Итракон
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИТРАКОН® (ITRAcoN)
Состав:
действующее вещество: итраконазол;
1 капсула содержит итраконазол, пеллеты в пересчете на итраконазол 100 мг;
вспомогательные вещества: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза (Е 5)), сахароза;
состав оболочки капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), азорубин (Е 122), индигокармин (Е 132).
Лекарственная форма. Капсулы.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0 или № 1. Корпус капсулы розового цвета, крышечка — синего цвета. Содержимое капсулы — гранулы от почти белого до кремового цвета, сферической формы.
Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Итраконазол. Код АТХ J02А С02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Итраконазол — производное триазола, обладает широким спектром действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны гриба, подавление его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.
Относительно итраконазола, граничные значения были установлены только для Candida spp. при поверхностных микотических инфекциях (CLSI M27-A2, граничные значения не были установлены по методологии EUCAST). Граничные значения CLSI следующие: чувствительные ≤ 0,125; чувствительные с дозозависимой реакцией 0,25–0,5 и резистентные ≥ 1 мкг/мл. Граничные значения не были установлены для мицелиальных грибов.
Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибов, патогенных для человека, в концентрациях, как правило, ≤ 1 мкг/мл. К ним относятся: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие виды дрожжей и грибов.
Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в целом являются наименее чувствительными видами Candida, и некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.
Основными видами грибов, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.
Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают избыточную экспрессию ERG11, кодирующего 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или избыточную экспрессию транспортера, в результате чего повышается выведение итраконазола из грибковых клеток (а именно — удаление итраконазола с его мишени). Перекрёстная резистентность между лекарственными средствами класса азолов наблюдалась внутри вида Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось об итраконазол-резистентных штаммах Aspergillus fumigatus.
Фармакокинетика.
Общие фармакокинетические характеристики. Пик концентрации в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Из-за нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями Cmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола в целом варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34–42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не определяется в плазме крови в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.
Всасывание. Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальные плазменные концентрации неизменённого лекарственного средства после применения капсул перорально достигаются в течение 2–5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при пероральном применении наблюдается сразу после приёма пищи с высокой калорийностью.
Всасывание капсул итраконазола снижено у пациентов со сниженной кислотностью желудка, пациентов, принимающих препараты-супрессоры секреции желудочной кислоты (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определёнными заболеваниями (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы итраконазола принимать с напитками с повышенной кислотностью (например, недиетической колой). При однократном применении дозы 200 мг капсул итраконазола натощак с недиетической колой после применения ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, всасывание итраконазола было сопоставимо с таковым, наблюдавшимся после применения капсул итраконазола отдельно.
Концентрация итраконазола после применения капсул ниже, чем после применения орального раствора в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).
Распределение. Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99,8 %), альбумин является основным связывающим компонентом (99,6 % для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Лишь 0,2 % итраконазола в крови остаётся в виде несвязанного вещества. Мнимый объём распределения итраконазола достаточно значителен (> 700 л), из чего можно предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в лёгких, почках, печени, костях, желудке, селезёнке и мышцах были в 2–3 раза выше, чем в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, превышало таковое в плазме крови в 4 раза. Концентрации в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.
Биотрансформация. Итраконазол в значительной степени метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 — основной фермент, участвующий в метаболизме итраконазола. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сопоставимым с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.
Выведение. Приблизительно 35 % итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54 % — с калом в течение 1 недели после применения дозы орального раствора. Выведение итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % от дозы. Выведение неизменённого вещества с калом варьируется от 3 до 18 %.
Особые категории пациентов.
Печеночная недостаточность. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено с участием 6 здоровых и 12 пациентов с циррозом. Было выявлено статистически значимое снижение среднего значения Cmax (на 47 %) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола на основе AUC были сопоставимы в обеих группах.
Отсутствуют доступные данные о длительном применении итраконазола пациентам с циррозом.
Почечная недостаточность. Данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено в 3 группах пациентов с нарушениями функции почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м² концентрация на основе AUC была несколько снижена по сравнению с параметрами здоровых пациентов. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо значимого влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8ч). Плазменные концентрации против временных профилей показали существенную межсубъектную вариабельность во всех 3 группах.
После однократного внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с лёгкими (CrCl 50–79 мл/мин), умеренными (CrCl 20–49 мл/мин) и тяжёлыми (CrCl < 20 мл/мин) нарушениями функции почек были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола на основе AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.
Отсутствуют доступные данные о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функции почек. Диализ не оказывает влияния на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети. Данные о применении перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, орального раствора и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и орального раствора варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования — 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола, общего клиренса от возраста, однако был отмечен слабый связь между возрастом, объёмом распределения, Cmax и конечным выведением. Мнимый клиренс и объём распределения зависели от массы тела.
Клинические характеристики.
Показания.
- Вульвовагинальный кандидоз;
- отрубевидный лишай;
- дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например, микоз стоп, паховый дерматомикоз, дерматомикоз туловища, дерматомикоз кистей рук;
- орофарингеальный кандидоз;
- онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
- гистоплазмоз;
- системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или при неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено сопутствующей патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):
- аспергиллез и кандидоз;
- криптококкоз (включая криптококковый менингит): лечение иммунокомпрометированных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с поражением центральной нервной системы (ЦНС);
- поддерживающая терапия у пациентов с СПИДом с целью предупреждения рецидива существующей грибковой инфекции.
Итракон® также можно назначать для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.
Противопоказания.
Капсулы Итракон® противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
Противопоказано одновременное применение Итракона® и субстратов CYP3A4. К ним относятся:
| Анальгетики; Анестетики |
||
| Алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин) |
||
| Антибактериальные средства для системного применения; Антимикобактериальные средства; Антимикотики для системного применения |
||
| Изавуконазол |
||
| Антигельминтики; Противопротозойные средства |
||
| Галофантрин |
||
| Антигистаминные средства для системного применения |
||
| Астемизол |
Мизоластин |
Терфенадин |
| Антинеопластические средства |
||
| Иринотекан |
Венетоклакс (у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом в фазе инициации и титрования дозы венетоклакса) |
|
| Антитромботические средства |
||
| Дабигатран |
Тикагрелор |
|
| Противовирусные препараты для системного применения |
||
| Омбитасвир/Паритапревир/Ритонавир (с дасабувиром или без него) |
||
| Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему (Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства; бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; кардиологическая терапия; диуретики) |
||
| Алискирен |
Эплеренон |
Хинидин |
| Бепридил |
Финеренон |
Ранолазин |
| Дизопирамид |
Ивабрадин |
Силденафил (лёгочная гипертензия) |
| Дофетилид |
Лерканидипин |
|
| Дронедарон |
Низолдипин |
|
| Средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт, включая противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные и противонудотные средства; препараты от запоров; препараты при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта |
||
| Цизаприд |
Домперидон |
Налоксегол |
| Средства, регулирующие уровень липидов |
||
| Ловастатин |
Ломитапид |
Симвастатин |
| Психоаналептики; Психолептики (например, антипсихотики, анксиолитики и снотворные) |
||
| Луразидон |
Пимозид |
Сертиндол |
| Мидазолам (пероральный) |
Кветиапин |
Триазолам |
| Урологические средства |
||
| Аванафил |
Дарифенацин |
Солифенацин (у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени) |
| Дапоксетин |
Фезотеродин (у пациентов с умеренной или тяжелой почечной или печеночной недостаточностью) |
Варденафил (у пациентов старше 75 лет). |
| Разные лекарственные средства и другие вещества |
||
| Колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью) |
Элиглюстат (у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6 (PM), промежуточным метаболизмом (IM) CYP2D6 или обширным метаболизмом (EM), принимающих сильный или умеренный ингибитор CYP2D6). |
Противопоказано применение капсул Итракон® пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность, или с анамнезом застойной сердечной недостаточности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни (см. раздел «Особенности применения»).
Не следует применять капсулы Итракон® в период беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни беременной женщины (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения капсулами Итракон® и до конца менструального цикла после окончания терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4,
P-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Итраконазол может изменять фармакокинетику других веществ, имеющих общие метаболические пути или пути транспортировки белков.
Примеры лекарственных средств, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме крови, приведены по классам лекарственных средств в таблице 1 ниже. Примеры лекарственных средств, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, приведены в таблице 2 ниже. Из-за большого количества взаимодействий потенциальные изменения в безопасности или эффективности взаимодействующих препаратов не включены. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению взаимодействующих лекарственных средств для получения дополнительной информации. Взаимодействия, описанные в этих таблицах, классифицируются как противопоказанные, не рекомендуемые или такие, которые следует применять с осторожностью с итраконазолом, с учетом степени повышения концентрации и профиля безопасности взаимодействующих лекарственных средств (см. также разделы «Особенности применения» и «Противопоказания» для получения дополнительной информации). Потенциал взаимодействия перечисленных препаратов оценивался на основе фармакокинетических исследований итраконазола с участием человека и/или фармакокинетических исследований с участием человека с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) и/или данных in vitro:
- «Противопоказано»: ни в коем случае не применять одновременно с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения лечения итраконазолом.
- «Не рекомендуется»: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, за исключением случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если одновременное применение избежать невозможно, рекомендуется проводить клинический мониторинг для выявления признаков или симптомов усиления, удлинения или побочных реакций сопутствующего препарата и, при необходимости, уменьшать или прерывать его дозировку. При необходимости рекомендуется контролировать уровень концентрации сопутствующего препарата в плазме крови.
- «Применять с осторожностью»: тщательный мониторинг рекомендуется при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать на предмет признаков или симптомов усиления, удлинения или побочных реакций сопутствующего препарата и, при необходимости, уменьшать его дозу. При необходимости рекомендуется контролировать концентрацию сопутствующего препарата в плазме крови.
Взаимодействия, приведенные в этих таблицах, были охарактеризованы в исследованиях, проводившихся с применением рекомендованных доз итраконазола. Однако степень взаимодействия может зависеть от введенной дозы итраконазола. Более сильное взаимодействие может наблюдаться при применении более высоких доз или с меньшим интервалом между приемами. Экстраполяцию полученных результатов на другие сценарии дозирования или другие препараты следует проводить с осторожностью.
После прекращения лечения концентрация итраконазола в плазме крови снижается до почти неопределяемой в течение периода от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у больных, одновременно принимающих ингибиторы CYP3A4, снижение концентрации препарата в плазме крови должно быть еще более постепенным. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол. (См. раздел «Фармакодинамика»).
Таблица 1: Примеры лекарственных средств, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме крови, представленные по классам лекарственных средств.
| Лекарственные средства (разовая доза перорально (ПО), если не указано иное) в пределах класса |
Ожидаемое/потенциальное влияние на уровни итраконазола (↑ = увеличение; ↔ = без изменений; ↓ = уменьшение) |
Клинический комментарий (см. выше для дополнительной информации, а также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Изониазид |
Хотя изониазид непосредственно не изучался, вероятно, он снижает концентрацию итраконазола. |
Не рекомендуется |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Рифампицин ПО 600 мг 1 раз/сут |
AUC итраконазола ↓ |
Не рекомендуется |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Рифабутин ПО 300 мг 1 раз/сут |
Cmax итраконазола ↓ 71%, AUC ↓ 74% |
Не рекомендуется |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ципрофлоксацин ПО 500 мг 2 раза/сут |
Cmax итраконазола ↑ 53%, AUC ↑ 82% |
Применять с осторожностью |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Эритромицин 1 г |
Cmax итраконазола ↑ 44%, AUC ↑ 36% |
Применять с осторожностью |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Кларитромицин ПО 500 мг 2 раза/сут |
Cmax итраконазола ↑ 90%, AUC ↑ 92% |
Применять с осторожностью |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Противоэпилептические средства |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Карбамазепин, фенобарбитал |
Хотя эти препараты непосредственно не изучались, они, вероятно, снижают концентрацию итраконазола. |
Не рекомендуется |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Фенилтоин ПО 300 мг 1 раз/сут |
Cmax итраконазола ↓ 83%, AUC ↓ 93% Cmax гидрокси-итраконазола ↓ 84%, AUC ↓ 95% |
Не рекомендуется |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Противоопухолевые средства |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Иделалисиб |
Хотя иделалисиб непосредственно не изучался, он, вероятно, повышает концентрацию итраконазола. |
Применять с осторожностью |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Противовирусные препараты для системного применения |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (с дасабувиром или без него) |
Хотя эти препараты непосредственно не изучались, они, вероятно, повышают концентрацию итраконазола. |
Противопоказано |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Эфавиренц 600 мг |
Cmax итраконазола ↓ 37%, AUC ↓ 39%; Cmax гидрокси-итраконазола ↓ 35%, AUC ↓ 37% |
Не рекомендуется |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Невирапин ПО 200 мг 1 раз/сут |
Cmax итраконазола ↓ 38%, A游戏副本 Таблица 2 Примеры лекарственных средств, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, представленные по классам лекарственных средств
Особенности применения.Перекрестная гиперчувствительность. Отсутствуют данные о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азолсодержащими противогрибковыми средствами. Следует соблюдать осторожность при назначении капсул Итракон® пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам. Влияние на сердце. В исследованиях итраконазола для внутривенного введения с участием здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка; она восстанавливалась до следующей инфузии. Клиническое значение этих данных для пероральных форм не установлено. Известно, что итраконазол оказывает негативное инотропное действие, сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с его применением. Среди спонтанных сообщений частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг, чем при применении меньшей суточной дозы. Следовательно, риск сердечной недостаточности может возрастать в зависимости от общей суточной дозы итраконазола. Препарат не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с анамнезом этого заболевания, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть диагноза, режим дозирования, продолжительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска развития застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, в частности хроническую обструктивную болезнь легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует проинформировать о симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение следует проводить с осторожностью и контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение препарата Итракон® необходимо прекратить. Блокаторы кальциевых каналов могут оказывать негативное инотропное действие, которое может усиливать аналогичный эффект итраконазола. Кроме того, итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска развития застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние на печень. При применении капсул итраконазола очень редко сообщалось о случаях тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой печеночной недостаточности со смертельным исходом. В большинстве случаев эти события наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, которые лечились по системным показаниям, имели другие серьезные заболевания и/или принимали другие гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, включая первую неделю. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих Итракон®. Пациентов необходимо предупредить о необходимости срочного обращения к врачу при появлении симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноте, рвоте, утомляемости, боли в животе или потемнении мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование печеночной функции. Данные о применении пероральных форм итраконазола пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство данной категории пациентов. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4, рекомендуется учитывать удлиненный период полувыведения итраконазола, наблюдавшийся в клинических исследованиях у пациентов с циррозом, которым применяли однократные дозы капсул итраконазола. Пациентам с повышенным или аномальным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или проявлениями гепатотоксичности в результате применения других препаратов категорически не рекомендуется применение, за исключением случаев серьезной или угрожающей жизни ситуации, когда ожидаемая польза превышает риск. В таком случае рекомендуется проводить мониторинг функции печени у пациентов с активным заболеванием печени или проявлениями гепатотоксичности в результате применения других препаратов. Снижение кислотности желудка. При снижении кислотности желудка абсорбция итраконазола из капсул ухудшается. Пациентам со сниженной кислотностью желудка, вызванной заболеванием (например, ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов (например, для снижения кислотности), рекомендуется принимать капсулы Итракон® с напитками, содержащими повышенную кислотность (например, с обычной колой). Следует проводить мониторинг противогрибковой активности и при необходимости увеличить дозу итраконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата Итракон® детям в возрасте до 18 лет не установлена (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»). Пациенты пожилого возраста. Клинические данные о применении капсул итраконазола пациентам пожилого возраста ограничены. Капсулы Итракон® следует применять пациентам пожилого возраста, только если польза от применения превышает потенциальный риск. Дозирование для пациентов пожилого возраста рекомендуется подбирать с учетом повышенной частоты снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний и лечения другими лекарственными средствами. Нарушения функции почек. Данные о применении итраконазола перорально пациентам с нарушением функции почек ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении препарата данной категории пациентов. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. В этом случае следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы. Потеря слуха. Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, принимавших итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой. Пациенты с иммунной недостаточностью. У некоторых пациентов с иммунной недостаточностью (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность итраконазола из капсул Итракон® может быть снижена. Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни. Из-за фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика») капсулы Итракон® не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями. Пациенты, больные СПИДом. Для пациентов, больных СПИДом, которые лечили системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающей терапии. Нейропатия. При возникновении нейропатии, связанной с применением итраконазола, следует прекратить прием препарата. Муковисцидоз. У пациентов с муковисцидозом наблюдалась вариабельность терапевтических уровней итраконазола при постоянном приеме перорального раствора итраконазола в дозе 2,5 мг/кг дважды в день. Стационарные концентрации > 250 нг/мл достигались примерно у 50% пациентов в возрасте от 16 лет, но ни у одного пациента младше 16 лет. Если пациент не реагирует на прием капсул Итракон®, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию. Расстройства углеводного обмена. Лекарственное средство содержит сахарозу. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахарозо-изомальтазной недостаточностью не должны применять это лекарственное средство. Перекрестная резистентность. Если при системном кандидозе подозревается, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, устойчивы к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения капсулами Итракон®. Взаимозаменяемость. Не рекомендуется взаимно заменять лекарственные средства итраконазол, капсулы, и итраконазол, раствор оральный, поскольку при пероральном применении одинаковых доз биодоступность орального раствора выше. Потенциал взаимодействия. Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, побочных реакций, которые могут угрожать жизни, и/или внезапного летального исхода. Лекарственные средства, которые противопоказаны, не рекомендованы или рекомендованы к применению с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Лекарственное средство содержит краситель азорубин, который может вызывать аллергические реакции. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность Итракон® не следует назначать беременным, за исключением случаев, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для беременной превышает риск негативного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»). В исследованиях на животных итраконазол проявил репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные о применении итраконазола в период беременности ограничены. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях аномалий развития, таких как нарушения развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с капсулами итраконазола не была установлена. Эпидемиологические данные о влиянии итраконазола в I триместре беременности (преимущественно у пациенток, применявших его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличения риска пороков развития по сравнению с таковыми у женщин, не принимавших препараты с тератогенным эффектом. Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста, принимающим итраконазол, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения. Период кормления грудью Очень незначительные количества итраконазола проникают в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения препаратом Итракон® для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление грудью. Фертильность У крыс итраконазол не влиял на фертильность самцов или самок в дозах, которые имели признаки общей токсичности («Фармакокинетика»). Влияние на человека неизвестно. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, нарушения зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), которые могут привести к негативным последствиям при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. Способ применения и дозы.Капсулы Итракон® применять перорально сразу после еды для обеспечения максимального всасывания препарата. Капсулы следует глотать целиком. Схемы лечения взрослых для каждого показания: Таблица 3.
Рекомендации по дозировке зависят от инфекции, которую лечат. Таблица 4.
Продолжительность лечения следует корректировать в зависимости от клинического ответа. Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Итракон® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные, имеющиеся на сегодняшний момент, описаны в разделах «Фармакокинетика» и «Побочные реакции», однако никаких рекомендаций по дозировке предоставить нельзя. Пациенты пожилого возраста. Клинические данные по применению лекарственного средства Итракон® у пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется назначать лекарственное средство Итракон® данной категории пациентов только в том случае, если установлено, что ожидаемый положительный эффект превышает возможный риск. В целом, при подборе дозы пациентам пожилого возраста следует учитывать более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или другой медикаментозной терапии. См. раздел (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с нарушениями функции почек. Клинические данные по применению пероральных форм итраконазола у пациентов с нарушениями функции почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. При применении данного лекарственного средства таким пациентам следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о коррекции дозы. Пациенты с нарушениями функции печени. Клинические данные по применению пероральных форм итраконазола у пациентов с нарушениями функции печени ограничены. При применении данного лекарственного средства таким пациентам следует соблюдать осторожность (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Дети. Применение Итракон® у детей не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Передозировка. В целом, побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, имели схожий профиль с побочными реакциями, возникающими при приеме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»). При передозировке следует применять поддерживающие меры. Вывести итраконазол с помощью гемодиализа невозможно. Специфического антидота не существует. Рекомендуется обратиться в токсикологический центр для получения последних рекомендаций по лечению передозировки. Побочные реакции.Наиболее частыми побочными реакциями при применении капсул итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в спонтанных сообщениях, были головная боль, боль в животе и тошнота. Наиболее серьезными побочными реакциями были тяжелые аллергические реакции, сердечная недостаточность/застойная сердечная недостаточность/отек легких, панкреатит, тяжелая гепатотоксичность (включая несколько случаев острой печеночной недостаточности со смертельным исходом) и тяжелые реакции со стороны кожи. Частота побочных реакций и другие побочные реакции приведены ниже. О побочных реакциях, указанных ниже, сообщалось в ходе открытых и двойных слепых клинических испытаний у 8499 пациентов, получавших итраконазол в капсулах для лечения дерматомикозов или онихомикозов, а также в спонтанных сообщениях. Побочные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов, внутри каждой группы по системам органов указаны по частоте. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (˂ 1/10000). Инфекции и инвазии: нечасто – синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит. Со стороны крови и лимфатической системы: редко – лейкопения. Со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность*; редко – сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции. Со стороны обмена веществ и питания: редко – гипертриглицеридемия. Со стороны нервной системы: часто – головная боль; редко – тремор, парестезия, гипестезия, дисгевзия. Со стороны органов зрения: редко – нарушение зрения (в т.ч. диплопия и помутнение зрения). Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко – временная или стойкая потеря слуха, шум в ушах. Со стороны сердца: редко – застойная сердечная недостаточность*. Со стороны дыхательной системы: редко – одышка. Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в животе, тошнота; нечасто – диарея, рвота, запор, диспепсия, метеоризм; редко – панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – нарушение функции печени; редко – тяжелая гепатотоксичность (в т.ч. несколько случаев тяжелой острой печеночной недостаточности со смертельным исходом)*, гипербилирубинемия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – крапивница, сыпь, зуд; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фоточувствительность. Со стороны мочевыделительной системы: редко – полиурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – нарушения менструального цикла; редко – эректильная дисфункция. Общие расстройства: нечасто – отеки. Лабораторные исследования: редко – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови. * см. раздел «Особенности применения». Описание отдельных побочных реакций. Ниже приведены побочные реакции, ассоциированные с применением итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований итраконазола в виде раствора для приема внутрь и раствора для внутривенного введения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку данная побочная реакция является специфической только для раствора для внутривенного введения. Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции. Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия. Со стороны психики: спутанность сознания. Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость. Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия. Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия. Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель. Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства. Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритематозные высыпания, гипергидроз. Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия. Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, недержание мочи. Общие расстройства и реакции в месте введения: генерализованный отек, отек лица, боль в грудной клетке, лихорадка, боль, утомляемость, озноб. Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи. Дети. Безопасность применения капсул итраконазола изучали у 165 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, участвовавших в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования; 9 открытых исследований; 1 исследование с открытой фазой, за которой следовала двойная слепая фаза). Эти пациенты получили по меньшей мере одну дозу капсул итраконазола для лечения грибковых инфекций, были собраны данные о безопасности. На основании объединенных данных о безопасности, полученных в этих клинических исследованиях, побочными реакциями, о которых часто сообщали у детей, были: головная боль (3,0 %), рвота (3,0 %), боль в животе (2,4 %), диарея (2,4 %), нарушение функции печени (1,2 %), артериальная гипотензия (1,2 %), тошнота (1,2 %) и крапивница (1,2 %). В целом профиль побочных реакций схож с таковым у взрослых, однако частота их возникновения выше у детей. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Срок годности. 3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка. По 5 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке. По 4 или по 6 капсул в блистере; по 1 блистеру в пачке. Категория отпуска. По рецепту. Производитель. АО «Фармак». Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74. |