsiones, cefalea
Trastornos vasculares	Muy frecuente	Hipertensión, trombosis del acceso vascular (TAV) 1
	Frecuente	Trombosis venosa profunda (TVP)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Náuseas, diarrea
	Frecuente	Estreñimiento, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	No conocido	Dermatitis exfoliativa generalizada (DEG)
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuente	Hiperbilirrubinemia
Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino	Poco frecuente	Embolia pulmonar
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Muy frecuente	Edema periférico
Estudios	No conocido	Disminución de los niveles de hormona estimulante del tiroides (TSH) en sangre
1 Esta reacción adversa se observó en pacientes con ERC en diálisis durante el tratamiento con roxadustat.

Descripción de reacciones adversas individuales

Trombosis y eventos vasculares

En pacientes con ERC no dializados, los casos de TVP fueron infrecuentes, ocurriendo en el 1,0 % (0,6 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo de roxadustat frente al 0,2 % (0,2 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo placebo. En pacientes con ERC en diálisis, los casos de TVP ocurrieron en el 1,3 % (0,8 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo roxadustat frente al 0,3 % (0,1 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo ESA (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En pacientes con ERC no dializados, la embolia pulmonar se observó en el 0,4 % (0,2 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo roxadustat, en comparación con el 0,2 % (0,1 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo placebo. En pacientes con ERC en diálisis, la embolia pulmonar se observó en el 0,6 % (0,3 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo roxadustat frente al 0,5 % (0,3 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo ESA (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En pacientes con ERC en diálisis, el trombosis del acceso vascular se observó en el 12,8 % (7,6 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo roxadustat, en comparación con el 10,2 % (5,4 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo ESA (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Convulsiones

En pacientes con ERC no dializados, las convulsiones ocurrieron en el 1,1 % (0,6 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo roxadustat y en el 0,2 % (0,2 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo placebo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En pacientes con ERC en diálisis, las convulsiones ocurrieron en el 2,0 % (1,2 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo roxadustat y en el 1,6 % (0,8 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo ESA (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Sepsis

En pacientes con ERC no dializados, la sepsis se observó en el 2,1 % (1,3 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo roxadustat frente al 0,4 % (0,3 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo placebo. En pacientes en diálisis, la sepsis se observó en el 3,4 % (2,0 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo roxadustat frente al 3,4 % (1,8 pacientes con eventos por 100 pacientes-año de exposición) en el grupo ESA (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones cutáneas

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de dermatitis exfoliativa generalizada, que forma parte de reacciones adversas cutáneas graves (SCARs), relacionada con el tratamiento con roxadustat (frecuencia desconocida).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 12 comprimidos recubiertos con película en blíster; 1 blíster y prospecto en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Delpharm Meppel B.V., Países Bajos / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Países Bajos / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Titular del registro.

Astellas Pharma Europe B.V., Países Bajos / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Dirección del titular del registro.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Países Bajos / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.