Иматиниб-виста
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Иматиниб-Виста (Imatinib-Vista)
Состав:
действующее вещество: imatinib;
1 капсула содержит иматиниба мезилата 119,5 мг или 478 мг, что эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг;
вспомогательные вещества:
капсулы 100 мг: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, натрия стеарилфумарат, диоксид кремния коллоидный гидрофобный, диоксид кремния коллоидный безводный;
капсула: диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), гипромеллоза; краска для печати (шеллак, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, гидроксид калия, оксид железа черный (Е 172));
капсулы 400 мг: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, натрия стеарилфумарат, диоксид кремния коллоидный гидрофобный, диоксид кремния коллоидный безводный;
капсула: диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172), гипромеллоза; краска для печати (шеллак, пропиленгликоль, гидроксид аммония 28 %, оксид железа черный (Е 172)).
Лекарственная форма. Капсулы.
Основные физико-химические свойства:
капсулы 100 мг: твердые капсулы светло-оранжевого цвета с маркировкой черного цвета «100 mg» на корпусе капсулы; капсулы содержат порошок светло-желтого цвета;
капсулы 400 мг: твердые капсулы темно-оранжевого цвета с маркировкой черного цвета «400 mg» на корпусе капсулы; капсулы содержат порошок светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб. АТХ L01EA01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, который значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: рецептор фактора стволовых клеток Kit, кодируемый протоонкогеном c-Kit, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб также может подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr‑Abl in vitro на клеточном и in vivo уровнях. Это вещество селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях, а также в недавно поражённых лейкемических клетках у пациентов с филадельфийской хромосомой в лейкоцитах при хроническом миелолейкозе (Ph+) и острой лимфобластной лейкемии. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток у животных. Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором тирозинкиназного рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора роста эндотелия (ФРЭ), c-Kit и подавляет опосредованные ТФР- и ФРЭ-изменения клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ЖКСО), характеризующейся активацией мутации kit.
Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом слияния с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые участвуют в патогенезе МДС/МПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпячиваемой дерматофибросаркомы). Иматиниб подавляет сигналы пролиферации клеток, связанные с активированным тромбоцитарным фактором роста и активностью Bcr-Abl тирозинкиназы.
Эффективность препарата Иматиниб-Виста основана на стандартных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности безпрогрессивной выживаемости при ХМЛ, на стандартных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях), а также на объективных ответах при ЖКСО и DFSP (неоперабельной выпячиваемой дерматофибросаркоме, (dermatofibrosarcoma protuberans)).
Фармакокинетика.
Действие иматиниба изучалось при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме крови анализировались на 1 день, а также на 7 или 28 день, когда достигались равновесные концентрации в плазме крови.
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приёма препарата Иматиниб-Виста. При приёме препарата вместе с пищей, богатой жирами, уровень всасывания иматиниба минимально снижался (снижение Cmax на 11 % и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4 %) по сравнению с приёмом натощак. Влияние ранее перенесённых хирургических вмешательств на желудочно-кишечный тракт на всасывание препарата не изучался.
Распределение
По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеидом, в незначительной степени — с липопротеином).
Метаболизм
Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, которое in vitro демонстрирует активность, близкую к активности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет лишь 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения. Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют приблизительно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC(0–48 ч)). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболиты. Результаты in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом системы Р450 у человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. В панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксикарбамид, норфлоксацин, пенициллин V) было показано, что только эритромицин (IC50 50 мкмоль) и флуконазол (IC50 118 мкмоль) ингибируют метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.
Было показано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения Ki в микросомах печени человека составили 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно подавление метаболизма одновременно вводимых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Препарат Иматиниб-Виста не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела вследствие конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Такое значение Ki значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном применении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.
Выведение
После перорального применения меченного радиоактивным изотопом 14С иматиниба приблизительно 81 % дозы выводится в течение 7 дней — с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальная часть препарата выводится в виде метаболитов.
Плазменная фармакокинетика
После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения (t1/2) составлял приблизительно 18 часов, что свидетельствует в пользу приёма препарата один раз в сутки. Увеличение среднего значения AUC при повышении дозы имело линейный и дозопропорциональный характер в диапазоне от 25 мг до 1000 мг иматиниба после приёма внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление составляло 1,5–2,5 раза в состоянии равновесия при ежедневном приёме препарата.
Фармакокинетика у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта
У пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении той же дозы (400 мг в сутки). На основании предыдущего анализа фармакокинетики для пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта были выявлены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую связь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f), а также более высокий уровень лейкоцитов приводил к снижению CL/f. Однако эти показатели недостаточно значимы для коррекции дозы. У данной категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объём распределения (увеличение на 12 % у пациентов старше 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: например, у пациента с массой тела 50 кг средний клиренс по расчётам составит 8,5 л/ч, тогда как у пациента с массой тела 100 кг клиренс возрастёт до 11,8 л/ч. Эти изменения недостаточны для коррекции дозы на основе массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба также не зависит от пола.
Фармакокинетика у детей
Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приёма внутрь в исследованиях I и II фазы. Применение детям доз 260 мг/м² в сутки и 340 мг/м² в сутки имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0–24) на 8-й и 1-й день при применении 340 мг/м² в сутки выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения.
На основании обобщённого популяционного фармакокинетического анализа детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, лечившиеся иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба увеличивается с ростом площади поверхности тела. После коррекции влияния площади поверхности тела другие факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м² один раз в сутки (без превышения дозы 400 мг один раз в сутки) или 340 мг/м² (без превышения дозы 600 мг один раз в сутки), была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в сутки.
Нарушения функции органов
Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся почками. Пациенты с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Увеличение составляет приблизительно 1,5–2 раза, что соответствует повышению уровня альфа-гликопротеина плазмы на 1,5 раза, с которым иматиниб в значительной степени связывается. Клиренс иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путём выведения иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетических анализов показали наличие значительных вариаций, среднее влияние иматиниба не увеличивалось у пациентов с различной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение:
- взрослых и детей с впервые диагностированной позитивной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как терапия первой линии;
- взрослых и детей с Ph+-ХМЛ в хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, либо в фазе бластного криза заболевания;
- в составе химиотерапии взрослых и детей с впервые диагностированной позитивной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
- в качестве монотерапии у взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или трудно поддающейся лечению;
- у взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
- у взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.
Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.
Также показан:
- для лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ);
- адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции. Пациенты с низким или минимальным риском могут не получать адъювантную терапию;
- для лечения взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. У здоровых добровольцев при одновременном применении иматиниба и однократной дозы кетоконазола (ингибитор CYP3A4) наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба — на 26 % и 40 % соответственно). Следует с осторожностью назначать Иматиниб-Виста одновременно с ингибиторами CYP3A4.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, также известный как зверобой), могут значительно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения. При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим однократным назначением лекарственного средства Иматиниб-Виста в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % и 74 % соответственно по сравнению с показателями при режиме без применения рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов с злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали Иматиниб-Виста на фоне применения энзиминдукторных противосудорожных препаратов, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. Показатель AUC иматиниба в плазме крови снижался на 73 % по сравнению с таковым у пациентов, не принимавших энзиминдукторные противосудорожные препараты. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.
Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении лекарственного средства Иматиниб-Виста
Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрата CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать лекарственное средство Иматиниб-Виста и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).
Лекарственное средство Иматиниб-Виста может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определённые ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, в частности статины).
Из-за известного повышенного риска кровотечений, связанных с применением иматиниба (геморрагия), пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro Иматиниб-Виста ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, сопоставимых с теми, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг дважды в сутки оказывает ингибирующее действие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16–1,30]). Коррекция дозы, по-видимому, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. У пациентов, принимающих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.
In vitro лекарственное средство Иматиниб-Виста ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг препарата Иматиниб-Виста и 1000 мг парацетамола. Применение высоких доз Иматиниба-Виста и парацетамола не изучалось. Таким образом, при одновременном применении высоких доз лекарственного средства Иматиниб-Виста и парацетамола требуется соблюдать осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении лекарственного средства Иматиниб-Виста. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм выявленной взаимодействия в настоящее время неизвестен.
Имеется клинический опыт одновременного применения лекарственного средства Иматиниб-Виста с химиотерапией у пациентов с Ph+ОЛЛ, однако характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтическими режимами недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, в частности гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; также сообщалось, что одновременный приём L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение лекарственного средства Иматиниб-Виста в составе комбинации требует соблюдения мер предосторожности.
Особенности применения.
При назначении лекарственного средства Иматиниб-Виста одновременно с другими лекарственными средствами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Иматиниб-Виста с ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.
При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным), экспозиция лекарственного средства Иматиниб-Виста может значительно снижаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.
Гипотиреоз
Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время применения лекарственного средства Иматиниб-Виста. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
Гепатотоксичность
Метаболизм лекарственного средства Иматиниб-Виста осуществляется в основном в печени, и лишь 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует учитывать, что пациенты с ГИСТ могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности. Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии лекарственным средством Иматиниб-Виста с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб в сочетании с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.
Задержка жидкости
О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отеки, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщали приблизительно у 2,5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, которые применяли иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца.
Пациенты с заболеваниями сердца
Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.
У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) с скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, которые были связаны с дегрануляцией ГЭС-клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались редко. Перед началом терапии следует тщательно оценить соотношение пользы/риска терапии иматинибом у пациентов с ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генным реаранжированием PDGFR, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилии. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с MDS/MPD, связанными с высоким уровнем эозинофилии, перед началом терапии иматинибом необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиограммы и определение уровня тропонина сыворотки крови. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель в качестве сопутствующей терапии на этапе начальной фазы лечения.
Желудочно-кишечные кровотечения
В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. На основании имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением. Дополнительно сообщалось о сосудистых эктазиях астриального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Иматиниб-Виста.
Синдром лизиса опухоли
В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии лекарственным средством Иматиниб-Виста.
Реактивация гепатита B
- Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы.
- В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.
- Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с заболеванием в активной фазе) и пациентов, у которых выявлена HBV-инфекция, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, которым требуется лечение лекарственным средством Иматиниб-Виста, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.
Фототоксичность
Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует обучить использованию таких средств, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).
Тромботическая микроангиопатия
Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы ассоциировалось с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения при приеме иматиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих лекарственное средство Иматиниб-Виста, появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение Иматинибом-Виста продолжать не следует.
Лабораторные тесты
Во время терапии лекарственным средством Иматиниб-Виста необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение препаратом Иматиниб-Виста пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и чаще возникает у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение препаратом Иматиниб-Виста при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно приостановить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов, которые применяют Иматиниб-Виста, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина — белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание тем пациентам, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.
Дети
Сообщали о случаях задержки развития у детей, включая препубертатный возраст, которые получали иматиниб. На данный момент имеются данные, что в обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяца лечения в двух небольших подгруппах независимо от полового созревания и пола пациента. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.
У взрослых и детей эффективность лекарственного средства Иматиниб-Виста оценивается на основании данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответной реакции и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоте гематологической и цитогенетической ответной реакции при Ph+ОЛЛ, MDS/MPD, частоте гематологической ответной реакции при ГЭС/ХЭЛ и частоте объективной ответной реакции у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выступающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения лекарственного средства Иматиниб-Виста пациентам с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях, не проводили.
Важная информация о вспомогательных веществах
1 капсула по 100 или 400 мг лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия, то есть лекарственное средство Иматиниб-Виста практически свободно от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства Иматиниб-Виста беременным. В пострегистрационный период сообщали о спонтанных абортах и врожденных пороках у новорожденных, матери которых применяли иматиниб. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб-Виста не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если Иматиниб-Виста назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.
Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения и в течение по меньшей мере 15 дней после прекращения применения лекарственного средства Иматиниб-Виста.
Кормление грудью. Информация о выделении иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух кормящих женщин выявили, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Отношение между концентрацией лекарственного средства в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженной дислокации метаболита в грудное молоко. Учитывая суммарную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление грудного молока младенцем, общая экспозиция была бы низкой (приблизительно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие лекарственное средство Иматиниб-Виста, не должны кормить грудью в течение периода лечения и в течение по меньшей мере 15 дней после прекращения применения лекарственного средства Иматиниб-Виста.
Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок животных не нарушалась, хотя наблюдалось влияние на репродуктивные параметры. Исследования с участием пациентов, получающих лекарственное средство Иматиниб-Виста, для изучения влияния лекарственного средства на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния лекарственного средства Иматиниб-Виста на фертильность, ему следует проконсультироваться с врачом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкогематологическими заболеваниями и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.
Для доз препарата 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) применять капсулы по 400 мг.
Для доз препарата, кроме 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), применять капсулы по 100 мг.
Рекомендованные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначать один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг дважды в сутки — утром и вечером.
Для пациентов (включая детей), которые не могут проглотить капсулу, её содержимое можно растворить в стакане негазированной воды или яблочного сока. Суспензию следует выпить сразу после приготовления. Поскольку имеются данные о репродуктивной токсичности препарата и потенциальном риске для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые вскрывают капсулы, следует соблюдать осторожность, чтобы избежать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.
Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов.
Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется при соблюдении всех следующих критериев: количество бластов <15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов >100×10⁹/л. Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бластов ≥15 %, но <30 % в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоцитов ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоцитов < 100×10⁹/л независимо от лечения. Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется при количестве бластов ≥ 30 % в крови или в костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.
Продолжительность лечения: в ходе исследований лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения терапии после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.
Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (что принимается по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного мониторинга в связи с вероятным повышением частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.
Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей.
Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м²). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или, альтернативно, суточную дозу разделить на два приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого числа детей. Опыт применения препарата Иматиниб-Виста у детей в возрасте до 2 лет отсутствует.
Вопрос о повышении дозы с 340 мг/м² до 570 мг/м² (не превышая общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты требуют тщательного мониторинга в связи с вероятным повышением частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.
Дозировка при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ) для взрослых пациентов.
Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с Ph+ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Лечение при этом заболевании следует проводить под наблюдением специалиста в области гематологии на всех этапах терапии. Схема лечения: на основании существующих данных доказаны эффективность и безопасность препарата Иматиниб-Виста при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией на этапах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии у взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ОЛЛ. Продолжительность терапии препаратом Иматиниб-Виста может варьироваться в зависимости от выбранной программы лечения, однако в большинстве случаев более длительный прием препарата обеспечивает лучшие результаты.
Для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ОЛЛ монотерапия препаратом Иматиниб-Виста в дозе 600 мг/сут является безопасной и эффективной и может проводиться до начала прогрессирования заболевания.
Дозировка при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ) для детей.
Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуемая суточная доза для детей с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ) составляет 340 мг/м² (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).
Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD).
Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.
Продолжительность лечения: на данный момент завершено только одно исследование; лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (от 24 дней до 60 месяцев).
Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ).
Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать в случае отсутствия побочных реакций или при недостаточной ответной реакции на лечение. Лечение следует продолжать, пока пациент продолжает получать от него пользу.
Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) после резекции.
Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг у пациентов, у которых заболевание прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.
Продолжительность лечения: в ходе исследований с участием пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения терапии после достижения ответа не изучался.
Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проведенных с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.
Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.
Рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.
Коррекция дозы при развитии побочных эффектов
Негематологические побочные эффекты.
При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Иматиниб-Виста следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. В дальнейшем лечение можно возобновить с учетом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предыдущей дозе. При уровне билирубина, превышающем верхнюю границу нормы в 3 раза (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить применение препарата до тех пор, пока уровень билирубина не снизится до величины, не превышающей верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до величины, не превышающей верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение Иматинибом-Виста можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, либо с 800 мг до 600 мг, а для детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.
Гематологические побочные эффекты.
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется уменьшить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.
Таблица 1
| Показания |
Показатели |
Рекомендации |
| ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг) |
АКН <1,0 х 109/л и/или тромбоцитов <50 х 109/л |
|
| Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСТ (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг) |
АКН <1,0 x 109/л и/или тромбоциты <50 x 109/л |
300 мг. |
| Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м2) |
АКН <1,0 x 109/л и/или тромбоциты <50 x 109/л |
|
| Фаза прогрессирования и бластного криза при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (начальная доза 600 мг) |
АКНa <0,5 x 109/л и/или количество тромбоцитов <10 x 109/л |
|
| Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м2) |
АКНa <0,5 x 109/л и/или количество тромбоцитов <10 x 109/л |
|
| Нерезектабельная выступающая дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans DFSP) и рецидивирующая и/или метастатическая дерматофибросаркома, которые не могут быть удалены хирургическим путем (при дозе 800 мг) |
АКН <1,0 x 109/л и/или количество тромбоцитов <50 x 109/л |
|
АКН = абсолютное количество нейтрофилов.
Наблюдается не ранее чем через месяц лечения.
Особые популяции
Нарушения функции печени
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с нарушениями функции печени лёгкой, умеренной и тяжёлой степени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.
Классификация нарушений функции печени.
Таблица 2
| Нарушение функции печени |
Печеночные функциональные пробы |
| Легкая степень |
Общий билирубин >1,5 НСТ; АСТ > НСТ (может быть нормальным или < НСТ, если общий билирубин > НСТ) |
| Умеренная степень |
Общий билирубин >1,5–3,0 НСТ; АСТ — любое значение |
| Тяжелая степень |
Общий билирубин >3–10 НСТ; АСТ — любое значение |
ВМН – верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении
АСТ – аспартатаминотрансфераза.
Нарушения функции почек.
Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости лекарственного средства или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетику иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучали. В ходе клинических исследований с участием пациентов, 20 % которых были в возрасте от 65 лет, особенностей в фармакокинетике лекарственного средства, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуются.
Дети.
Нет опыта применения лекарственного средства Иматиниб-Виста детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, пигментной дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЕС/ХЕЛ очень ограничен. Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЕС/ХЕЛ в ходе исследований не установлена. Имеющиеся на данный момент опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозированию.
Передозировка.
Информация о случаях приема лекарственного средства в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) о единичных случаях передозировки иматинибом. Сообщалось о нижеперечисленных явлениях при различных диапазонах доз.
Симптомы.
Передозировка у взрослых. От 1200 до 1600 мг (в течение от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита. От 1800 до 3200 мг (в течение 6 дней при приеме 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.
6400 мг (разовая доза): у одного пациента (данные из публикаций) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отек лица, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.
От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.
Передозировка у детей. У трехлетнего мальчика, принявшего однократно 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после однократного приема лекарственного средства в дозе 980 мг – снижение количества лейкоцитов, диарея. Лечение. При передозировке пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую и симптоматическую терапию.
Побочные реакции.
Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинно-следственную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения множества препаратов.
В ходе исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена лекарственного средства, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалась у 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменён из-за связанных с препаратом побочных реакций у 4 % пациентов.
Нежелательные реакции были схожими при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось большее количество случаев миелосупрессии, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, вероятно, вследствие основного заболевания. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта у 7 (5 %) пациентов развилась желудочно-кишечная кровотечения степени ¾ по общим токсикологическим критериям (СТС), внутренние опухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место опухоли может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьёзными и иногда летальными. При обоих заболеваниях наиболее часто (≥10 %) сообщали о связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, таких как лёгкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отёк был частым явлением во всех исследованиях и описывался преимущественно как периорбитальный отёк или отёк нижних конечностей. Однако эти отёки редко были тяжёлыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путём снижения дозы иматиниба. При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные о безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ОЛЛ является весьма ограниченным, однако новых данных о безопасности выявлено не было.
Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отёком или без него, могут в совокупности описываться как задержка жидкости. Эти реакции обычно можно лечить путём временного прекращения приёма лекарственного средства Иматиниб-Виста или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьёзными или угрожающими жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клинической истории пациентов были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических исследований не было особых, связанных с безопасностью лекарственного средства случаев. Побочные реакции, возникавшие чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.
Таблица 3
| Инфекции и паразитарные заболевания |
|
| Нечасто |
Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис |
| Редко |
Грибковая инфекция |
| Частота неизвестна |
Реактивация гепатита В* |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) |
|
| Редко |
Синдром лизиса опухоли |
| Частота неизвестна |
Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли* |
| Со стороны иммунной системы: |
|
| Частота неизвестна |
Анафилактический шок* |
| Со стороны крови и лимфатической системы: |
|
| Очень часто |
Нейтропения, тромбоцитопения, анемия |
| Часто |
Панцитопения, фебрильная нейтропения |
| Нечасто |
Тромбоцитопения, лимфопения, подавление костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия |
| Редко |
Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия. |
| Со стороны обмена веществ, метаболизма: |
|
| Часто |
Анорексия |
| Нечасто |
Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия |
| Редко |
Гиперкалиемия, гипомагниемия |
| Со стороны психики: |
|
| Часто |
Бессонница |
| Нечасто |
Депрессия, снижение либидо, тревожность |
| Редко |
Спутанность сознания |
| Со стороны нервной системы: |
|
| Очень часто |
Головная боль2 |
| Часто |
Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия |
| Нечасто |
Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг |
| Редко |
Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва |
| Частота неизвестна |
Отек головного мозга* |
| Со стороны органов зрения: |
|
| Часто |
Отек век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения |
| Нечасто |
Раздражение глаз, боль в глазах, отек орбиты, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек |
| Редко |
Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва |
| Частота неизвестна |
Кровоизлияние в стекловидное тело* |
| Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: |
|
| Нечасто |
Вертиго, шум в ушах, потеря слуха |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы: |
|
| Нечасто |
Учащенное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких |
| Редко |
Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот |
| Частота неизвестна |
Перикардит*, тампонада сердца* |
| Со стороны сосудистой системы4: |
|
| Часто |
Гиперемия, кровотечение |
| Нечасто |
Артериальная гипертензия, гематома, ощущение холода в конечностях, субдуральная гематома, артериальная гипотензия, синдром Рейно |
| Частота неизвестна |
Тромбоз/эмболия* |
| Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: |
|
| Часто |
Одышка, носовое кровотечение, кашель |
| Нечасто |
Плевральный выпот5, боль в горле и гортани, фарингит |
| Редко |
Плевралгия, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение |
| Частота неизвестна |
Острая дыхательная недостаточность11*, интерстициальное заболевание легких* |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта: |
|
| Очень часто |
Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6 |
| Часто |
Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит |
| Нечасто |
Стоматит, образование язв во рту, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит |
| Редко |
Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника |
| Частота неизвестна |
Кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, васкулярная эктазия антрального отдела желудка (GAVE)* |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей: |
|
| Часто |
Повышение уровня печеночных ферментов |
| Нечасто |
Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха |
| Редко |
Печеночная недостаточность8, некроз печени |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки: |
|
| Очень часто |
Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь |
| Часто |
Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности |
| Нечасто |
Пустулезная сыпь, ушиб, повышенная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, экссудативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания, панникулит (включая узловатую эритему) |
| Редко |
Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез (AGEP), буллезный пемфигоид* |
| Частота неизвестна |
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)*, псевдопорфирия* |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: |
|
| Очень часто |
Мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, включая миалгию9, артралгию, боль в костях10 |
| Часто |
Отек суставов |
| Нечасто |
Скованность в суставах и мышцах, остеонекроз* |
| Редко |
Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия |
| Частота неизвестна |
Задержка роста у детей* |
| Со стороны почек и мочевыделительной системы: |
|
| Нечасто |
Боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания |
| Частота неизвестна |
Хроническая почечная недостаточность |
| Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: |
|
| Нечасто |
Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки |
| Редко |
Геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника |
| Общие расстройства и реакции в месте введения: |
|
| Очень часто |
Задержка жидкости и отек, утомляемость |
| Часто |
Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь |
| Нечасто |
Боль в груди, общее недомогание |
| Лабораторные показатели: |
|
| Очень часто |
Увеличение массы тела |
| Часто |
Снижение массы тела |
| Нечасто |
Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови |
| Редко |
Повышенный уровень амилазы в крови |
* Данные типы реакций были зафиксированы, в основном, в постмаркетинговый период применения препаратов с иматинибом. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.
1 О пневмонии сообщали чаще у пациентов с трансформированной ХМЛ и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
2 О головной боли чаще всего сообщали у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
3 На основании расчета пациент-лет, нарушения функции сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем у пациентов с хронической ХМЛ.
4 Ощущения приливов чаще наблюдались у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).
5 О плевральном выпоте чаще сообщали у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и у пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.
6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
8 Сообщали о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.
9 В постмаркетинговом периоде наблюдалась боль в опорно-двигательном аппарате во время лечения иматинибом или после его прекращения.
10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта.
11 Сообщали о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.
Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования.
Общий анализ крови.
При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, была постоянной во всех исследованиях с более высокой частотой при применении высоких доз ≥750 мг (исследование фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН <1,0×10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50×10⁹/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 % и 44–63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно), по сравнению с таковой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % — нейтропения и 8,9 % — тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН <0,5×10⁹/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10×10⁹/л) наблюдались у 3,6 % и <1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем снижения дозы или перерыва в приеме препаратов с иматинибом, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У детских пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являются цитопении степени 3 или 4, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.
В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта анемия степени 3 или 4 была выявлена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, и по крайней мере у некоторых из этих пациентов она могла быть связана с желудочно-кишечными или внутритуморными кровотечениями. Нейтропения степени 3 или 4 наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ крови.
Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5 %) или билирубина (<1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем снижения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонений в лабораторных показателях функции печени менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаев повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8 % случаев повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов. Сообщали о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, некоторые из которых имели летальный исход, включая одного пациента, который принимал высокие дозы парацетамола.
Описание отдельных побочных реакций.
Реактивация гепатита В.
Имеются сообщения о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это привело к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, требовавшему трансплантации печени или приводившему к летальным исходам.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
Капсулы по 100 мг: по 10 капсул в блистере; по 3 или 12 блистеров в картонной пачке. Капсулы по 400 мг: по 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Синдан Фарма С.Р.Л.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.