Глюкофаж

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГЛЮКОФАЖ® (GLUCOPHAGE®)

Состав:

действующее вещество: metformin hydrochloride;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 500 мг содержит 500 мг метформина гидрохлорида, что соответствует 390 мг метформина;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 850 мг содержит 850 мг метформина гидрохлорида, что соответствует 662,90 мг метформина;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 1000 мг содержит 1000 мг метформина гидрохлорида, что соответствует 780 мг метформина;

вспомогательные вещества: повидон К 30, магния стеарат;

пленочная оболочка для таблеток по 500 мг, 850 мг: гипромеллоза;

пленочная оболочка для таблеток по 1000 мг: опадрай клея (гипромеллоза, макрогол 400, макрогол 8000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг, 850 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1000 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской с обеих сторон и гравировкой «1000» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Антидиабетические препараты. Пероральные гипогликемические средства, кроме инсулинов. Бигуаниды. Код АТХ А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Метформин является бигуанидом с антигипергликемическим эффектом как при гипергликемии натощак, так и после приёма пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта.

Метформин снижает гиперинсулинемию натощак, а в комбинации с инсулином уменьшает потребность в инсулине.

Метформин оказывает антигипергликемическое действие посредством нескольких механизмов:

• метформин снижает продукцию глюкозы в печени;
• метформин способствует периферическому захвату и утилизации глюкозы, частично за счёт усиления действия инсулина;
• метформин изменяет обмен глюкозы в кишечнике: повышает поглощение из кровотока и снижает всасывание из пищи. Дополнительные механизмы, связанные с кишечником, включают увеличение выделения глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и снижение резорбции желчных кислот. Метформин изменяет микробиом кишечника;
• метформин может улучшить липидный профиль у пациентов с гиперлипидемией.

В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Метформин является активатором аденозинмонофосфатпротеинкиназы (AMPK) и повышает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального приёма метформина время достижения максимальной концентрации (С_max) составляет около 2,5 часов (T_max). Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг или 800 мг составляет приблизительно 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, не всосавшаяся и выделяющаяся с калом, составляет 20–30 %.

После перорального применения всасывание метформина является насыщаемым и неполным.

Предполагается, что абсорбция метформина является нелинейной. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме крови (С_max) не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приёме пищи абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального применения в дозе 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC — на 25 % и увеличение на 35 минут времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, тогда как время достижения примерно одинаково. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний объём распределения (V_d) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм.

Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение.

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Имеются ограниченные данные по пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности, поэтому невозможно точно оценить системную экспозицию метформина в этой группе пациентов по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому необходима коррекция дозы в соответствии с клинической эффективностью/переносимостью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

В результате проведения исследования однократной дозы 500 мг метформина гидрохлорида фармакокинетический профиль у пациентов педиатрической популяции был аналогичен таковому у здоровых взрослых.

Данные по применению многократных доз ограничены одним исследованием.

После повторного введения 500 мг метформина дважды в сутки в течение 7 дней у пациентов педиатрической популяции пиковая концентрация в плазме крови (C_max) и системная экспозиция (AUC_0-t) снижались приблизительно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению с таковыми у взрослых пациентов, больных сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг дважды в день в течение 14 дней.

Поскольку доза титруется индивидуально на основе гликемического контроля, вышеуказанная информация имеет ограниченное клиническое значение.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела:

• в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином для лечения взрослых;
• в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Для снижения осложнений сахарного диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и избыточной массой тела в качестве препарата первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метформину или к любому другому компоненту препарата;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострение хронического заболевания): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинации, которые не рекомендуется применять.

Алкоголь. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью. Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или при их применении в комбинации с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (глюкокортикостероиды системного и местного действия, симпатомиметики). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой комбинированной терапии необходимо корректировать дозу Глюкофажа®.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Совместное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание в желудочно-кишечном тракте и эффективность метформина;

− ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечный клиренс метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;

• ингибиторами и OCT1, и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечный клиренс метформина.

Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при совместном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может повыситься. При необходимости следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

Особенности применения.

Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-лёгочном заболевании или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильной диареи или рвоты, лихорадки или снижения потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью начинать лечение препаратами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, антигипертензивными средствами, диуретиками и НПВС). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможна кома. При появлении любого симптома лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Лактоацидоз характеризуется диагностическими лабораторными показателями: снижение уровня рН крови (< 7,35), повышение сывороточной концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и повышение соотношения лактат/пируват.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями. Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes)) и митохондриальная наследственная диабет и глухота (Maternal inherited diabetes and deafness (MIDD)), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания.

Если после применения метформина появляются признаки и симптомы, указывающие на синдром MELAS или MIDD, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам с СКФ < 30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформина во время хирургического вмешательства, проводимого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек.

Дети. Перед началом лечения метформином должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета 2 типа. По результатам одногодичных контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако отсутствуют данные о влиянии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за этими параметрами у детей, получающих метформин, особенно в период полового созревания.

Дети в возрасте от 10 до 12 лет. По результатам контролируемых клинических исследований с участием 15 детей в возрасте от 10 до 12 лет эффективность и безопасность применения метформина для этой группы пациентов не отличались от таковых у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с особой осторожностью детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие меры предосторожности. Пациентам необходимо соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена у пациентов.

Метформин может снижать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Риск низкого уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, продолжительности лечения и/или при наличии у пациента факторов риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B12. При подозрении на дефицит витамина В12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови. Пациентам с факторами риска дефицита витамина В12 может потребоваться мониторинг уровня витамина В12. Лечение метформином следует продолжать до тех пор, пока оно переносится и не является противопоказанным, а соответствующая коррекционная терапия при дефиците витамина B12 проводится в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или меглитинидами).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Неконтролируемая гипергликемия в прегравидный период и во время беременности связана с повышенным риском врождённых аномалий, потери беременности, гипертонии, вызванной беременностью, преэклампсии и перинатальной смертности. Важно поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме на протяжении всей беременности, чтобы снизить риск неблагоприятных последствий гипергликемии для матери и её ребёнка.

Метформин проникает через плаценту в количествах, которые могут быть такими же высокими, как концентрации у матери.

Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 наблюдений) из когортных исследований на основе регистров, опубликованных результатов метаанализов и клинических исследований указывает на отсутствие повышенного риска врождённых аномалий или токсичности для плода/новорождённого в результате воздействия метформина в периконцепционный период и/или во время беременности.

Имеются некоторые неподтверждённые данные о долгосрочном влиянии метформина на вес детей, подвергшихся внутриутробному воздействию. По-видимому, метформин не влияет на двигательное и социальное развитие детей до 4 лет, подвергшихся внутриутробному воздействию, хотя данные о долгосрочных последствиях ограничены.

При клинической необходимости метформин может применяться во время беременности и в прегравидный период как дополнение или альтернатива инсулину.

Грудное вскармливание. Метформин выделяется в грудное молоко, однако у новорождённых/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, побочных эффектов не наблюдалось. Тем не менее, поскольку данных о безопасности применения препарата недостаточно, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии метформином. Решение о прекращении грудного вскармливания должно приниматься с учётом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребёнка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность у животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека при пересчёте на площадь поверхности тела.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Монотерапия метформином не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, поскольку препарат не вызывает гипогликемии. Однако следует соблюдать осторожность при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин).

Монотерапия или комбинированная терапия с другими пероральными гипогликемическими средствами.

Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг (Глюкофаж®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг или 850 мг) 2–3 раза в сутки во время или после еды.

Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

При лечении высокими дозами (2000–3000 мг в сутки) возможно замещение каждых 2 таблеток препарата Глюкофаж®, 500 мг, на 1 таблетку препарата Глюкофаж®, 1000 мг.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 3000 мг в сутки в 3 приема.

При переходе с другого противодиабетического средства необходимо прекратить прием этого средства и назначить метформин, как указано выше.

Комбинированная терапия с инсулином.

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина гидрохлорида 2–3 раза в сутки, тогда как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.

У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую следует проводить регулярно (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и в процессе лечения — не реже одного раза в год. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пациентам пожилого возраста следует проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев.

Дети.

Монотерапия или комбинированная терапия с инсулином.

Препарат Глюкофаж® применяют детям в возрасте от 10 лет и подросткам. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг препарата Глюкофаж® 1 раз в сутки во время или после приёма пищи.

Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в зависимости от результатов измерений уровня глюкозы в сыворотке крови. Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная рекомендуемая доза составляет 2000 мг в сутки, разделённая на 2–3 приёма.

Передозировка.

При применении препарата в дозе 85 г развитие гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае отмечалось развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут приводить к развитию лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием и должен лечиться в стационаре. Наиболее эффективной мерой для выведения лактата и метформина из организма является гемодиализ.

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предотвращения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям:

очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

В каждом системно-органном классе побочные реакции указаны в порядке снижения их клинического значения.

Нарушения обмена веществ.

Часто: снижение уровня/дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы.

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для предотвращения возникновения побочных явлений со стороны пищеварительной системы рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема во время или после еды.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко: нарушения показателей функции печени или гепатиты, полностью исчезающие после отмены метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень редко: кожные реакции, включающие эритему, зуд, крапивницу.

Дети.

В опубликованных и постмаркетинговых данных, а также в контролируемых клинических исследованиях у ограниченной педиатрической популяции в возрасте от 10 до 16 лет, получавших метформин в течение 1 года, сообщения о побочных эффектах у детей были схожими по характеру и тяжести с проявлениями, отмечавшимися у взрослых.

Сообщение о подозреваемых нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг, 850 мг – 5 лет.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1000 мг – 4 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг. По 15 таблеток в блистере; по 2 или по 4 блистера в картонной коробке. По 20 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 850 мг. По 15 таблеток в блистере; по 2 или по 4 блистера в картонной коробке. По 20 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1000 мг. По 15 таблеток в блистере; по 2 или по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Мерк Сант, Франция/Merck Sante, France.

Мерк, С.Л., Испания/Merck, SL, Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

2 рю дю Прессуар Вер, 45400 Семуа, Франция/2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.

Промзона Мерк, 08100 Моллет дель Вальес (Барселона), Испания/Poligon Merck, 08100 Mollet del Valles (Barcelona), Spain.