Itrakon®

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Itrakon® (ITRAcoN)

Skład:

substancja czynna: itrakonazol;

1 kapsułka zawiera itrakonazol w postaci granulek, odpowiadaj¹cych itrakonazolowi 100 mg;

substancje pomocnicze: hipromeloza (hydroksypropylometyloceluloza (E 5)), sacharoza;

skład powłoki kapsułki: żelatyna, tlenek tytanu (E 171), czerwieñ amarantowa (E 122), indygo karmin (E 132).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe nr 0 lub nr 1. Czop kapsułki ma barwę różow¹, pokrywka – niebiesk¹. Zawartość kapsułki – granulki o barwie od niemal białej do kremowej, o kszta³cie sferoidalnym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Itrakonazol. Kod ATC J02A C02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Itrakonazol – pochodna triazolu, charakteryzująca się szerokim spektrum działania. Badania in vitro wykazały, że itrakonazol hamuje syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest ważnym składnikiem błony komórkowej grzybów, a jego hamowanie zapewnia działanie przeciwdrożdżakowe.

W odniesieniu do itrakonazolu wartości progowe ustalono wyłącznie dla Candida spp. w przypadku powierzchownych infekcji grzybiczych (CLSI M27-A2, wartości progowe nie zostały określone metodologią EUCAST). Graniczne wartości CLSI to: wrażliwe ≤ 0,125; wrażliwe zależne od dawki 0,25–0,5 oraz oporne ≥ 1 µg/ml. Wartości progowe nie zostały ustalone dla grzybów pleśniowatych.

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol hamuje wzrost szerokiego spektrum grzybów patogennych dla człowieka w stężeniach zazwyczaj ≤ 1 µg/ml. Obejmują one: grzyby nacieniowe (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); drożdżaki (Candida spp., w tym C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis oraz C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., w tym H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei oraz inne odmiany drożdżaków i grzybów.

Candida krusei, Candida glabrata oraz Candida tropicalis są ogólnie najmniej wrażliwymi gatunkami Candida, a niektóre izolaty wykazują oporność na itrakonazol in vitro.

Głównymi typami grzybów, które nie są hamowane przez itrakonazol, są zygomycety (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans oraz Scopulariopsis spp.

Oporność na azole rozwija się powoli i zazwyczaj jest wynikiem kilku mutacji genetycznych. Opisane mechanizmy obejmują nadmierną ekspresję ERG11, kodującego 14α-demetylazę (enzym-cel), punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do obniżenia powinowactwa 14α-demetylazy do itrakonazolu i/lub nadmierną ekspresję przenośnika, co skutkuje zwiększeniem wypływu itrakonazolu z komórek grzybów (a mianowicie usunięcie itrakonazolu z jego celu). Obserwowano krzyżową oporność w obrębie leków z grupy azoli u różnych odmian Candida, jednak oporność na jeden z leków z tej grupy nie oznacza koniecznie obecności oporności na inne azole. Opisywano szczepy itrakonazol-oporne Aspergillus fumigatus.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne. Maksymalne stężenie w osoczu po doustnym podaniu itrakonazolu osiągane jest w ciągu 2–5 godzin. Z powodu nieliniowej farmakokinetyki itrakonazol gromadzi się w osoczu po wielokrotnym podawaniu. Stan stężenia równowagi osiągany jest zazwyczaj w ciągu 15 dni, przy wartościach Cmax wynoszących odpowiednio 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml oraz 2,0 µg/ml po podaniu 100 mg raz dziennie, 200 mg raz dziennie oraz 200 mg dwa razy dziennie. Okres półwylęgu końcowego itrakonazolu waha się ogólnie od 16 do 28 godzin po pojedynczej dawce i wydłuża się do 34–42 godzin po podaniu kilku dawek. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu maleje do poziomu niemal niewykrywalnego w osoczu w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości leczenia. Średni klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnej wynosi 278 ml/min. Ze względu na nasycenie metabolizmu w wątrobie przy wyższych dawkach klirens itrakonazolu zmniejsza się.

Wchłanianie. Itrakonazol jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenia w osoczu niezmienionego leku po podaniu doustnym osiągane są w ciągu 2–5 godzin. Bezwzględna biodostępność itrakonazolu wynosi 55%. Maksymalna biodostępność po podaniu doustnym występuje bezpośrednio po spożyciu kalorycznego posiłku.

Wchłanianie kapsułek itrakonazolu jest obniżone u pacjentów z obniżonym poziomem kwasu żołądkowego, u pacjentów stosujących leki supresyjne wydzielania kwasu żołądkowego (antagonisty receptorów H2, inhibitory pompy protonowej) lub u pacjentów z achlorhydrią spowodowaną pewnymi chorobami (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Wchłanianie itrakonazolu na czczo u tych pacjentów wzrasta, jeśli kapsułki itrakonazolu stosuje się z napojami o podwyższonym poziomie kwasowości (np. nie dietetyczną coli). Po podaniu jednorazowej dawki 200 mg kapsułek itrakonazolu na czczo z nie dietetyczną colą po podaniu ranitydyny, antagonisty receptorów H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne do takiego, które obserwowano po podaniu kapsułek itrakonazolu oddzielnie.

Stężenie itrakonazolu po podaniu kapsułek jest niższe niż po podaniu roztworu doustnego w tej samej dawce (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rozkład. Większość itrakonazolu wiąże się z białkami osocza (99,8%), albumina jest głównym składnikiem wiążącym (99,6% dla metabolitu hydroksy). Ponadto wykazuje wysoką powinowactwo do tłuszczów. Tylko 0,2% itrakonazolu we krwi pozostaje w formie niezwiązanej substancji. Urojony objętość rozkładu itrakonazolu jest dość znaczna (> 700 l), co sugeruje jego szeroki rozkład w tkankach: stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach były 2–3 razy wyższe niż stężenia w osoczu. Akumulacja itrakonazolu w tkankach keratynowych, szczególnie w skórze, przekraczała stężenie w osoczu krwi o 4 razy. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są znacznie niższe niż w osoczu krwi, jednak wykazano skuteczność wobec infekcji lokalizujących się w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Biotransformacja. Itrakonazol jest znacznie metabolizowany w wątrobie, tworząc dużą liczbę metabolitów. Według badań in vitro, CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który in vitro wykazuje porównywalne z itrakonazolem działanie przeciwdrożdżakowe. Stężenia hydroksyitrakonazolu w osoczu krwi są około 2 razy wyższe niż stężenia itrakonazolu.

Eliminacja. Oколо 35% itrakonazolu wydzielane jest w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, a około 54% – z kałem w ciągu 1 tygodnia po podaniu dawki roztworu doustnego. Wydalenie itrakonazolu i aktywnego metabolitu hydroksyitrakonazolu przez nerki po wstrzyknięciu dożylnym stanowi mniej niż 1% dawki. Wydalenie niezmienionej substancji z kałem waha się od 3 do 18%.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Niewydolność wątroby. Itrakonazol jest głównie metabolizowany w wątrobie. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 100 mg itrakonazolu (1 kapsułka 100 mg) przeprowadzono u 6 zdrowych osób oraz 12 chorych na marskość wątroby. Stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie średniej wartości Cmax (47%) oraz podwojenie okresu półwylęgu itrakonazolu (37±17 kontra 16±5 godzin) u pacjentów z marskością w porównaniu do zdrowych ochotników. Choć ogólne stężenia itrakonazolu na podstawie AUC były porównywalne w obu grupach.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu pacjentom z marskością wątroby.

Niewydolność nerek. Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) przeprowadzono w 3 grupach pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (uremia: n=7, hemodializa: n=7, trwała ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z uremią ze średnią wartością klirensu kreatyniny 13 ml/min × 1,73 m² stężenie na podstawie AUC było nieco obniżone w porównaniu z parametrami zdrowych pacjentów. Badanie to nie wykazało żadnego istotnego wpływu hemodializy ani trwającej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Profil stężenia we krwi w czasie wykazał istotną międzyosobniczą zmienność we wszystkich 3 grupach.

Po pojedynczym podaniu dożylnej średnie wartości okresu półwylęgu końcowego u pacjentów z łagodnymi (ClCr 50–79 ml/min), umiarkowanymi (ClCr 20–49 ml/min) i ciężkimi (ClCr < 20 ml/min) zaburzeniami funkcji nerek były podobne do tych u zdrowych ochotników (zakres wartości 42–49 godzin kontra 48 godzin u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i zdrowych ochotników odpowiednio). Ogólne stężenia itrakonazolu na podstawie AUC były obniżone u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (o 30% i 40% odpowiednio) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek. Dializa nie wpływa na półwylęg ani klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu.

Dzieci. Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u dzieci są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyczne z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat prowadzono z użyciem kapsułek itrakonazolu, roztworu doustnego i roztworu do wstrzykiwania dożylnego. Indywidualne dawki z zastosowaniem kapsułek i roztworu doustnego wahały się od 1,5 do 12,5 mg/kg/dobę, schemat dawkowania 1 lub 2 razy dziennie. Dożylnie podawano pojedynczą dawkę 2,5 mg/kg w formie infuzji lub 2,5 mg/kg w formie infuzji 1 lub 2 razy dziennie. Nie stwierdzono istotnej zależności AUC itrakonazolu, ogólnego klirensu od wieku, jednak zaobserwowano słaby związek między wiekiem, objętością rozkładu, Cmax a końcowym wydalaniem. Urojony klirens i objętość rozkładu zależały od masy ciała.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Kandydoza pochwy i okolic pochwy;
• opłatkowica;
• grzybice skóry wywołane czynnikami wrażliwymi na itrakonazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), np. grzybica stóp, grzybica pachwin, grzybica tułowia, grzybica rąk;
• kandydoza jamy ustnej i gardła;
• grzybice paznokci wywołane dermatofitami i/lub drożdżakami;
• histoplazmoza;
• grzybice układowe (w przypadkach, gdy niemożliwe jest zastosowanie leczenia przeciwdrożdżakowego pierwszego rzutu lub w przypadku nieskuteczności leczenia innymi lekami przeciwdrożdżakowymi, co może być spowodowane istniejącą chorobą, opornością patogenu lub toksycznością leku):
• aspergiloza i kandydoza;
• kryptokokoza (w tym kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): leczenie u pacjentów z osłabioną odpornością z kryptokozą oraz u wszystkich pacjentów z kryptokozą ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
• leczenie podtrzymujące u pacjentów z AIDS w celu zapobiegania nawrotom istniejącej infekcji grzybiczej.

Itrakon® można również stosować w celu zapobiegania infekcji grzybiczej u pacjentów z długotrwałą neutropenią, gdy standardowa terapia jest niewystarczająca.

Przeciwwskazania.

Kapsułki Itrakon® są przeciwwskazane u pacjentów znanym nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Jednoczesne stosowanie Itrakonu® i substratów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Do nich należą:

Przeciwwskazane jest stosowanie kapsułek Itrakon® u pacjentów z dysfunkcją komorową, taką jak niewydolność serca, lub z wywiadem niewydolności serca, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie należy stosować kapsułek Itrakon® w okresie ciąży, z wyjątkiem leczenia stanów zagrażających życiu ciężarnej (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia kapsułkami Itrakon® oraz do końca cyklu menstruacyjnego po zakończeniu leczenia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Itrakonazol jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Inne leki, które są metabolizowane tym szlakiem lub modyfikują aktywność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4,
białka P-glikoproteiny oraz białka odporności na raka piersi (BCRP). Itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych substancji, które mają wspólne szlaki metabolizmu lub transportu białek.

Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu krwi, podano według klas leków w tabeli 1 poniżej. Przykłady leków, na stężenie których w osoczu krwi może wpływać itrakonazol, podano w tabeli 2 poniżej. Ze względu na dużą liczbę interakcji potencjalne zmiany w bezpieczeństwie lub skuteczności leków oddziałujących wzajemnie nie zostały uwzględnione. Proszę zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego oddziałujących leków w celu uzyskania dodatkowych informacji. Interakcje opisane w tych tabelach sklasyfikowane są jako przeciwwskazane, niezalecane lub takie, które należy stosować z ostrożnością w połączeniu z itrakonazolem, biorąc pod uwagę stopień wzrostu stężenia oraz profil bezpieczeństwa oddziałujących leków (patrz również sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Przeciwwskazania” w celu uzyskania dodatkowych informacji). Potencjał interakcji wymienionych leków oceniano na podstawie badań farmakokinetycznych itrakonazolu z udziałem ludzi oraz/lub badań farmakokinetycznych z udziałem ludzi z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i/lub danych in vitro:

• „Przeciwwskazane”: w żadnym wypadku nie stosować jednoczesnego leczenia z itrakonazolem oraz przez okres dwóch tygodni po zakończeniu leczenia itrakonazolem.
• „Niezalecane”: należy unikać stosowania tych leków jednoczesnego oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia itrakonazolem, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się monitorowanie kliniczne w celu wykrycia objawów lub sygnałów nasilenia, przedłużenia lub działań niepożądanych współstosowanego leku oraz w razie potrzeby zmniejszenie lub przerwanie jego dawkowania. W razie potrzeby zaleca się kontrolę stężenia współstosowanego leku w osoczu krwi.
• „Stosować z ostrożnością”: dokładne monitorowanie zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania z itrakonazolem. Takich pacjentów należy dokładnie badać pod kątem objawów lub sygnałów nasilenia, przedłużenia lub działań niepożądanych współstosowanego leku oraz w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę. W razie potrzeby zaleca się kontrolę stężenia współstosowanego leku w osoczu krwi.

Interakcje podane w tych tabelach zostały scharakteryzowane w badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem zalecanych dawek itrakonazolu. Jednak stopień interakcji może zależeć od dawki itrakonazolu. Silniejsze interakcje mogą występować przy stosowaniu wyższych dawek lub krótszych odstępach między dawkami. Ekstrapolację uzyskanych wyników na inne scenariusze dawkowania lub inne leki należy przeprowadzać z ostrożnością.

Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu w osoczu krwi obniża się do prawie nieokreślonego w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub u chorych, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory CYP3A4, spadek stężenia leku w osoczu krwi powinien być jeszcze bardziej stopniowy. Dotyczy to szczególnie leków, których metabolizm jest wpływany przez itrakonazol. (Patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Tabela 1: Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu krwi, podane według klas leków.

Tabela 2 Przykłady leków, na stężenie których w osoczu mogą wpływać itrakonazol, przedstawione według klas leków

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Hiperczułość krzyżowa. Brak danych dotyczących hiperczułości krzyżowej między itrakonazolem a innymi lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kapsułek Itrakon® pacjentom z nadwrażliwością na inne azole.

Wpływ na serce. W badaniach itrakonazolu do wstrzykiwań dożylnych z udziałem zdrowych ochotników obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory; wartość ta wracała do normy przed kolejną infuzją. Kliniczne znaczenie tych danych dla form doustnych nie jest znane.

Wiadomo, że itrakonazol wykazuje negatywny efekt inotropowy; zgłaszano przypadki niewydolności serca związane z jego stosowaniem. W spontanicznych doniesieniach częstość występowania niewydolności serca była wyższa przy całkowitej dobowej dawce 400 mg niż przy niższych dawkach. Zatem ryzyko niewydolności serca może wzrastać wraz z całkowitą dobową dawką itrakonazolu.

Nie należy podawać leku pacjentom z niewydolnością serca lub z wywiadem takiego stanu, chyba że oczekiwana korzyść znacznie przewyższa potencjalne ryzyko. Przy indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka należy uwzględnić takie czynniki jak ciężkość choroby, schemat dawkowania, długość leczenia (całkowita dawka dzienna), a także indywidualne czynniki ryzyka wystąpienia niewydolności serca. Do czynników ryzyka należą: istniejące choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca lub choroby zastawkowe; ciężkie choroby płuc, w tym przewlekła obturacyjna choroba płuc; niewydolność nerek lub inne choroby towarzyszące obrzękom. Takich pacjentów należy poinformować o objawach niewydolności serca, leczenie należy prowadzić z ostrożnością i kontrolować występowanie objawów niewydolności serca. W przypadku pojawienia się tych objawów w trakcie leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie leku Itrakon®.

Blokery kanałów wapniowych mogą wykazywać negatywny efekt inotropowy, który może być nasilany przez itrakonazol. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm blokerów kanałów wapniowych. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu itrakonazolu i blokerów kanałów wapniowych ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wpływ na wątrobę. Podczas stosowania kapsułek itrakonazolu bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończonej śmiercią. Zazwyczaj obserwowano je u pacjentów z wywiadem chorób wątroby, leczonych z powodu ciężkich chorób systemowych i/lub przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych pacjentów nie stwierdzono wyraźnych czynników ryzyka chorób wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym pierwszego tygodnia. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących Itrakon®. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak: anoreksja, nudności, wymioty, zmęczenie, ból brzucha lub ciemnienie moczu. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać leczenie i przeprowadzić badania funkcji wątroby. Dane dotyczące stosowania doustnych form itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przyjmujących itrakonazol. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, należy wziąć pod uwagę przedłużony okres półtrwania itrakonazolu obserwowany w badaniach klinicznych u pacjentów z marskością wątroby, którym podawano jednorazowe dawki kapsułek itrakonazolu.

Pacjentom z podwyższonym lub nieprawidłowym poziomem enzymów wątrobowych, aktywną chorobą wątroby lub objawami hepatotoksyczności po stosowaniu innych leków nie zaleca się stosowania leku, chyba że w przypadku stanu grożącego życiu, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko. W takim przypadku zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów z aktywną chorobą wątroby lub objawami hepatotoksyczności po stosowaniu innych leków.

Obniżona kwasowość żołądka. Przy obniżonej kwasowości żołądka wchłanianie itrakonazolu z kapsułek jest słabsze. Pacjentom z obniżoną kwasowością żołądka spowodowaną chorobą (np. achlorhydrią) lub jednoczesnym stosowaniem innych leków (np. obniżających kwasowość) zaleca się przyjmowanie kapsułek Itrakon® z napojami o podwyższonej kwasowości (np. z nie dietetyczną coli). Należy prowadzić monitorowanie aktywności przeciwgrzybiczej i w razie potrzeby zwiększyć dawkę itrakonazolu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Itrakon® u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Działania niepożądane”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Dane kliniczne dotyczące stosowania kapsułek itrakonazolu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Kapsułki Itrakon® należy stosować pacjentom w podeszłym wieku tylko wtedy, gdy korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku należy dostosować, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby, nerek lub serca oraz współistniejące choroby i leczenie innymi lekami.

Zaburzenia funkcji nerek. Dane dotyczące stosowania itrakonazolu doustnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tej grupy pacjentów. Biodostępność itrakonazolu przy stosowaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością nerek może być obniżona. W takim przypadku należy rozważyć korektę dawki.

Utrata słuchu. Zgłaszano przypadki tymczasowej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów przyjmujących itrakonazol. W niektórych przypadkach utrata słuchu występowała na tle jednoczesnego stosowania z chinidyną, co jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Słuch zazwyczaj wraca po zakończeniu leczenia itrakonazolem, jednak u niektórych pacjentów utrata słuchu może być nieodwracalna.

Pacjenci z niedoborem odporności. U niektórych pacjentów z niedoborem odporności (np. pacjenci z neutropenią, AIDS lub przeszczepieni) biodostępność itrakonazolu z kapsułek Itrakon® może być obniżona.

Pacjenci z ciężkimi infekcjami grzybiczymi zagrażającymi życiu. Ze względu na właściwości farmakokinetyczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) kapsułki Itrakon® nie powinny być stosowane jako terapia pierwszego wyboru w stanach nagłych spowodowanych infekcjami grzybiczymi systemowymi.

Pacjenci z AIDS. Lekarz powinien ocenić potrzebę leczenia podtrzymującego u pacjentów z AIDS, którzy leczono infekcję grzybiczą systemową, taką jak sporotrykoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (meningialna lub niemeningialna), u których istnieje ryzyko nawrotu.

Neuropatia. W przypadku wystąpienia neuropatii związanej ze stosowaniem itrakonazolu należy przerwać przyjmowanie leku.

Mukowiscydoza. U pacjentów z mukowiscydozą obserwowano zmienność terapeutycznych stężeń itrakonazolu przy stałym przyjmowaniu doustnego roztworu itrakonazolu w dawce 2,5 mg/kg dwa razy dziennie. Stężenia stacjonarne > 250 ng/ml osiągano u około 50% pacjentów w wieku powyżej 16 lat, ale u żadnego pacjenta w wieku poniżej 16 lat. Jeśli pacjent nie odpowiada na przyjmowanie kapsułek Itrakon®, należy rozważyć przejście na terapię alternatywną.

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów. Lek zawiera sacharozę. W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji fruktozy, niedostatecznością wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sachrazy-izomaltazy nie powinni stosować tego leku.

Rezystencja krzyżowa. W przypadku podejrzenia, że gatunki Candida powodujące kandydozę systemową są oporne na flukenazol, nie można zakładać, że będą wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia kapsułkami Itrakon® należy wykonać test wrażliwości.

Wzajemna zamienność. Nie zaleca się wzajemnej zamienności leków itrakonazol w formie kapsułek i itrakonazol w formie roztworu doustnego, ponieważ przy tym samym dawkowaniu doustnym biodostępność roztworu doustnego jest wyższa.

Potencjał interakcji. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu i niektórych leków może prowadzić do zmiany skuteczności itrakonazolu i/lub leku stosowanego jednocześnie, działań niepożądanych zagrożonych dla życia oraz/lub nagłej śmierci. Leki, które są przeciwwskazane, nie zalecane lub zalecane z ostrożnością przy jednoczesnym stosowaniu z itrakonazolem, wymieniono w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Lek zawiera barwnik azorubinę, który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Itrakon® nie powinien być przepisywany kobietom w ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrażających życiu, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko negatywnego wpływu na płód (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W badaniach na zwierzętach itrakonazol wykazywał toksyczność reprodukcyjną (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki wad rozwojowych, takich jak zaburzenia rozwoju układu kostnego, moczowo-płciowego, układu sercowo-naczyniowego i narządów wzroku, a także anomalie chromosomowe i wielokrotne wady rozwojowe. Związek przyczynowy z kapsułkami itrakonazolu nie został potwierdzony. Dane epidemiologiczne dotyczące wpływu itrakonazolu w I trymestrze ciąży (głównie u pacjentek stosujących go krótkoterminowo w leczeniu kandydozy pochwy i macicy) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z kobietami nie stosującymi leków o działaniu teratogennym.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym itrakonazol należy stosować niezawodne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia aż do pierwszej miesiączki po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Bardzo niewielkie ilości itrakonazolu przechodzą do mleka matki. Dlatego w okresie karmienia piersią należy porównać potencjalne ryzyko dla dziecka z oczekiwaną korzyścią z leczenia matki lekiem Itrakon®. W przypadkach wątpliwych kobieta powinna przerwać karmienie piersią.

Niepłodność

U szczurów itrakonazol nie wpływał na płodność samców ani samic w dawkach, które wykazywały objawy toksyczności ogólnej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Wpływ na człowieka jest nieznany.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzenia wzroku i utrata słuchu (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które mogą prowadzić do negatywnych skutków podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki Itrakon® należy przyjmować doustnie bezpośrednio po posiłku w celu zapewnienia maksymalnej absorpcji leku. Kapsułki należy połykać całkowicie.

Schematy leczenia dorosłych dla każdego wskazania:

Tabela 3.

Zalecenia dotyczące dawkowania zależą od leczonej infekcji.

Tabela 4.

Długość leczenia należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Itrakon® u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Dane dostępne do chwili obecnej opisano w sekcjach „Farmakokinetyka” i „Działania niepożądane”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dane kliniczne dotyczące stosowania leku Itrakon® u pacjentów w wieku podeszłym są ograniczone. Lek Itrakon® należy stosować tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy stwierdzono, że oczekiwany efekt pozytywny przewyższa możliwy ryzyko. Ogólnie zaleca się dobór dawki u pacjentów w wieku podeszłym z uwzględnieniem większej częstości występowania obniżonej funkcji wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub innej terapii lekowej. Zob. sekcję (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Dane kliniczne dotyczące stosowania doustnych form itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Biodostępność leku w przypadku doustnego stosowania może być obniżona u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u takich pacjentów oraz rozważyć korektę dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Dane kliniczne dotyczące stosowania doustnych form itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u takich pacjentów (zob. sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania Itrakonu® u dzieci (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Przedawkowanie.

Ogólnie działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania miały podobny profil do działań niepożądanych występujących po przyjmowaniu itrakonazolu (zob. sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania należy podjąć działania wspomagające. Itrakonazolu nie można usunąć za pomocą hemodializy. Nie istnieje specyficzny antydotum. Zaleca się skontaktowanie się z toksykologicznym centrum w celu uzyskania najnowszych zaleceń dotyczących leczenia przedawkowania.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz w przypadkach spontanicznych po stosowaniu kapsułek itraconazolu to ból głowy, ból brzucha i nudności. Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężkie reakcje alergiczne, niewydolność serca/niewydolność zastoinowa/odma płucna, zapalenie trzustki, ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ostrej niewydolności wątroby zakończonej śmiercią) oraz ciężkie reakcje skórne.

Częstość występowania działań niepożądanych oraz inne działania niepożądane podano poniżej.

O działaniach niepożądanych wymienionych poniżej zgłaszano podczas otwartych i podwójnych, zasłoniętych badań klinicznych u 8499 pacjentów otrzymujących itraconazol w kapsułkach w celu leczenia grzybicy skóry lub paznokci oraz w oparciu o zgłoszenia spontaniczne.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały pogrupowane według układów narządów, a w ramach każdej grupy według częstości występowania. Częstość określa się jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Infekcje i inwazje: nieczęsto – zapalenie zatok, infekcje górnych dróg oddechowych, katar.

Zaburzenia układu krążenia i chłonnego: rzadko – leukopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: nieczęsto – nadwrażliwość*; rzadko – choroba surowicy, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko – hipertriglicerydemia.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – drżenie, parestezja, hipestezja, dysgezja.

Zaburzenia narządu wzroku: rzadko – zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie i zamazane widzenie).

Zaburzenia narządu słuchu i przewodów słuchowych: rzadko – tymczasowa lub trwała utrata słuchu, szumy w uszach.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: rzadko – niewydolność zastoinowa serca*.

Zaburzenia układu oddechowego: rzadko – duszność.

Zaburzenia układu pokarmowego: często – ból brzucha, nudności; nieczęsto – biegunka, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia; rzadko – zapalenie trzustki.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: nieczęsto – zaburzenia funkcji wątroby; rzadko – ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ciężkiej ostrej niewydolności wątroby zakończonej śmiercią)*, hiperbilirubinemia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto – pokrzywka, wysypka, swędzenie; rzadko – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnoustrojowe pustulopatia egzantematyczna, erytema wielopostaciowe, odspajanie się skóry, zapalenie naczyń leukocyto-klastyczne, łysienie, nadwrażliwość na światło.

Zaburzenia układu moczowego: rzadko – polakiuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieczęsto – zaburzenia cyklu menstruacyjnego; rzadko – dysfunkcja erektilna.

Zaburzenia ogólne: nieczęsto – obrzęki.

Badania laboratoryjne: rzadko – podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi.

* patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem itraconazolu, o których zgłaszano podczas badań klinicznych itraconazolu w postaci doustnej i dożylnej, z wyłączeniem stanu zapalnego w miejscu wstrzyknięcia, ponieważ jest to działanie niepożądane specyficzne wyłącznie dla roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Zaburzenia układu krążenia i chłonnego: granulocytopenia, trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia metabolizmu: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia.

Zaburzenia psychiczne: dezorientacja.

Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa*, zawroty głowy, senność.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: niewydolność serca, niewydolność lewej komory, tachykardia.

Zaburzenia układu naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze.

Zaburzenia układu oddechowego: obrzęk płuc, dysfonia, kaszel.

Zaburzenia układu pokarmowego: zaburzenia przewodu pokarmowego.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby, żółtaczka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka rumieniowa, nadmierne pocenie się.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: mialgia, artralgia.

Zaburzenia układu moczowego: zaburzenia funkcji nerek, nietrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: ogólny obrzęk, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, zmęczenie, dreszcze.

Badania laboratoryjne: podwyższenie poziomu alaninotransferazy, podwyższenie poziomu asparginotransferazy, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej, podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, odchylenia wyników badania moczu.

Dzieci.

Bezpieczeństwo stosowania kapsułek itraconazolu oceniano u 165 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 17 lat uczestniczących w 14 badaniach klinicznych (4 podwójne, zasłonięte, placebo-kontrolowane badania; 9 badań otwartych; 1 badanie z fazą otwartą, po której następowała faza podwójna, zasłonięta). Pacjenci ci otrzymali co najmniej jedną dawkę kapsułek itraconazolu w celu leczenia infekcji grzybiczych, zebrano dane dotyczące bezpieczeństwa.

Na podstawie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w tych badaniach klinicznych, najczęściej zgłaszane działania niepożądane u dzieci to: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia funkcji wątroby (1,2%), hipotensja tętnicza (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Ogólnie profil działań niepożądanych jest podobny do profilu u dorosłych, jednak częstotliwość ich występowania jest wyższa u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Lekarze, farmaceuci, pacjenci oraz ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https//aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

5 kapsułek w blistrze; 3 blistry w puszce.

4 lub 6 kapsułek w blistrze; 1 blister w puszce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. A.T. „Farmak”.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.