Imatinib-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Imatinib-Vista

Composizione:

Principio attivo: imatinib;

1 capsula contiene 119,5 mg o 478 mg di imatinib mesilato, corrispondente a 100 mg o 400 mg di imatinib;

Eccipienti:

Capsule da 100 mg: cellulosa microcristallina, copovidone, crospovidone, stearilfumarato sodico, biossido di silicio colloidale idrofobo, biossido di silicio colloidale anidro;

Capsula: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172), idrossipropilmetilcellulosa; vernice per stampa (lacca, glicole propilenico, ammoniaca soluzione concentrata, idrossido di potassio, ossido di ferro nero (E 172));

Capsule da 400 mg: cellulosa microcristallina, copovidone, crospovidone, stearilfumarato sodico, biossido di silicio colloidale idrofobo, biossido di silicio colloidale anidro;

Capsula: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172), idrossipropilmetilcellulosa; vernice per stampa (lacca, glicole propilenico, idrossido di ammonio al 28%, ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 100 mg: capsule rigide di colore arancione chiaro con stampa nera «100 mg» sul corpo della capsula; le capsule contengono una polvere di colore giallo chiaro; capsule da 400 mg: capsule rigide di colore arancione scuro con stampa nera «400 mg» sul corpo della capsula; le capsule contengono una polvere di colore giallo chiaro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. Imatinib. Codice ATC L01EA01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Imatinib è un inibitore di basso peso molecolare delle tirosin chinasi proteiche, che inibisce notevolmente l'attività della tirosin chinasi (TK) Bcr-Abl, nonché alcune TK recettoriali: il recettore del fattore di crescita delle cellule staminali codificato dal protooncogene c-Kit, i recettori del dominio discoide (DDR1 e DDR2), il recettore del fattore stimolante delle colonie (CSF-1R) e i recettori alfa e beta del fattore di crescita piastrinico (PDGF-alfa e PDGF-beta). Imatinib può inoltre inibire i processi cellulari mediati dall'attivazione di queste chinasi recettoriali. Imatinib è un inibitore della proteintirosin chinasi che inibisce fortemente la tirosin chinasi Bcr-Abl in vitro a livello cellulare e in vivo. Questo composto inibisce selettivamente la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle linee cellulari Bcr-Abl positive, nonché nelle cellule leucemiche appena isolate da pazienti con cromosoma Filadelfia nei leucociti in caso di leucemia mieloide cronica (Ph+) e leucemia linfoblastica acuta. In vivo, il composto mostra attività antitumorale in monoterapia nel modello animale di tumore Bcr-Abl positivo. Inoltre, imatinib è un potente inibitore della tirosin chinasi recettoriale del fattore di crescita piastrinico (PDGF), del fattore delle cellule embrionali (ECF), c-Kit e inibisce le alterazioni cellulari mediate da PDGF e ECF. In vitro, imatinib inibisce la proliferazione e stimola l'apoptosi nelle cellule del tumore stromale gastrointestinale (GIST) che esprimono mutazioni attivanti di kit.

L'attivazione costitutiva del recettore della tirosin chinasi PDGF o della proteintirosin chinasi Bcr-Abl è il risultato dell'integrazione con diverse proteine o della stimolazione della sintesi del PDGF, coinvolte nella patogenesi delle MDS/MPD (malattie mielodisplastiche/mieloproliferative), GES/HEL (sindrome ipereosinofila/leucemia eosinofila cronica) e DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans). Imatinib inibisce il segnale alla proliferazione cellulare associato all'attivazione del fattore di crescita piastrinico e all'attività della tirosin chinasi Bcr-Abl.

L'efficacia del medicinale Imatinib-Vista si basa su dati ematologici e citogenetici standard relativi al tasso di risposta al trattamento e alla sopravvivenza libera da progressione della malattia nella LMC, su dati ematologici e citogenetici standard relativi al tasso di risposta nel caso di ALL Ph+, MDS/MPD (malattie mielodisplastiche/mieloproliferative) e su risposte oggettive nel caso di GIST e DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans non operabile).

Farmacocinetica.

L'effetto di imatinib è stato studiato dopo somministrazione in un intervallo di dosi da 25 a 1000 mg. I profili farmacocinetici nel plasma sono stati analizzati al giorno 1 e al giorno 7 o 28, quando si è raggiunta la concentrazione di equilibrio nel plasma.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta media di imatinib è del 98%. È stata osservata una marcata variabilità nei livelli di AUC di imatinib nel plasma tra i pazienti dopo somministrazione orale del medicinale Imatinib-Vista. Quando il medicinale è stato assunto insieme a un pasto ricco di grassi, l'assorbimento di imatinib è diminuito in modo minimo (riduzione del 11% della Cmax e prolungamento del tmax di 1,5 ore), con una riduzione non significativa dell'AUC (7,4%) rispetto all'assunzione a digiuno. L'effetto di precedenti interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale sull'assorbimento del medicinale non è stato studiato.

Distribuzione

Dati in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, il legame di imatinib alle proteine plasmatiche è del 95% (principalmente all'albumina e all'alfa-glicoproteina acida, in misura minore alle lipoproteine).

Metabolismo

Il principale metabolita circolante nell'uomo è la derivata N-dimetilata della piperazina, che in vitro mostra un'attività simile a quella della sostanza originale. L'AUC plasmatica di questo metabolita è pari solo al 16% dell'AUC di imatinib. Il legame alle proteine plasmatiche del metabolita N-dimetilato è simile a quello del composto originale. Imatinib e il metabolita N-dimetilato insieme rappresentano circa il 65% della radioattività circolante (AUC(0-48 h)). Il resto della radioattività circolante è costituito da numerosi metaboliti secondari. I risultati in vitro hanno mostrato che CYP3A4 è l'enzima principale del citocromo P450 umano che catalizza la biotrasformazione di imatinib. In uno screening di potenziali farmaci interagenti (acetaminofene, aciclovir, allopurinolo, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solo eritromicina (IC50 50 µmol) e fluconazolo (IC50 118 µmol) hanno inibito il metabolismo di imatinib, con possibile rilevanza clinica.

È stato dimostrato in vitro che imatinib è un inibitore competitivo dei substrati marcatore per CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5. I valori di Ki nelle microsomi epatici umani sono stati rispettivamente di 27, 7,5 e 7,9 µmol/l. La massima concentrazione plasmatica di imatinib nei pazienti è di 2-4 µmol/l; pertanto, è possibile un'inibizione del metabolismo di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati tramite CYP2D6 e/o CYP3A4/5. Il medicinale Imatinib-Vista non interferisce con la biotrasformazione del 5-fluorouracile, ma inibisce il metabolismo del paclitaxel a causa dell'inibizione competitiva di CYP2C8 (Ki = 34,7 µmol). Questo valore di Ki è significativamente superiore alla concentrazione plasmatica attesa di imatinib nei pazienti, quindi non ci sono motivi per prevedere interazioni quando 5-fluorouracile o paclitaxel sono somministrati contemporaneamente a imatinib.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di imatinib marcato con isotopo radioattivo 14C, circa l'81% della dose viene eliminata entro 7 giorni, attraverso le feci (68% della dose) e l'urina (13% della dose). Circa il 25% della dose viene eliminato in forma invariata (20% nelle feci e 5 nell'urina). Il resto del farmaco viene eliminato sotto forma di metaboliti.

Farmacocinetica plasmatica

Dopo somministrazione orale a volontari sani, il periodo di emivita (t1/2) è di circa 18 ore, suggerendo un'assunzione giornaliera. L'aumento medio dell'AUC in seguito all'aumento della dose ha mostrato un andamento lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo da 25 mg a 1000 mg di imatinib dopo somministrazione orale. Non sono state osservate variazioni nella cinetica di imatinib dopo somministrazione ripetuta, e l'accumulo era da 1,5 a 2,5 volte maggiore allo stato stazionario con somministrazione giornaliera.

Farmacocinetica nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali
Nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali, l'esposizione era 1,5 volte maggiore rispetto ai pazienti con LMC alla stessa dose (400 mg al giorno). In base a un'analisi farmacocinetica precedente, sono stati identificati tre parametri (albumina, leucociti e bilirubina) statisticamente significativi per la farmacocinetica di imatinib nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali. La riduzione dei livelli di albumina portava a una diminuzione della clearance (CL/f), così come un aumento dei livelli di leucociti, che a sua volta riduceva CL/f. Tuttavia, questi parametri non sono sufficientemente rilevanti per giustificare un aggiustamento della dose. In questa categoria di pazienti, la presenza di metastasi epatiche può potenzialmente causare insufficienza epatica e ridurre il metabolismo.

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti

I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con LMC hanno mostrato un lieve effetto dell'età sul volume di distribuzione (aumento del 12% nei pazienti >65 anni). Questa variazione non è considerata clinicamente rilevante. È stato osservato un effetto del peso corporeo sulla clearance di imatinib: ad esempio, in un paziente con peso di 50 kg, la clearance media stimata è di 8,5 l/ora, mentre per un paziente con peso di 100 kg la clearance aumenta a 11,8 l/ora. Queste variazioni non sono sufficienti per giustificare un aggiustamento della dose basato sul peso corporeo. La farmacocinetica di imatinib non dipende neppure dal sesso.

Farmacocinetica nei bambini

Come negli adulti, imatinib viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale nei bambini negli studi di Fase I e II. La somministrazione di 260 mg/m²/die e 340 mg/m²/die ai bambini ha lo stesso significato clinico delle dosi di 400 mg e 600 mg negli adulti. Il confronto tra AUC(0-24) all'8° e al 1° giorno di trattamento con 340 mg/m²/die ha mostrato un'accumulo di 1,7 volte dopo somministrazione ripetuta.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione aggregata in bambini con disturbi ematologici (LMC, ALL Ph+ o altri disturbi ematologici trattati con imatinib), è stato stabilito che la clearance di imatinib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Dopo correzione per l'effetto della superficie corporea, altri fattori come età, peso corporeo e indice di massa corporea non hanno un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione a imatinib. L'analisi conferma che l'esposizione a imatinib nei bambini che assumono una dose di 260 mg/m² una volta al giorno (senza superare 400 mg al giorno) o 340 mg/m² (senza superare 600 mg al giorno) è simile a quella negli adulti che assumono imatinib a 400 mg o 600 mg una volta al giorno.

Alterazioni della funzionalità degli organi

Imatinib e i suoi metaboliti sono eliminati in misura minima dai reni. I pazienti con compromissione renale lieve o moderata mostrano un'esposizione plasmatica più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'aumento è di circa 1,5-2 volte, corrispondente all'aumento del 1,5 volte del livello di alfa-glicoproteina plasmatica, a cui imatinib si lega in gran parte. La clearance di imatinib è probabilmente simile nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con funzionalità renale normale, poiché l'escrezione renale è una via secondaria di eliminazione di imatinib.

Sebbene i risultati degli studi farmacocinetici abbiano mostrato variazioni significative, l'effetto medio di imatinib non è aumentato nei pazienti con diversi gradi di disfunzione epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento:

• di adulti e bambini con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ (positiva per la presenza del cromosoma di Filadelfia (bcr-abl) nei leucociti) alla diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come prima linea di terapia;
• di adulti e bambini con LMC Ph+ in fase cronica dopo un precedente fallimento della terapia con interferone alfa, o in fase di accelerazione o in fase di crisi blastica della malattia;
• in combinazione con chemioterapia di adulti e bambini con leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+) Ph+ alla diagnosi, con presenza del cromosoma di Filadelfia nei leucociti;
• come terapia monoterapica di adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+) in recidiva o refrattaria;
• di adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate a riarrangiamento del gene del recettore del fattore di crescita piastrinico (PDGF-R);
• di adulti con sindrome ipereosinofila (HES) e/o leucemia eosinofila cronica (LEC) con riarrangiamento dei geni FIP1L1-PDGFRα.

L’effetto dell’imatinib in concomitanza con il trapianto di midollo osseo non è sufficientemente studiato.

Indicato anche per:

• il trattamento di adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, non resecabili e/o metastatici, positivi per Kit (CD117);
• la terapia adiuvante di adulti con alto rischio di recidiva di tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni positivi per Kit (CD117) dopo resezione. I pazienti con basso o minimo rischio di recidiva potrebbero non necessitare di terapia adiuvante;
• il trattamento di adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) non operabile e di adulti con dermatofibrosarcoma (DFSP) recidivante e/o metastatico non resecabile chirurgicamente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di imatinib Sostanze attive in grado di inibire l’attività degli isoenzimi CYP3A4 del sistema citocromo P450 (ad esempio indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; agenti antifungini, inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; macrolidi come eritromicina, claritromicina, telitromicina) possono ridurre il metabolismo e aumentare la concentrazione plasmatica di imatinib. È stato osservato un aumento significativo dei parametri (Cmax media e AUC di imatinib rispettivamente del 26% e del 40%) in volontari sani a cui è stato somministrato imatinib contemporaneamente a una dose singola di ketoconazolo (inibitore di CYP3A4). È necessario somministrare Imatinib-Vista con cautela in caso di associazione con inibitori di CYP3A4.

Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di imatinib Sostanze attive che inducono l’attività di CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, noto anche come erba di San Giovanni) possono ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di inefficacia terapeutica. Dopo somministrazione pregressa di dosi multiple di rifampicina (600 mg) seguita da una dose singola di Imatinib-Vista 400 mg, si è osservata una riduzione della concentrazione massima (Cmax) e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a ∞ (AUC0-∞) rispettivamente del 54% e del 74% rispetto ai valori ottenuti senza somministrazione di rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con tumore maligno – glioma – che assumevano Imatinib-Vista durante il trattamento con farmaci antiepilettici induttori enzimatici, come carbamazepina, osscarbazepina e fenitoina. L’AUC plasmatica di imatinib è risultata ridotta del 73% rispetto a quella di pazienti non trattati con farmaci antiepilettici induttori enzimatici. È necessario evitare l’associazione di rifampicina o di altri potenti induttori di CYP3A4 con imatinib.

Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere alterata dall’uso di Imatinib-Vista

L’imatinib aumenta di 2 e 3,5 volte rispettivamente il valore medio di Cmax e AUC di simvastatina (substrato di CYP3A4), indicando un’inibizione di CYP3A4 da parte di imatinib. Pertanto, è necessario somministrare con cautela Imatinib-Vista insieme a substrati di CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta (ad esempio ciclosporina o pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina).

Imatinib-Vista può aumentare la concentrazione plasmatica di altri medicinali metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio benzodiazepine triazoliche, bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, inibitori specifici della HMG-CoA reduttasi, in particolare statine).

A causa del noto aumento del rischio di emorragia associato all’uso di imatinib (emorragia), i pazienti che richiedono l’uso di anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina a basso peso molecolare o eparina standard, piuttosto che derivati della cumarina come warfarin. In vitro, Imatinib-Vista inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influenzano CYP3A4. L’imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno esercita un effetto inibitorio sul metabolismo mediato da CYP2D6 del metoprololo, aumentando Cmax e AUC del metoprololo di circa il 23% (IC 90% [1,16-1,30]). La correzione della dose non sembra necessaria quando imatinib viene somministrato contemporaneamente a substrati di CYP2D6, ma si raccomanda cautela con substrati di CYP2D6 con finestra terapeutica ristretta, come il metoprololo. Nei pazienti che assumono metoprololo, si raccomanda un monitoraggio clinico.

In vitro, Imatinib-Vista inibisce la glucuronidazione O del paracetamolo (Ki 58,5 µmol/l). Questo effetto inibitorio non è stato osservato in vivo dopo somministrazione di 400 mg di Imatinib-Vista e 1000 mg di paracetamolo. L’uso concomitante di alte dosi di Imatinib-Vista e paracetamolo non è stato studiato. Pertanto, è necessaria cautela quando si somministrano alte dosi di Imatinib-Vista e paracetamolo contemporaneamente.

In pazienti sottoposti a tiroidectomia e in trattamento con levotiroxina, l’esposizione plasmatica alla levotiroxina può ridursi con la somministrazione concomitante di Imatinib-Vista. In questi casi si raccomanda cautela. Tuttavia, il meccanismo alla base di questa interazione non è attualmente noto.

Esiste esperienza clinica nell’uso concomitante di Imatinib-Vista con chemioterapia in pazienti con LLA Ph+, ma le caratteristiche delle interazioni tra imatinib e i regimi chemioterapici non sono sufficientemente definite. Gli effetti collaterali di imatinib, in particolare epatotossicità, mielosoppressione o altri, possono essere potenziati; è stato inoltre riportato che l’assunzione concomitante di L-asparaginasi può aumentare la tossicità epatica. Pertanto, l’uso di Imatinib-Vista in combinazione richiede misure precauzionali.

Caratteristiche d'uso.

Quando il medicinale Imatinib-Vista viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali, esiste un potenziale rischio di interazione. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di Imatinib-Vista con inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, alcuni macrolidi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»), substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta (come ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o con warfarin e altri derivati delle cumarine.

La somministrazione contemporanea di imatinib con medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l'esposizione al medicinale Imatinib-Vista, aumentando potenzialmente il rischio di inefficacia terapeutica. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e dell'imatinib.

Ipotesi

Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti sottoposti a tiroidectomia che ricevevano terapia sostitutiva con levotiroxina durante il trattamento con il medicinale Imatinib-Vista. In tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio del livello di ormone tireotropo (TSH).

Epatotossicità

Il metabolismo del medicinale Imatinib-Vista avviene principalmente nel fegato, mentre solo il 13% viene metabolizzato dai reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave) si raccomanda un attento monitoraggio degli esami ematici periferici e degli enzimi epatici. Si deve considerare che i pazienti con GIST possono presentare metastasi epatiche, che possono portare a insufficienza epatica. Sono stati osservati danni epatici, inclusi insufficienza epatica e necrosi epatica. Sono stati riportati gravi disturbi della funzionalità epatica durante la terapia combinata con Imatinib-Vista e alte dosi di agenti chemioterapici. È pertanto necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica poiché l'imatinib, in combinazione con la chemioterapia, può causarne la disfunzione.

Ritenzione idrica

Sono stati riportati casi di marcata ritenzione idrica (versamento pleurico, edema, edema polmonare, ascite, edemi superficiali) in circa il 2,5% dei pazienti con LMC alla diagnosi iniziale che hanno assunto imatinib. Si raccomanda pertanto di monitorare regolarmente il peso corporeo dei pazienti. In caso di rapido aumento improvviso del peso corporeo, si deve effettuare un accurato esame del paziente e, se necessario, istituire misure di supporto e terapeutiche adeguate. Negli studi clinici si è osservata una maggiore frequenza di tali eventi nei pazienti anziani e in quelli con anamnesi di malattie cardiovascolari. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti con disfunzione cardiaca.

Pazienti con malattie cardiache

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con malattie cardiache, fattori di rischio per insufficienza cardiaca o insufficienza renale in anamnesi. I pazienti con segni o sintomi che suggeriscono insufficienza cardiaca o renale devono essere accuratamente esaminati e trattati in modo appropriato.

In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione cardiaca occulte da parte delle cellule HES, sono stati riportati singoli casi di shock cardiogeno/disfunzione ventricolare sinistra, correlati alla degranulazione delle cellule HES prima dell'inizio della terapia con imatinib. Tali fenomeni si sono rivelati reversibili con l'uso di steroidi sistemici, misure di supporto circolatorio e sospensione temporanea dell'imatinib. Le reazioni avverse cardiache durante il trattamento con imatinib sono state osservate raramente. Prima dell'inizio della terapia, si raccomanda una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio dell'imatinib nella popolazione HES/CEL. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) con riarrangiamento genico PDGFR potrebbero essere associate a un alto livello di eosinofilia. I pazienti con HES/CEL e quelli con MDS/MPD associati a elevata eosinofilia devono sottoporsi a una consulenza cardiologica, ecocardiogramma e dosaggio del troponina sierica prima dell'inizio della terapia con imatinib. In caso di reazioni patologiche, si raccomanda il monitoraggio cardiologico e l'uso profilattico di steroidi sistemici (1-2 mg/kg) per 1-2 settimane come terapia concomitante con imatinib durante la fase iniziale del trattamento.

Emorragie gastrointestinali

Negli studi condotti su pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici sono state riportate emorragie gastrointestinali e intratumorali. Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori di predisposizione (ad esempio dimensioni e localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che aumentino il rischio di emorragia in pazienti con GIST. Poiché l'aumento dell'irrorazione sanguigna e la tendenza all'emorragia fanno parte della presentazione clinica e dell'evoluzione della malattia GIST, si raccomanda di applicare le pratiche standard e le procedure per il monitoraggio e la gestione di tutti i pazienti con emorragia. Inoltre, durante la sorveglianza post-commercializzazione, sono state riportate ectasie vascolari nell'antro gastrico come causa rara di emorragia gastrointestinale in pazienti con LMC, LLA e altre patologie. Se necessario, si può considerare la sospensione del medicinale Imatinib-Vista.

Sindrome da lisi tumorale

A causa del possibile sviluppo della sindrome da lisi tumorale, si raccomanda di correggere la disidratazione clinicamente evidente e i livelli elevati di acido urico prima dell'inizio della terapia con il medicinale Imatinib-Vista.

Reattivazione dell'epatite B

• Si sono verificati casi di reattivazione dell'epatite B in pazienti portatori cronici del virus, dopo aver ricevuto inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL.
• In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedente trapianto epatico o con esito fatale. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV.
• Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e quelli con infezione da HBV confermata devono essere indirizzati a una consulenza con infettivologi ed epatologi esperti nel trattamento dell'epatite B. I portatori del virus dell'epatite B che necessitano di trattamento con il medicinale Imatinib-Vista devono essere attentamente monitorati per segni di infezione attiva da epatite B durante il trattamento e per diversi mesi dopo la sospensione della terapia.

Fototossicità

È necessario evitare o minimizzare l'esposizione diretta ai raggi solari a causa del rischio di fototossicità associato all'assunzione di imatinib. I pazienti devono essere istruiti a utilizzare misure protettive come abbigliamento protettivo e crema solare con alto fattore di protezione solare (SPF).

Microangiopatia trombotica

L'uso di inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL è stato associato a microangiopatia trombotica (TMA), inclusi singoli casi riportati con imatinib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se nei pazienti che assumono il medicinale Imatinib-Vista compaiono segni clinici o di laboratorio correlati alla TMA, il trattamento deve essere sospeso e deve essere effettuata una valutazione accurata della TMA, compresa l'attività di ADAMTS13 e la ricerca di anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in associazione con bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Imatinib-Vista non deve essere ripreso.

Esami di laboratorio

Durante il trattamento con il medicinale Imatinib-Vista è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo. Il trattamento con Imatinib-Vista in pazienti con leucemia mieloide cronica è associato allo sviluppo di neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, l'insorgenza di queste citopenie dipende dalla fase della malattia in cui viene effettuato il trattamento ed è più frequente nei pazienti con LMC in fase di accelerazione o crisi blastica rispetto a quelli in fase cronica. Il trattamento con Imatinib-Vista può essere sospeso o la dose ridotta in caso di neutropenia e trombocitopenia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti che assumono Imatinib-Vista è necessario monitorare regolarmente la funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'esposizione plasmatica all'imatinib è maggiore rispetto a quella dei soggetti con funzionalità renale normale, probabilmente a causa di un aumento del livello plasmatico della glicoproteina acida alfa, una proteina che si lega all'imatinib. Nei pazienti con compromissione renale si raccomanda l'uso della dose iniziale minima. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con grave insufficienza renale. In caso di intolleranza, la dose deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso prolungato di imatinib può essere associato a un deterioramento clinicamente significativo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento con imatinib e monitorata durante la terapia, prestando particolare attenzione ai pazienti con fattori di rischio per disfunzione renale. In caso di alterazione della funzionalità renale, il trattamento deve essere adattato secondo le linee guida standard.

Bambini

Sono stati riportati casi di ritardo dello sviluppo in bambini, compresi quelli in età prepuberale, che ricevevano imatinib. Attualmente, dati provenienti da uno studio osservazionale su bambini con LMC hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa (ma di significato clinico non definito) dell'indice medio di deviazione standard della crescita a 12 e 24 mesi di trattamento in due piccoli sottogruppi, indipendentemente dallo sviluppo sessuale e dal sesso del paziente. L'impatto a lungo termine del trattamento prolungato con imatinib sullo sviluppo dei bambini non è noto. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dello sviluppo nei bambini che ricevono imatinib.

Negli adulti e nei bambini, l'efficacia del medicinale Imatinib-Vista è valutata sulla base dei dati relativi alla frequenza di risposta ematologica e citogenetica globale e alla sopravvivenza libera da progressione nella LMC, alla frequenza di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPD, alla frequenza di risposta ematologica nell'HES/CEL, alla frequenza di risposta oggettiva in adulti con tumori stromali maligni gastrointestinali inoperabili e/o metastatici e dermatofibrosarcoma protuberans, nonché alla sopravvivenza libera da progressione nel trattamento adiuvante di pazienti con tumori stromali gastrointestinali maligni. L'esperienza d'uso del medicinale Imatinib-Vista nei pazienti con MDS/MPD associati a riarrangiamento del gene PDGFR è molto limitata. A eccezione della LMC in fase cronica alla diagnosi iniziale, non sono stati condotti studi controllati che dimostrino un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste patologie.

Informazioni importanti sulle eccipienti

1 capsula da 100 o 400 mg del medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio, ovvero il medicinale Imatinib-Vista è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso del medicinale Imatinib-Vista in donne in gravidanza. Nel periodo post-marketing sono stati riportati aborti spontanei e malformazioni congenite nei neonati di madri che avevano assunto imatinib. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, ma il rischio potenziale per il feto è sconosciuto. Imatinib-Vista non deve essere usato durante la gravidanza, salvo in caso di necessità vitale. Se Imatinib-Vista viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Alle donne in età fertile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo la sospensione del medicinale Imatinib-Vista.

Allattamento. Le informazioni sull'escrezione dell'imatinib nel latte materno sono limitate. Studi su due donne in allattamento hanno dimostrato che imatinib e il suo metabolita attivo possono passare nel latte materno. Il rapporto tra la concentrazione del medicinale nel plasma e nel latte materno, studiato in una paziente, è risultato pari a 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, indicando una distribuzione più marcata del metabolita nel latte. Considerando la concentrazione combinata di imatinib e metabolita e il massimo consumo giornaliero di latte materno da parte del neonato, l'esposizione totale dovrebbe essere bassa (circa il 10% della dose terapeutica). Tuttavia, poiché l'impatto dell'esposizione a basse dosi di imatinib sul neonato è sconosciuto, le donne che assumono il medicinale Imatinib-Vista non devono allattare durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo la sospensione del medicinale Imatinib-Vista.

Fertilità. Negli studi preclinici, la fertilità di maschi e femmine negli animali non è stata compromessa, sebbene siano stati osservati effetti sui parametri riproduttivi. Non sono stati condotti studi su pazienti per valutare l'effetto del medicinale Imatinib-Vista sulla fertilità e gametogenesi. Se per il paziente è rilevante il quesito sull'effetto di Imatinib-Vista sulla fertilità, si raccomanda di consultare il medico.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare effetti indesiderati come vertigini, visione offuscata o sonnolenza durante l'assunzione di imatinib. Pertanto, si raccomanda di prestare cautela nella guida di veicoli a motore e nell'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella terapia di pazienti con neoplasie ematologiche maligne e sarcomi maligni, in base alla nosologia.

Per dosi del medicinale pari a 400 mg o superiori (vedi raccomandazioni sul dosaggio più avanti), utilizzare capsule da 400 mg.

Per dosi del medicinale diverse da 400 mg e 800 mg (vedi raccomandazioni sul dosaggio più avanti), utilizzare capsule da 100 mg.

Le dosi prescritte devono essere assunte per via orale durante i pasti, con abbondante acqua, al fine di ridurre al minimo il rischio di irritazione del tratto gastrointestinale. Il medicinale alle dosi di 400 o 600 mg deve essere somministrato una volta al giorno, mentre la dose di 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera.

Per i pazienti (inclusi i bambini) che non possono deglutire le capsule, il contenuto può essere disciolto in un bicchiere di acqua non gassata o succo di mela. La sospensione deve essere bevuta immediatamente dopo la preparazione. Poiché esistono dati riguardo alla tossicità riproduttiva del medicinale e al rischio potenziale per la fertilità umana, le donne in età fertile che aprono le capsule devono prestare particolare attenzione per evitare il contatto del medicinale con la pelle e le membrane mucose. Dopo aver aperto la capsula, le mani devono essere lavate immediatamente.

Dosi nel trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC) negli adulti.

La dose raccomandata del medicinale Imatinib-Vista per adulti con LMC in fase cronica è di 400 mg al giorno. La fase cronica della LMC è definita quando tutti i seguenti criteri sono soddisfatti: blasti <15% nel sangue e nel midollo osseo, basofili nel sangue periferico <20%, piastrine >100×10⁹/l. La dose raccomandata di Imatinib-Vista per adulti in fase di accelerazione è di 600 mg/giorno. La fase di accelerazione è definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri: blasti ≥15% ma <30% nel sangue o nel midollo osseo, blasti e pro-linfociti ≥30% nel sangue o nel midollo osseo (a condizione che i blasti siano <30%), basofili nel sangue periferico ≥20%, piastrine <100×10⁹/l indipendentemente dal trattamento. La dose raccomandata di Imatinib-Vista per adulti con crisi blastica è di 600 mg/giorno. La crisi blastica è definita quando la percentuale di blasti è ≥30% nel sangue o nel midollo osseo oppure in presenza di manifestazioni extramidollari della malattia, eccetto epatosplenomegalia.

Durata del trattamento: negli studi clinici, il trattamento con Imatinib-Vista è proseguito fino alla progressione della malattia. L’effetto dell’interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa non è stato studiato.

La possibilità di aumentare la dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg per i pazienti in fase cronica, o da 600 mg fino a un massimo di 800 mg (assunti come 400 mg due volte al giorno) per i pazienti in fase di accelerazione o crisi blastica, può essere considerata in assenza di reazioni avverse gravi e di neutropenia o trombocitopenia grave non legate alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancata risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. Dopo l’aumento della dose, i pazienti devono essere attentamente monitorati a causa della probabile maggiore frequenza di reazioni avverse con dosi più elevate.

Dosi nel trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC) nei bambini.

Il dosaggio per i bambini è basato sulla superficie corporea (mg/m²). Per i bambini con LMC in fase cronica o progressiva, la dose raccomandata è di 340 mg/m²/giorno (senza superare la dose giornaliera massima di 800 mg). Il medicinale può essere somministrato una volta al giorno oppure la dose giornaliera può essere divisa in due somministrazioni, al mattino e alla sera. Le dosi raccomandate attualmente sono stabilite sulla base dell’esperienza con il medicinale in un numero limitato di bambini. Non esiste esperienza nell’uso di Imatinib-Vista in bambini di età inferiore a 2 anni.

La possibilità di aumentare la dose da 340 mg/m² a 570 mg/m² (senza superare la dose totale di 800 mg) nei bambini può essere considerata in assenza di reazioni avverse gravi e di neutropenia o trombocitopenia grave non legate alla leucemia, nelle seguenti situazioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancata risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancata risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. Dopo l’aumento della dose, i pazienti devono essere attentamente monitorati a causa della probabile maggiore frequenza di reazioni avverse con dosi più elevate.

Dosi nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Filadelfia positivo nei leucociti (Ph+LLA) negli adulti.

La dose raccomandata di Imatinib-Vista per il trattamento degli adulti con Ph+LLA è di 600 mg al giorno. La terapia per questa patologia deve essere condotta sotto la supervisione di un esperto in ematologia durante tutte le fasi del trattamento. Schema terapeutico: sulla base dei dati disponibili, è stata dimostrata l’efficacia e la sicurezza di Imatinib-Vista alla dose di 600 mg/giorno in combinazione con chemioterapia nelle fasi di induzione, consolidamento e terapia di mantenimento per adulti con Ph+LLA diagnosticata per la prima volta. La durata del trattamento con Imatinib-Vista può variare a seconda del programma terapeutico scelto, ma nella maggior parte dei casi un trattamento più prolungato offre risultati migliori.

Per gli adulti con Ph+LLA recidivante o refrattaria, la monoterapia con Imatinib-Vista alla dose di 600 mg/giorno è sicura ed efficace e può essere continuata finché la malattia non inizia a progredire.

Dosi nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Filadelfia positivo nei leucociti (Ph+LLA) nei bambini.

Il dosaggio per i bambini è basato sulla superficie corporea (mg/m²). La dose giornaliera raccomandata per i bambini con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Filadelfia positivo nei leucociti (Ph+LLA) è di 340 mg/m² (senza superare la dose giornaliera massima di 600 mg).

Dosi nel trattamento delle malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD).

La dose raccomandata di Imatinib-Vista per il trattamento dei pazienti con MDS/MPD è di 400 mg al giorno.

Durata del trattamento: ad oggi è stato completato un solo studio; il trattamento con Imatinib-Vista è proseguito fino alla progressione della malattia. Al momento dell’analisi, la mediana della durata del trattamento era di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi).

Dosi nel trattamento del sindrome ipereosinofilico e/o leucemia eosinofila cronica (HES/CEL).

La dose raccomandata di Imatinib-Vista per il trattamento dei pazienti con HES/CEL è di 100 mg al giorno. L’aumento della dose da 100 mg a 400 mg può essere considerato in assenza di reazioni avverse o in caso di risposta inadeguata al trattamento. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente continua a trarne beneficio.

Dosi per i pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, inoperabili e/o metastatici Kit (CD117)-positivi e per la terapia adiuvante negli adulti con alto rischio di recidiva di tumori stromali gastrointestinali maligni Kit (CD117)-positivi dopo resezione.

La dose raccomandata di Imatinib-Vista per il trattamento degli adulti con tumore stromale gastrointestinale maligno inoperabile e/o metastatico è di 400 mg al giorno. I dati sull’aumento della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg nei pazienti con malattia in progressione nonostante dosi basse sono limitati.

Durata del trattamento: negli studi clinici su pazienti con tumori stromali gastrointestinali, il trattamento con Imatinib-Vista è proseguito fino alla progressione della malattia. Al momento dell’analisi, la mediana della durata del trattamento era di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). L’effetto dell’interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta non è stato studiato.

La dose raccomandata di Imatinib-Vista per la terapia adiuvante negli adulti dopo resezione di tumori stromali gastrointestinali è di 400 mg/giorno. La durata ottimale del trattamento non è ancora stata stabilita. La durata del trattamento negli studi clinici condotti per supportare l’uso del medicinale in questa indicazione era di 36 mesi.

Dosi nel trattamento di pazienti con dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) inoperabile e di adulti con dermatofibrosarcoma (DFSP) recidivante e/o metastatico non resecabile.

La dose raccomandata di Imatinib-Vista per il trattamento degli adulti con DFSP è di 800 mg al giorno.

Adeguamento della dose in caso di effetti collaterali

Effetti collaterali non ematologici.

In caso di sviluppo di gravi effetti collaterali non ematologici durante il trattamento con Imatinib-Vista, si deve interrompere il trattamento fino al miglioramento delle condizioni del paziente. Successivamente, il trattamento può essere ripreso, tenendo conto della gravità degli effetti collaterali osservati alla dose precedente. In caso di livelli di bilirubina superiori a tre volte il limite superiore della norma (o di aumento delle transaminasi epatiche superiore a cinque volte il limite superiore della norma), si deve interrompere l’assunzione del medicinale fino a quando i livelli di bilirubina scendano a meno di 1,5 volte il limite superiore della norma e le transaminasi a meno di 2,5 volte il limite superiore della norma. Il trattamento con Imatinib-Vista può essere ripreso a dosi giornaliere ridotte. Negli adulti, la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg/giorno oppure da 600 a 400 mg/giorno, o da 800 mg a 600 mg; nei bambini, da 340 a 260 mg/m²/giorno.

Effetti collaterali ematologici.

In caso di sviluppo di neutropenia e trombocitopenia marcate, si raccomanda di ridurre la dose del medicinale o interrompere il trattamento, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1

ANC = conteggio assoluto di neutrofili.

Osservato almeno un mese dopo l'inizio del trattamento.

Popolazioni particolari

Disfunzione epatica

L'imatinib viene metabolizzato principalmente nel fegato. Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve, moderato o grave, il medicinale deve essere somministrato alla dose giornaliera minima raccomandata di 400 mg. In caso di intolleranza, la dose può essere ridotta.

Classificazione della compromissione epatica.

Tabella 2

VSN – valore superiore normale adottato nell'istituto medico.

AST – aspartato aminotransferasi.

Alterazioni della funzione renale.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale o sottoposti a dialisi, il medicinale deve essere somministrato alla dose iniziale raccomandata minima di 400 mg una volta al giorno. Tuttavia, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta in caso di intolleranza al medicinale o aumentata in caso di insufficiente efficacia.

Pazienti anziani.

La farmacocinetica dell'imatinib nei pazienti anziani non è stata studiata specificamente. Negli studi clinici, nei quali il 20% dei pazienti aveva un'età pari o superiore a 65 anni, non sono state osservate particolarità farmacocinetiche del medicinale correlate all'età. Non sono necessarie raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti anziani.

Bambini.

Non esiste esperienza nell'uso del medicinale Imatinib-Vista nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, né nei bambini con ALL Ph+ di età inferiore a 1 anno. L'esperienza terapeutica nei bambini con MDS/MPD, dermatofibrosarcoma a spillo, GIST e CES/CEM è molto limitata. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di imatinib nei bambini (di età inferiore a 18 anni) con MDS/MPD, DFSP, GIST e CES/CEM non sono state stabilite negli studi. I dati pubblicati attualmente disponibili non consentono di fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo ai casi di assunzione del medicinale in dosi superiori a quelle terapeutiche raccomandate sono limitate. Sono stati riportati (spontaneamente o menzionati in pubblicazioni) singoli casi di sovradosaggio con imatinib. Di seguito sono riportati gli effetti osservati a diversi livelli di dose.

Sintomi.

Sovradosaggio negli adulti. Da 1200 a 1600 mg (per un periodo da 1 a 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, riduzione dell'appetito. Da 1800 a 3200 mg (per 6 giorni con dose giornaliera di 3200 mg): debolezza, mialgia, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, bilirubina, dolore gastrointestinale.

6400 mg (dose singola): in un paziente (dati da pubblicazione) sono stati osservati nausea, vomito, dolore addominale, febbre, gonfiore del viso, riduzione del numero di leucociti neutrofili, aumento dei livelli di transaminasi.

Da 8 a 10 g (dose singola): vomito e dolore gastrointestinale.

Sovradosaggio nei bambini. In un bambino di tre anni che ha assunto una dose singola di 400 mg sono stati osservati vomito, diarrea, anoressia; in un altro bambino di tre anni dopo assunzione singola di 980 mg: riduzione del numero di leucociti, diarrea. Trattamento. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a esame e deve ricevere un'adeguata terapia di supporto e sintomatica.

Effetti indesiderati

I pazienti in stadio terminale di malattia neoplastica possono presentare uno stato clinico in cui è difficile stabilire un rapporto di causalità per gli effetti indesiderati, a causa della presenza di numerosi sintomi della malattia di base, della sua progressione e della contemporanea somministrazione di molti farmaci.

Negli studi condotti su pazienti con LMC, la sospensione del medicinale correlata a reazioni avverse si è verificata nel 2,4% dei pazienti con diagnosi recente, nel 4% dei pazienti in fase cronica tardiva dopo terapia inefficace con interferone, nel 4% dei pazienti in fase di accelerazione dopo terapia inefficace con interferone e nel 5% dei pazienti in crisi blastica dopo terapia inefficace con interferone. Nel caso di GIST, il medicinale in studio è stato sospeso a causa di reazioni avverse correlate al farmaco nel 4% dei pazienti.

Le reazioni avverse erano simili per tutte le indicazioni, ad eccezione di due. Nei pazienti con LMC si sono osservati più casi di mielosoppressione rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali, probabilmente a causa della malattia di base. Nello studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, 7 pazienti (5%) hanno sviluppato emorragia gastrointestinale di grado ¾ secondo i criteri tossicologici comuni (CTC), emorragie intratumorali (3 pazienti) o entrambe (1 paziente). La sede del tumore può essere fonte di emorragie gastrointestinale. Le emorragie gastrointestinali e tumorali possono essere gravi e talvolta letali. In entrambe le patologie, le reazioni avverse correlate al medicinale segnalate più frequentemente (≥10%) sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. L'edema superficiale si è verificato comunemente in tutti gli studi ed è stato descritto prevalentemente come edema periorbitale o edema degli arti inferiori. Tuttavia, tali edemi erano raramente gravi e potevano essere trattati con diuretici, altre misure di supporto o riducendo il dosaggio di imatinib. Con l'uso di imatinib in combinazione con alte dosi di chemioterapia in pazienti con ALL Ph+, sono stati osservati segni di tossicità epatica come aumento dei livelli di transaminasi e iperbilirubinemia. Considerando i dati limitati sulla sicurezza, le reazioni avverse segnalate finora nei bambini sono sovrapponibili al profilo di sicurezza osservato nei pazienti adulti con ALL Ph+. Il profilo di sicurezza nei bambini con ALL Ph+ è molto limitato, ma non sono emersi nuovi dati sulla sicurezza.

Diverse reazioni avverse, come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e rapido aumento di peso con o senza edema superficiale, possono essere descritte complessivamente come ritenzione idrica. Tali reazioni possono generalmente essere trattate sospendendo temporaneamente il trattamento con Imatinib-Vista o mediante l'uso di diuretici e altre opportune misure di supporto. Tuttavia, talvolta queste reazioni possono essere gravi o mettere a rischio la vita; alcune reazioni sviluppatesi in pazienti in crisi blastica hanno avuto esito fatale (con anamnesi clinica di versamento pleurico, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale). Negli studi pediatrici non sono stati osservati eventi particolari legati alla sicurezza del medicinale. Le reazioni avverse verificatesi più frequentemente rispetto ai casi isolati sono state classificate per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando le seguenti definizioni convenzionali: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); molto rare (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse e la loro frequenza sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3

* Questi tipi di reazioni sono stati osservati principalmente durante il periodo post-marketing dell'uso di medicinali contenenti imatinib. Comprendono segnalazioni spontanee di casi, nonché effetti indesiderati gravi osservati durante studi a lungo termine, programmi di accesso esteso, studi di farmacologia clinica e studi clinici di utilizzo al di fuori delle indicazioni approvate. Poiché queste reazioni sono state osservate in popolazioni di dimensioni indefinite, non è sempre possibile determinare con certezza la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso di imatinib.

1 La pneumonite è stata riportata più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata e nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

2 Il mal di testa è stato riportato più spesso nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

3 Sulla base del calcolo paziente-anno, i disturbi della funzione cardiaca, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia, si sono verificati più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata rispetto ai pazienti con LMC cronica.

4 Le sensazioni di calore sono state osservate più frequentemente nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali, mentre emorragie (ematomi, emorragie) nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e nei pazienti con LMC trasformata (LMC-FA e LMC-BM).

5 L'effusione pleurica è stata riportata più spesso nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali e nei pazienti con LMC trasformata (LMC-FA e LMC-BM) rispetto ai pazienti con LMC cronica.

6,7 Il dolore addominale e le emorragie gastrointestinali sono stati più frequenti nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

8 Sono stati riportati alcuni casi fatali di insufficienza epatica e necrosi epatica.

9 Durante il periodo post-marketing, sono stati osservati dolori muscoloscheletrici durante il trattamento con imatinib o dopo la sua interruzione.

10 Il dolore muscoloscheletrico e reazioni simili sono stati osservati più spesso nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali.

11 Sono stati riportati casi fatali in pazienti con stadi avanzati della malattia, infezioni gravi, neutropenia grave e altri gravi disturbi concomitanti.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio.

Emocromo completo.

Nella LMC, la citopenia, in particolare neutropenia e trombocitopenia, è stata costante in tutti gli studi, con una frequenza maggiore con dosi elevate ≥750 mg (studio di fase I). Tuttavia, va notato che l'insorgenza della neutropenia è anche chiaramente correlata allo stadio della malattia; la frequenza di neutropenia di grado 3 o 4 (ANC <1,0x109/l) e trombocitopenia (piastrine <50 x 109/l) è stata da 4 a 6 volte più alta nella crisi blastica e nella fase di accelerazione (59-64% e 44-63% rispettivamente per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai pazienti con fase cronica di LMC diagnosticata per la prima volta (16,7% neutropenia e 8,9% trombocitopenia). Nei pazienti con fase cronica di LMC diagnosticata per la prima volta, la neutropenia di grado 4 (ANC <0,5 x 109/l) e la trombocitopenia (piastrine <10 x 109/l) sono state osservate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell'1% dei pazienti. La mediana della durata degli episodi di neutropenia e trombocitopenia è stata rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Questi eventi possono generalmente essere gestiti riducendo la dose o sospendendo temporaneamente il trattamento con imatinib, ma raramente portano all'interruzione definitiva della terapia. Nei pazienti pediatrici con LMC, la tossicità più comune è rappresentata da citopenie di grado 3 o 4, comprese neutropenia, trombocitopenia e anemia. Questi eventi si verificano nella maggior parte dei casi nei primi mesi di terapia.

Nello studio condotto su pazienti con tumori stromali gastrointestinali inoperabili e/o metastatici, l'anemia di grado 3 o 4 è stata osservata rispettivamente nel 5,4% e 0,7% dei pazienti e in alcuni di questi pazienti potrebbe essere stata associata a emorragie gastrointestinali o intratumorali. La neutropenia di grado 3 o 4 è stata osservata rispettivamente nel 7,5% e 2,7% dei pazienti, mentre la trombocitopenia di grado 3 nel 0,7% dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La riduzione del numero di leucociti e neutrofili si è verificata principalmente entro le prime sei settimane di terapia; successivamente i valori sono rimasti relativamente stabili.

Analisi biochimica del sangue.

Un aumento marcato dei livelli di transaminasi (<5%) o bilirubina (<1%) è stato osservato nei pazienti con LMC e nella maggior parte dei casi è stato gestito riducendo la dose o sospendendo temporaneamente il trattamento (la mediana della durata di questi episodi era di circa una settimana). L'interruzione definitiva del trattamento a causa di alterazioni dei parametri di funzionalità epatica è avvenuta in meno dell'1% dei pazienti con LMC. Nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (studio B2222) si sono verificati il 6,8% di casi di aumento delle ALT (alanina aminotransferasi) di grado 3 o 4 e il 4,8% di casi di aumento delle AST (aspartato aminotransferasi) di grado 3 o 4. L'aumento della bilirubina è stato osservato in meno del 3% dei pazienti. Sono stati riportati casi di epatite citolitica e colestatica e di insufficienza epatica, alcuni dei quali con esito fatale, incluso un paziente che assumeva alte dosi di paracetamolo.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Reattivazione dell'epatite B.

Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti dopo l'assunzione di un inibitore della tirosina chinasi BCR-ABL (ITK). In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, che ha richiesto il trapianto di fegato o ha avuto esito fatale.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo protetto dall'umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Capsule da 100 mg: 10 capsule in un blister; 3 o 12 blister in una confezione di cartone. Capsule da 400 mg: 10 capsule in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Sîndan Farmaceutic S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Romania.