Гемцитабин-фармекс: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЕМЦИТАБИН-ФАРМЕКС (GEMCITABINE-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: гемцитабин (gemcitabine);

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорид в пересчете на гемцитабин 200 мг или

1000 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); натрия ацетат, тригидрат; кислота соляная разведенная и/или натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная пористая масса или порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабин проявляет значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих раковых клеток и культивируемых мышиных раковых клеток. Гемцитабин обладает клеточно-фазовой специфичностью, в основном уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определённых условиях блокирует прохождение клеток через границу фаз G1/S.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина каждые третий или четвёртый день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) — пиримидиновый антиметаболит, который внутриклеточно метаболизируется под действием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами — дифосфатным и трифосфатным нуклеозидом. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК. Ингибирование этого фермента приводит к снижению концентрации дезоксинуклеозидов в целом и, в частности, концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование).

Кроме того, небольшое количество гемцитабина может присоединяться к РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. ДНК-полимеразы эпсилон неспособны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезирующимся цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика гемцитабина изучалась в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследованиях участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Среди этих пациентов примерно у 45 % был диагностирован немелкоклеточный рак лёгкого, а у 35 % пациентов — рак поджелудочной железы. Следующие фармакокинетические параметры были получены при применении доз в диапазоне от 500 до 2592 мг/м², вводимых путём инфузии в течение временного интервала от 0,4 до 1,2 часа.

Пиковые концентрации в плазме крови (данные получены за 5 минут до окончания введения инфузии) составляли от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м² в течение 30 минут превышали 5 мкг/мл примерно через 30 минут после окончания инфузии и превышали 0,4 мкг/мл ещё через 1 час.

Распределение.

Объём распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² — у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объём распределения в периферической камере составил 47,4 л/м² и не зависел от пола. Связывание с белками плазмы крови незначительное и им можно пренебречь.

Период полувыведения.

В зависимости от возраста и пола период полувыведения составляет от 42 до 94 минут. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина почти полностью завершается через 5–11 часов от начала введения инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не накапливается.

Метаболизм.

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит — 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) — неактивен и обнаруживается в плазме крови и моче.

Выведение.

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м² в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Несмотря на скорость клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м² в виде инфузии в течение 30 минут более низкий клиренс у женщин и мужчин не является основанием для уменьшения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой. Менее 10 % препарата выводится в неизменённом виде.

Почечный клиренс составил 2–7 л/ч/м².

В течение недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введённой дозы, 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1 % от введённой дозы выводится с калом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Нарушения функции почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Доклинические данные безопасности.

В исследованиях, проведённых на мышах и собаках, продолжавшихся до 6 месяцев, наблюдалось дозозависимое угнетение кроветворения, последствия которого были обратимыми. Гемцитабин проявлял мутагенное действие в анализе мутаций in vitro и в анализе микроядер костного мозга in vivo. Долгосрочные исследования на животных с целью оценки канцерогенного действия не проводились. В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал обратимый гипосперматогенез у самцов мышей. Влияния на женскую фертильность не выявлено. Оценка экспериментальных исследований на животных показала репродуктивную токсичность, например, врождённые пороки и другое негативное влияние на развитие эмбриона или плода, на течение гестации, а также пери- и постнатальное развитие.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения локально рецидивирующего или метастатического рака мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим аденокарциномой поджелудочной железы.

Немелкоклеточный рак легкого. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. При этом лечение гемцитабином в виде монотерапии возможно у пациентов пожилого возраста и у пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномы яичников у пациентов, у которых произошел рецидив эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлявшего не менее

6 месяцев, после предыдущей терапии препаратами платины первой линии.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения пациентов с неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией применяется антрациклин, если нет клинических противопоказаний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания.

Особые меры предосторожности.

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и при применении других цитостатиков, необходимо соблюдать особую осторожность при приготовлении и применении раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в защитном боксе с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфические исследования взаимодействия не проводились.

Лучевая терапия.

Совместная лучевая терапия. Совместная (одновременно или ≤ 7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного исследования, когда гемцитабин в дозе 1000 мг/м² вводили в течение периода до 6 недель одновременно с лучевой терапией грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легкого, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни мукозита, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, которым применяли лучевую терапию в высоких дозах (медиана объема лечения — 4,795 см³). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах при совместной лучевой терапии с ожидаемой токсичностью, как это было сделано в исследовании II фазы при немелкоклеточном раке легкого, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применялось одновременно с введением гемцитабина (600 мг/м², четыре раза) и цисплатина (80 мг/м², дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина в сочетании с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несовместная лучевая терапия (>7 дней). Анализ данных не выявил увеличения токсичности при применении гемцитабина более чем за 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, по крайней мере, через неделю после лучевой терапии.

Сообщалось о повреждении тканей после лучевой терапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) как при применении с одновременным, так и с неодновременным назначением гемцитабина.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, включая вакцину против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

Увеличение продолжительности и частоты введения доз повышает токсичность.

При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать в отношении кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может вызывать миелосупрессию, приводящую к лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждым введением необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или модификации лечения каждый раз, когда выявляется вызванная препаратом токсичность костного мозга (см. раздел «Способ применения и дозы»). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к снижению дозы или прекращению терапии. Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушениями функции костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного подавления костного мозга при назначении гемцитабина в сочетании с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная и почечная недостаточность. Препарат с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени или почек, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Введение гемцитабина при метастазах в печень, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к усилению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку показателей функции почек и печени (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая лучевая терапия.

При сопутствующей лучевой терапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином как монотерапию или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщалось о случаях синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки. Также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Данный состояния (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения соответствующих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить лечение и начать проведение поддерживающих мероприятий, включая контроль артериального давления и противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром капиллярной утечки.

Сообщалось о синдроме капиллярной утечки у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии раннего выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярной утечки обычно поддается лечению, однако сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает вследствие повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о таких клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма артериальной гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома капиллярной утечки и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может возникнуть на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Дыхательная система.

Сообщалось о поражении легких, иногда очень сильном (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, своевременно применив симптоматическую терапию.

Мочевыделительная и мочеполовая система.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Клинические данные, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой даже при прекращении терапии, и может возникнуть необходимость в диализе.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 6 месяцев после терапии. С учетом возможной потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Натрий.

1 флакон препарата Гемцитабин-Фармекс, дозировка 200 мг, содержит 3,5 мг (<1 ммоль) натрия, то есть натрий практически отсутствует.

1 флакон препарата Гемцитабин-Фармекс, дозировка 1000 мг, содержит 17,5 мг (<1 ммоль) натрия, то есть натрий практически отсутствует.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Нет достаточных данных по применению гемцитабина у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. С учетом результатов исследований на животных и механизма действия, гемцитабин не следует применять в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости.

Женщинам следует рекомендовать не беременеть во время лечения гемцитабином и немедленно сообщать врачу о наступлении беременности.

Лактация.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и нельзя исключить возникновение побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Во время лечения гемцитабином следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока побочное явление не исчезнет.

Способ применения и дозы.

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослым рекомендуется доза препарата 1000 мг/м², которую следует вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводят рекомендованной дозой 70 мг/м² в первый день после Гемцитабина-Фармекс или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяют. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза Гемцитабина-Фармекс составляет 1000 мг/м², которую следует вводить путем внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждую четвёртую неделю. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Немелкоклеточный рак лёгкого.

Монотерапия. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м² и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. 4-недельный цикл следует повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Комбинированное применение. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² площади тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Цисплатин следует вводить рекомендуемой дозой 75–100 мг/м² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Препарат в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить по следующей схеме: паклитаксел (175 мг/м²) вводят в первый день в течение трёхчасовой внутривенной инфузии, после него вводят гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов абсолютное количество гранулоцитов должно составлять не менее 1500 (×10⁶/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Препарат в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м² путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемцитабина-Фармекс следует вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4,0 мг/мл/мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения.

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. В целом, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцитабина-Фармекс можно уменьшить или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. До тех пор, пока токсичность не будет скорректирована, следует воздержаться от лечения. Корректировка дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела, применяемых в комбинированной терапии, проводится в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, применяющих Гемцитабин-Фармекс, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитов — 100000 (×10⁶/л).

В течение цикла лечения.

При необходимости дозу Гемцитабина-Фармекс можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии со следующей градацией:

Модификация дозы Гемцитабина-Фармекс при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином в ходе цикла лечения рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы
Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁶/л)		Количество тромбоцитов (х10⁶/л)	Процент стандартной дозы Гемцитабина-Фармекс
> 1000 500–1000 < 500	и или или	> 100000 50000–100000 < 50000	100 75 отложить введение дозы*

*От введения дозы в течение цикла следует воздержаться до тех пор, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х106/л), а тромбоцитов – 50000 (х106/л).

Модификация дозы Гемцитабина-Фармекс в течение цикла лечения по показанию: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом
Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁶/л)		Количество тромбоцитов (х10⁶/л)	Процент стандартной дозы Гемцитабина-Фармекс
> 1200 1000–1200 700–1000 < 700	и или и или	> 75000 50000–75000 ≥ 50000 < 50000	100 75 50 отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитов – 100000 (х10⁶/л).

Модификация дозы Гемцитабина-Фармекс в течение цикла лечения по показанию: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁶/л)		Количество тромбоцитов (х10⁶/л)	Процент стандартной дозы Гемцитабина-Фармекс
> 1500 1000–1500 < 1000	и или или	≥ 100000 75000–100000 < 75000	100 50 отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов — 100000 (х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью, в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу Гемцитабина-Фармекс необходимо уменьшить до 75 % полной дозы, вводившейся в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

абсолютное количество гранулоцитов < 500х106/л в течение более 5 суток;

абсолютное количество гранулоцитов < 100х106/л в течение более 3 суток;

желтушная нейтропения;

количество тромбоцитов < 25 000х106/л;

отсрочка цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Способ применения.

Гемцитабин хорошо переносится при проведении инфузии, и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить введение в другую вену. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (˃65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и дальнейшему разведению, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин-Фармекс является

0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Гемцитабина-Фармекс после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях выше 40 мг/мл возможно неполное растворение препарата, и этого следует избегать.

Приготовление раствора и дальнейшее его разведение необходимо проводить в асептических условиях.
Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и

26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объем замещения лиофилизата. Встряхнуть для растворения. Допускается дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество препарата можно вводить сразу после приготовления или дополнительно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.

Препараты для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор использовать нельзя. Любые неиспользованные остатки препарата или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия достаточных данных о безопасности и эффективности.

Передозировка .

Известного антидота на случай передозировки гемцитабином нет.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м2 путем

30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота, как с рвотой, так и без неё, повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) и щелочной фосфатазы (у 60 % пациентов), протеинурия и гематурия (у 50 % пациентов), одышка (у 10–40 % пациентов, чаще всего у больных раком лёгких), аллергические высыпания на коже наблюдались у 25 % пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом.

Частота возникновения и выраженность побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Побочные реакции, зависящие от дозы, включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Побочные реакции в таблице ниже приведены в порядке убывания степени тяжести по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить частоту возникновения по имеющимся данным).

В приведённой ниже таблице побочные реакции и их частота основаны на данных клинических исследований. В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Органы и системы	Частота
Инфекции и инвазии	Часто: инфекции Частота неизвестна: сепсис
Со стороны кроветворной и лимфатической системы	Очень часто: лейкопения (нейтропения III степени = 19,3 %; IV степени = 6 %) подавление функции костного мозга чаще всего носит характер от незначительного до умеренного и в наибольшей степени влияет на количество гранулоцитов. тромбоцитопения анемия Часто: железодефицитная нейтропения Очень редко: тромбоцитоз тромботическая микроангиопатия
Со стороны иммунной системы	Очень редко: анафилактоидная реакция
Нарушения обмена веществ и питания	Часто: анорексия
Со стороны нервной системы	Часто: головная боль сонливость бессонница Нечасто: нарушение мозгового кровообращения Очень редко: синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны сердца	Нечасто: аритмия, чаще всего наджелудочкового происхождения сердечная недостаточность Редко: инфаркт миокарда
Со стороны сосудов	Редко: клинические проявления периферического васкулита и гангрены артериальная гипотензия Очень редко: синдром «капиллярной инфильтрации» (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто: одышка (чаще всего легкая и проходит без лечения) Часто: кашель ринит Нечасто: интерстициальный пневмонит бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения) Редко: отек легких респираторный дистресс-синдром у взрослых
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто: тошнота рвота Часто: диарея стоматит и появление язв во рту запор Очень редко: ишемический колит
Со стороны печеночной и желчевыводящей системы	Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АSТ), аланин-аминотрансфераза (АLТ) и щелочная фосфатаза Часто: повышение уровней билирубина Нечасто: тяжелая гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу Редко: повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто: аллергические высыпания на коже, часто сопровождающиеся зудом облысение Часто: зуд потливость Редко: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания язвы пузырьковые образования шелушение•• Очень редко: токсический эпидермальный синдром синдром Стивенса-Джонсона Неизвестно: псевдоцеллюлит острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто: боль в спине миалгия
Со стороны мочевыделительной и половой систем	Часто: гематурия умеренная протеинурия Нечасто: почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения») гемолитико-уремический синдром (см. раздел «Особенности применения»)
Общие нарушения	Очень часто: гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщалось: озноб, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, потливость и нарушения сна — также отмечались; отеки, включая периферические (в том числе на лице), исчезающие после прекращения лечения. Часто: озноб астения озноб. Редко: реакции на месте инъекции (преимущественно умеренной степени тяжести).
Травмы, отравления и осложнения при проведении процедуры	Редко: радиотоксичность «радиационная память»

Сочетанное применение при раке молочной железы.

Частота случаев гематологической токсичности степени III и IV, в частности нейтропении, повышается при сочетанном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя увеличение частоты возникновения этих побочных реакций не связано с повышенной частотой инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при сочетанном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не связанная с анемией, как правило, проходит после первого цикла терапии.

Побочные реакции III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом
	Количество пациентов (%)
	Монотерапия паклитакселом (N=259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторные показатели
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, длившаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Побочные явления III и IV степени при применении схемы МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
	Количество пациентов (%)
	Комбинация МВДЦ (N=196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторные показатели
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Сочетанное применение при раке яичников.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторные показатели
Кровотечение	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явления сенсорной нейропатии наблюдались чаще при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин-Фармекс является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Упаковка.

По 200 мг или по 1000 мг во флаконе, по 1 флакону в контурной ячеечной упаковке, по 1 контурной ячеечной упаковке в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.