Gemcitabina Pharmex
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE GEMCITABINA-PHARMEX (GEMCITABINE-PHARMEX)
Composizione:
Principio attivo: gemcitabina (gemcitabine);
1 flaconcino contiene cloridrato di gemcitabina corrispondente a 200 mg o
1000 mg di gemcitabina;
Eccipienti: mannitolo (E 421); acetato di sodio, triidrato; acido cloridrico diluito e/o idrossido di sodio.
Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa porosa liofilizzata o polvere di colore bianco.
Gruppo farmacoterapeutico.
Medicinali antineoplastici. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C05.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Attività citotossica nei colture cellulari.
La gemcitabina esercita un'importante attività citotossica su diversi tipi di cellule tumorali umane e su linee cellulari tumorali di topo. La gemcitabina ha specificità per la fase cellulare, distruggendo principalmente le cellule che si trovano nella fase di sintesi del DNA (fase S), e in determinate condizioni blocca il passaggio delle cellule attraverso il confine tra le fasi G1/S.
Attività antitumorale nei modelli preclinici.
Nei modelli animali di tumore, l'effetto antitumorale della gemcitabina dipende dallo schema di somministrazione. La somministrazione giornaliera di gemcitabina ha determinato un'elevata letalità negli animali e una minima attività antitumorale. Tuttavia, quando la gemcitabina è stata somministrata ogni terzo o quarto giorno a dosi non letali, ha mostrato un'importante attività antitumorale contro un'ampia gamma di tumori nei topi.
Meccanismo d'azione.
Metabolismo intracellulare e meccanismo d'azione.
La gemcitabina (dFdC) è un antimetabolita pirimidinico che, all'interno della cellula, viene metabolizzato dall'enzima nucleoside chinasi in nucleosidi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP) attivi. Si ritiene che l'attività citotossica della gemcitabina sia dovuta all'inibizione della sintesi del DNA mediata da due metaboliti attivi: il nucleoside difosfato e il nucleoside trifosfato. In primo luogo, il nucleoside difosfato inibisce la ribonucleotide riduttasi, enzima che catalizza le reazioni di formazione dei deossinucleosidi trifosfato (dCTP) necessari per la sintesi del DNA. L'inibizione di questo enzima determina una riduzione della concentrazione dei deossinucleosidi in generale e, in particolare, dei deossinucleosidi trifosfato. In secondo luogo, dFdCTP compete con dCTP durante la sintesi del DNA (autopotenziazione).
Inoltre, una piccola quantità di gemcitabina può legarsi all'RNA. La riduzione della concentrazione intracellulare di dCTP favorisce l'incorporazione dei nucleosidi trifosfato di gemcitabina nella catena del DNA. La DNA polimerasi epsilon non è in grado di rimuovere la gemcitabina né di riparare le catene di DNA in corso di sintesi. Dopo l'incorporazione dei metaboliti intracellulari della gemcitabina nelle catene di DNA in sintesi, viene aggiunto un ulteriore nucleotide, il che porta a un completo arresto della sintesi del DNA (terminazione nascosta della catena) e alla morte programmata della cellula, nota come apoptosi.
Farmacocinetica.
La farmacocinetica della gemcitabina è stata studiata in sette studi che hanno coinvolto 353 pazienti. Hanno partecipato allo studio 121 donne e 232 uomini di età compresa tra 29 e 79 anni. Circa il 45% di questi pazienti aveva una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule e il 35% aveva un carcinoma del pancreas. I seguenti parametri farmacocinetici sono stati ottenuti dopo somministrazione di dosi comprese tra 500 e 2592 mg/m², somministrate per infusione endovenosa in un intervallo di tempo compreso tra 0,4 e 1,2 ore.
Le concentrazioni massime nel plasma (misurate 5 minuti prima del termine dell'infusione) sono risultate comprese tra 3,2 e 45,5 µg/ml. Le concentrazioni plasmatiche del componente principale dopo somministrazione di una dose di 1000 mg/m² per 30 minuti superavano i 5 µg/ml circa 30 minuti dopo il termine dell'infusione e rimanevano superiori a 0,4 µg/ml per altre 1 ora.
Distribuzione.
Il volume di distribuzione nella camera centrale è di 12,4 l/m² nelle donne e di 17,5 l/m² negli uomini (variabilità interindividuale del 91,9%). Il volume di distribuzione nella camera periferica è di 47,4 l/m² e non dipende dal sesso. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile.
Periodo di emivita.
A seconda dell'età e del sesso, il periodo di emivita varia da 42 a 94 minuti. Quando il farmaco viene somministrato alle dosi raccomandate, l'eliminazione della gemcitabina è quasi completamente completata entro 5-11 ore dall'inizio dell'infusione. Quando la gemcitabina viene somministrata una volta alla settimana, non si verifica accumulo.
Metabolismo.
La gemcitabina viene rapidamente metabolizzata dalla citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nel sangue e in altri tessuti. A seguito del metabolismo intracellulare della gemcitabina si formano i suoi derivati mono-, di- e trifosfato (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP, rispettivamente), dei quali si considerano attivi dFdCDP e dFdCTP. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma né nell'urina. Il principale metabolita, il 2'-desossi-2',2'-difluorouridina (dFdU), è inattivo e viene rilevato nel plasma e nell'urina.
Eliminazione.
La clearance sistemica varia tra 29,2 l/ora/m² e 92,2 l/ora/m², a seconda dell'età e del sesso (variabilità interindividuale del 52,2%). La clearance nelle donne è circa il 25% inferiore rispetto a quella negli uomini. Nonostante la velocità di clearance, questa diminuisce con l'età sia negli uomini che nelle donne. Tuttavia, quando la gemcitabina viene somministrata alla dose raccomandata di 1000 mg/m² per infusione di 30 minuti, la clearance più bassa nelle donne e negli uomini non giustifica una riduzione della dose.
Eliminazione urinaria. Meno del 10% del farmaco viene escreto in forma inalterata.
La clearance renale è compresa tra 2 e 7 l/ora/m².
Entro una settimana dall'amministrazione, viene eliminato tra il 92% e il 98% della dose somministrata, di cui il 99% attraverso l'urina principalmente sotto forma di dFdU e l'1% della dose somministrata attraverso le feci.
Terapia combinata di gemcitabina con paclitaxel.
La terapia combinata di gemcitabina con paclitaxel non influenza la farmacocinetica di nessuno dei due farmaci.
Terapia combinata di gemcitabina con carboplatino.
La terapia combinata di gemcitabina con carboplatino non influenza la farmacocinetica della gemcitabina.
Alterazioni della funzionalità renale.
L'insufficienza renale di grado lieve o moderato (velocità di filtrazione glomerulare compresa tra 30 ml/min e 80 ml/min) non ha un effetto significativo e duraturo sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Dati preclinici di sicurezza.
Negli studi condotti su topi e cani per un periodo fino a 6 mesi, è stato osservato un effetto dose-dipendente di soppressione ematopoietica, i cui effetti erano reversibili. La gemcitabina ha mostrato attività mutagena nei test di mutagenesi in vitro e nel test dei micronuclei nel midollo osseo in vivo. Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare l'effetto cancerogeno. Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatoagenesi reversibile nei maschi di topo. Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità femminile. La valutazione degli studi sperimentali sugli animali ha evidenziato tossicità riproduttiva, come malformazioni congenite e altri effetti negativi sullo sviluppo dell'embrione o del feto, sul decorso della gestazione o sullo sviluppo peri- e postnatale.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Carcinoma della vescica. La gemcitabina in associazione con il cisplatino è indicata nel trattamento del carcinoma della vescica localmente ricorrente o metastatico.
Carcinoma del pancreas. La gemcitabina è indicata nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule. La gemcitabina in associazione con il cisplatino è indicata come trattamento di prima linea per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. Il trattamento con gemcitabina in monoterapia può essere considerato in pazienti anziani e in pazienti con stato funzionale 2.
Carcinoma ovarico. La gemcitabina in associazione con il carboplatino è indicata nel trattamento del carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti con recidiva del carcinoma ovarico epiteliale dopo un periodo di remissione di almeno 6 mesi dalla precedente terapia di prima linea a base di platino.
Carcinoma della mammella. La gemcitabina in associazione con il paclitaxel è indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella inoperabile, localmente ricorrente o metastatico, dopo una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. Prima della chemioterapia deve essere somministrato un antraciclinico, salvo controindicazioni cliniche.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
Allattamento al seno.
Misure precauzionali particolari.
Caratteristiche della preparazione della soluzione per infusione.
Come per tutti gli altri agenti citostatici, è necessario prestare particolare attenzione nella preparazione e nell’uso della soluzione per infusione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata all’interno di una cappa apposita e con l’uso di guanti e camici protettivi. Se non è possibile lavorare all’interno di una cappa, è necessario utilizzare maschera e occhiali protettivi.
Il contatto della soluzione con gli occhi può causare un forte irritazione. In tal caso, gli occhi devono essere immediatamente e accuratamente sciacquati con acqua. Se l’irritazione persiste, è necessario consultare un medico. In caso di contatto con la cute, lavare immediatamente la zona con acqua.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni.
Radioterapia.
Radioterapia concomitante. La tossicità concomitante (contemporanea o entro ≤ 7 giorni) indotta da diverse modalità terapeutiche dipende da molti fattori, tra cui la dose di gemcitabina, la frequenza delle infusioni, la dose di radiazioni, la tecnica utilizzata, l’area e il volume irradiato.
Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che la gemcitabina possiede un’attività radiosensibilizzante. In uno studio clinico in cui la gemcitabina alla dose di 1000 mg/m² è stata somministrata per un periodo fino a 6 settimane in concomitanza con radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, si è osservata una tossicità significativa, manifestatasi come mucosite grave e potenzialmente letale, esofagite e polmonite, specialmente nei pazienti sottoposti a radioterapia ad alta dose (volume medio trattato di 4.795 cm³). Studi successivi hanno suggerito che è opportuno somministrare gemcitabina a dosi più basse in associazione con radioterapia concomitante, con una tossicità attesa, come dimostrato in uno studio di Fase II sul carcinoma polmonare non a piccole cellule, in cui la radioterapia toracica alla dose di 66 Gy è stata somministrata in associazione con gemcitabina (600 mg/m², quattro volte) e cisplatino (80 mg/m², due volte) per 6 settimane. Il regime ottimale di somministrazione sicura della gemcitabina in associazione con dosi terapeutiche di radiazioni non è ancora stato definito per tutti i tipi di tumore.
Radioterapia non concomitante (>7 giorni). L’analisi dei dati non ha evidenziato un aumento della tossicità quando la gemcitabina è stata somministrata più di 7 giorni prima o dopo l’irradiazione, ad eccezione dei casi di manifestazione di "memoria da radiazioni". I dati indicano che la somministrazione di gemcitabina può essere iniziata dopo che gli effetti acuti dell’irradiazione sono scomparsi, almeno una settimana dopo la radioterapia.
Sono stati riportati danni ai tessuti dopo radioterapia (ad esempio esofagiti, coliti e polmoniti), sia con somministrazione concomitante che non concomitante di gemcitabina.
Non è raccomandato l’uso concomitante di vaccini vivi attenuati, incluso il vaccino contro la febbre gialla, a causa del rischio di sviluppare un’infezione sistemica, potenzialmente letale, specialmente nei pazienti con immunosoppressione.
Caratteristiche particolari di impiego.
L’aumento della durata e della frequenza di somministrazione delle dosi aumenta la tossicità.
Durante il trattamento con gemcitabina sono state osservate gravi reazioni cutanee avverse (GRA), compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), il sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica (NET)) e la pustolosi esantematica generalizzata acuta (PEG), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, la gemcitabina deve essere immediatamente sospesa.
Tossicità ematologica.
La gemcitabina può causare mielosoppressione, che porta a leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Ai pazienti che ricevono gemcitabina, prima di ogni dose, deve essere controllato il numero di piastrine, leucociti e granulociti.
Si deve considerare la sospensione o la modifica del trattamento ogni volta che si verifica tossicità indotta dal farmaco a carico del midollo osseo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Tuttavia, la mielosoppressione è di solito transitoria e raramente porta a riduzione della dose o interruzione della terapia. Il numero delle cellule ematiche periferiche può diminuire anche dopo l’interruzione del trattamento con gemcitabina. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità del midollo osseo, il trattamento deve essere somministrato con cautela. Come nel trattamento con altri agenti citotossici, si deve considerare il rischio di soppressione midollare cumulativa quando la gemcitabina viene somministrata in combinazione con altri farmaci chemioterapici.
Insufficienza epatica e renale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o renale, poiché negli studi clinici non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per tali pazienti (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). La somministrazione di gemcitabina in caso di metastasi epatiche, epatite, alcolismo anamnestico o cirrosi epatica può portare a un aumento dell’insufficienza epatica. È necessario effettuare periodicamente valutazioni di laboratorio dei parametri epatici e renali (inclusi test virologici).
Radiotherapia concomitante.
Durante radiotherapia concomitante (contemporaneamente o entro ≤ 7 giorni successivi) sono state segnalate tossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Vaccini vivi attenuati.
Non è raccomandata l’applicazione del vaccino contro la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con gemcitabina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).
Sono stati riportati casi di sviluppo della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), potenzialmente con esiti gravi, in pazienti in trattamento con gemcitabina sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci chemioterapici. Nella maggior parte dei pazienti trattati con gemcitabina e nei quali sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), si sono osservate ipertensione acuta e crisi epilettiche. Altri sintomi possono includere cefalea, letargia, confusione mentale e perdita della vista.
Lo stato sopra menzionato (sindrome) viene diagnosticato mediante risonanza magnetica nucleare (RMN). La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è uno stato reversibile a condizione che vengano adottate adeguate misure di terapia di supporto. Se si sviluppa la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) durante il trattamento con gemcitabina, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate terapie di supporto, compreso il controllo della pressione arteriosa e terapia anticonvulsivante.
Sistema cardiocircolatorio.
A causa del rischio di sviluppare disturbi cardiaci o vascolari associati all’uso di gemcitabina, particolare attenzione deve essere prestata nella prescrizione di gemcitabina a pazienti con anamnesi di malattie cardiocircolatorie.
Sindrome da fuoriuscita capillare.
Sono stati riportati casi di sindrome da fuoriuscita capillare in pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri farmaci chemioterapici. Se riconosciuta precocemente e trattata adeguatamente, la sindrome da fuoriuscita capillare è generalmente trattabile, ma sono stati riportati anche esiti letali. Questo stato si verifica a causa di un’aumentata permeabilità vascolare sistemica, in cui liquidi e proteine fuoriescono dallo spazio intravascolare nell’interstizio. Sono stati riportati segni clinici quali edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, ipotensione arteriosa grave, insufficienza renale acuta ed edema polmonare. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di sindrome da fuoriuscita capillare e deve essere avviata terapia appropriata. La sindrome da fuoriuscita capillare può manifestarsi nei cicli successivi e generalmente è associata al sindrome da distress respiratorio nell’adulto.
Apparato respiratorio.
Sono stati riportati effetti polmonari, talvolta molto gravi (come edema polmonare, pneumonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio nell’adulto (ARDS)). Se tali manifestazioni si sviluppano, si deve considerare l’interruzione del trattamento con gemcitabina. Il miglioramento dello stato clinico può essere ottenuto con un tempestivo intervento di terapia sintomatica.
Apparato urinario e sistema genito-urinario.
Sindrome emolitico-uremica (SEU).
Dati clinici relativi alla SEU sono stati raramente osservati nei dati post-marketing in pazienti trattati con gemcitabina. La SEU è potenzialmente pericolosa per la vita. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di emolisi microangiopatica, come rapida riduzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, aumento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell’urea ematica o della lattato deidrogenasi. L’insufficienza renale può non essere reversibile anche dopo l’interruzione della terapia e può rendersi necessaria la dialisi.
Fertilità.
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non si raccomanda di pianificare una gravidanza durante e nei 6 mesi successivi al termine della terapia. Considerata la possibilità di perdita di fertilità a seguito del trattamento con gemcitabina, si raccomanda agli uomini di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.
Sodio.
1 flaconcino del medicinale Gemcitabina Pharmex, dosaggio 200 mg, contiene 3,5 mg (<1 mmol) di sodio, cioè il sodio è praticamente assente.
1 flaconcino del medicinale Gemcitabina Pharmex, dosaggio 1000 mg, contiene 17,5 mg (<1 mmol) di sodio, cioè il sodio è praticamente assente.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza.
Non esistono dati adeguati sull’uso di gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Considerati i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione, la gemcitabina non deve essere usata durante la gravidanza, salvo nei casi di effettiva necessità.
Alle donne deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con gemcitabina e di informare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
Allattamento.
Non è noto se la gemcitabina passi nel latte materno e non si può escludere il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati. Durante il trattamento con gemcitabina, l’allattamento al seno deve essere interrotto.
Fertilità.
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non si raccomanda di pianificare una gravidanza durante e nei 6 mesi successivi al termine della terapia. Considerata la possibilità di perdita di fertilità a seguito del trattamento con gemcitabina, si raccomanda agli uomini di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi specifici sulla capacità di influenzare la prontezza di reazione alla guida di veicoli o all’uso di macchinari. Poiché la gemcitabina può causare sonnolenza, da lieve a moderata, specialmente in combinazione con alcol, i pazienti devono evitare di guidare veicoli o utilizzare macchinari finché tale effetto collaterale non scompare.
Modalità e dosi di somministrazione.
Gemcitabina può essere somministrata solo da un medico esperto in chemioterapia antineoplastica.
Dosi raccomandate.
Cancro della vescica urinaria.
Trattamento combinato. Adulti. La dose raccomandata del medicinale è di 1000 mg/m² da somministrare per infusione endovenosa di 30 minuti. Questa dose deve essere somministrata nel 1°, 8° e 15° giorno di ogni ciclo di 28 giorni, in combinazione con cisplatino. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m² nel primo giorno dopo Gemcitabina Pharmex o nel secondo giorno di ogni ciclo di 28 giorni. Successivamente, ripetere questo ciclo di 4 settimane. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità riscontrata nel paziente.
Cancro del pancreas.
La dose raccomandata di Gemcitabina Pharmex è di 1000 mg/m², da somministrare per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, una volta alla settimana per 7 settimane consecutive, seguite da una pausa di una settimana. I cicli successivi consistono in infusioni settimanali per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa ogni quarta settimana. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità riscontrata nel paziente.
Cancro del polmone non a piccole cellule.
Monoterapia. La dose raccomandata è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 30 minuti, una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa di una settimana. Il ciclo di 4 settimane deve essere ripetuto. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità riscontrata nel paziente.
Trattamento combinato. La dose raccomandata è di 1250 mg/m² di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, nel 1° e nell'8° giorno di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del medicinale può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità riscontrata nel paziente. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 75-100 mg/m² una volta ogni 3 settimane del ciclo.
Cancro al seno.
Trattamento combinato. Il medicinale in combinazione con paclitaxel è raccomandato nel seguente regime: paclitaxel (175 mg/m²) deve essere somministrato nel primo giorno per infusione endovenosa di 3 ore, seguito da gemcitabina (1250 mg/m²) per infusione endovenosa di 30 minuti, nel 1° e nell'8° giorno di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del medicinale può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità riscontrata nel paziente. Prima della prima somministrazione della combinazione di gemcitabina e paclitaxel, nei pazienti il conteggio assoluto dei granulociti deve essere almeno di 1500 (×10⁶/l).
Cancro ovarico.
Trattamento combinato. Il medicinale in combinazione con carboplatino è raccomandato alle seguenti dosi: gemcitabina 1000 mg/m² per infusione endovenosa di 30 minuti nel 1° e nell'8° giorno di un ciclo di 21 giorni. Nel primo giorno del ciclo, dopo Gemcitabina Pharmex, deve essere somministrato carboplatino alla dose corrispondente ad un AUC di 4,0 mg/ml/min. La dose del medicinale può essere ridotta da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità riscontrata nel paziente.
Controllo della tossicità, aggiustamento individuale della dose, metodi di interruzione del trattamento.
Modifica della dose legata alla tossicità non ematologica.
Per rilevare la tossicità non ematologica è necessario effettuare esami obiettivi periodici e controllare la funzionalità renale ed epatica. La riduzione della dose da un ciclo all'altro o all'interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità riscontrata nel paziente. In generale, in caso di tossicità non ematologica di grado significativo (grado III o IV), ad eccezione di nausea o vomito, la dose di Gemcitabina Pharmex può essere ridotta o la somministrazione della dose può essere posticipata in presenza di tossicità ematologica, a discrezione del medico. Si deve astenersi dal trattamento finché la tossicità non sia stata corretta. L'aggiustamento della dose di cisplatino, carboplatino e paclitaxel, utilizzati nel trattamento combinato, deve essere effettuato in conformità con le istruzioni per l'uso di questi medicinali.
Modifica della dose legata alla tossicità ematologica.
All'inizio del ciclo di trattamento.
Nei pazienti che assumono Gemcitabina Pharmex, prima di ogni dose devono essere controllati i livelli di piastrine, leucociti e granulociti. Il conteggio assoluto dei granulociti prima dell'inizio del ciclo deve essere almeno di 1500 (×10⁶/l) e quello delle piastrine di 100000 (×10⁶/l).
Durante il ciclo di trattamento.
Se necessario, la dose di Gemcitabina Pharmex può essere ridotta o la somministrazione della dose può essere posticipata in caso di tossicità ematologica, secondo la seguente classificazione:
| Modificatione della dose di Gemcitabina Pharmex in monoterapia o in associazione con cisplatino durante il ciclo di trattamento per carcinoma della vescica, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma del pancreas |
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| Numero assoluto di granulociti (x106/l) |
Numero di piastrine (x106/l) |
Percentuale della dose standard di Gemcitabina Pharmex |
|
| > 1000 500-1000 < 500 |
e o o |
> 100000 50000-100000 < 50000 |
100 75 sospendere la somministrazione della dose* |
*È necessario astenersi dalla somministrazione della dose durante il ciclo fino a quando il conteggio assoluto dei granulociti non raggiunga almeno 500 (x106/l) e quello delle piastrine non raggiunga 50000 (x106/l).
| Modificazione della dose di Gemcitabina Pharmex durante il ciclo di trattamento per il carcinoma della mammella in associazione con paclitaxel |
|||
| Numero assoluto di granulociti (x106/l) |
Numero di piastrine (x106/l) |
Percentuale della dose standard di Gemcitabina Pharmex |
|
| > 1200 1000-1200 700-1000 < 700 |
e o e o |
> 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000 |
100 75 50 sospendere la somministrazione della dose* |
*La somministrazione della dose non verrà ripresa durante il ciclo. Il trattamento verrà ripreso il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà un valore di almeno 1500 (x106/l) e quello delle piastrine di 100000 (x106/l).
| Modificatione della dose di Gemcitabina Pharmex durante il ciclo di trattamento per carcinoma ovarico in associazione con carboplatino |
|||
| Numero assoluto di granulociti (x106/l) |
Numero di piastrine (x106/l) |
Percentuale della dose standard di Gemcitabina Pharmex |
|
| > 1500 1000-1500 < 1000 |
e o o |
≥ 100000 75000-100000 < 75000 |
100 50 sospendere la somministrazione della dose* |
*La somministrazione della dose non verrà ripresa durante il ciclo. Il trattamento riprenderà il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà un valore di almeno 1500 (x10⁶/l) e quello delle piastrine di almeno 100.000 (x10⁶/l).
Modifica della dose in relazione alla tossicità ematologica nei cicli successivi, per tutte le indicazioni.
La dose di Gemcitabina Pharmex deve essere ridotta al 75% della dose completa somministrata all'inizio del trattamento, in caso di manifestazioni di tossicità ematologica come segue:
- conteggio assoluto dei granulociti < 500 x10⁶/l per oltre 5 giorni;
- conteggio assoluto dei granulociti < 100 x10⁶/l per oltre 3 giorni;
- neutropenia febbrile;
- conteggio delle piastrine < 25.000 x10⁶/l;
- ritardo del ciclo dovuto a tossicità superiore a 1 settimana.
Modalità di somministrazione.
La gemcitabina è generalmente ben tollerata durante l'infusione e può essere somministrata in regime ambulatoriale. In caso di comparsa di ematoma, è necessario interrompere immediatamente l'infusione e proseguire la somministrazione in un altro vaso. Dopo l'infusione, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.
Pazienti appartenenti a gruppi particolari.
Pazienti con compromissione epatica o renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica o renale, poiché non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare dosi precise per tali pazienti.
Pazienti anziani (˃65 anni). Il medicinale è generalmente ben tollerato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non ci sono motivi per ritenere che siano necessarie modifiche della dose specifiche per i pazienti anziani, oltre a quelle già raccomandate per tutti i pazienti.
Istruzioni per la preparazione della soluzione (e ulteriore diluizione, se necessario). L'unico solvente testato per la ricostituzione della polvere sterile di Gemcitabina Pharmex è la soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti.
In base ai valori di solubilità, la concentrazione massima di Gemcitabina Pharmex dopo la ricostituzione della soluzione è di 40 mg/ml. A concentrazioni superiori a 40 mg/ml è possibile un'insufficiente dissoluzione del farmaco, pertanto tale situazione va evitata.
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La preparazione della soluzione e la successiva diluizione devono essere effettuate in condizioni asettiche.
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Per la ricostituzione della soluzione, aggiungere almeno 5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti in un flaconcino contenente 200 mg di polvere di gemcitabina, oppure almeno 25 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti in un flaconcino contenente 1000 mg di polvere di gemcitabina. Il volume totale dopo ricostituzione sarà di 5,26 ml (flaconcini contenenti 200 mg di gemcitabina) e di 26,3 ml (flaconcini contenenti 1000 mg di gemcitabina). Ciò garantisce una concentrazione di gemcitabina di 38 mg/ml, tenendo conto anche del volume di sostituzione del liofilizzato. Agitare per sciogliere. La soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti. La quantità appropriata di medicinale può essere somministrata immediatamente dopo la ricostituzione oppure ulteriormente diluita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9%. La soluzione ottenuta può essere limpida o leggermente giallastra.
-
I preparati per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. Se sono presenti particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata. Eventuali residui di medicinale non utilizzati o rifiuti devono essere eliminati in conformità con la normativa vigente.
Pediatria. La gemcitabina non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia.
Sovradosaggio.
Non esiste un antidoto noto in caso di sovradosaggio di gemcitabina.
La tossicità clinicamente tollerabile è stata osservata con una dose fino a 5,7 g/m² somministrata mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane.
In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare lo stato del paziente, effettuare i relativi esami ematici e, se necessario, istituire un trattamento sintomatico.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento con Gemcitabina Pharmex sono nausea, con e senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT e AST) e della fosfatasi alcalina (nel 60% dei pazienti), proteinuria ed ematuria (nel 50% dei pazienti), dispnea (nel 10-40% dei pazienti, più frequentemente nei pazienti con cancro del polmone), eruzioni cutanee di tipo allergico osservate nel 25% dei pazienti, con prurito nel 10% dei casi.
La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose, dalla velocità di somministrazione e dagli intervalli tra le dosi. Gli effetti indesiderati dipendenti dalla dose comprendono riduzione dei livelli di piastrine, leucociti e granulociti.
Dati ottenuti durante gli studi clinici
Gli effetti indesiderati riportati nella tabella seguente sono elencati in ordine decrescente di gravità in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).
Nella tabella riportata di seguito, gli effetti indesiderati e la loro frequenza si basano sui dati degli studi clinici. All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
| Organi e sistemi |
Frequenza |
| Infezioni e infestazioni |
Comune:
Frequenza non nota:
|
| Apparato ematopoietico e linfatico |
Molto comune:
(neutropenia grado III = 19,3 %; grado IV = 6 %) l'inibizione del midollo osseo è di solito da lieve a moderata e colpisce maggiormente il numero di granulociti.
Comune:
Molto raro:
|
| Sistema immunitario |
Molto raro:
|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Comune:
|
| Sistema nervoso |
Comune:
Non comune:
Molto raro:
|
| Apparato cardiaco |
Non comune:
Raro:
|
| Apparato vascolare |
Raro:
Molto raro: sindrome da fuoriuscita capillare (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») |
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Raro:
|
| Apparato gastrointestinale |
Molto comune:
Comune:
Molto raro:
|
| Apparato epatobiliare |
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Raro:
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Molto comune:
Comune:
Raro:
Molto raro:
Sconosciuto:
|
| Apparato muscoloscheletrico |
Comune:
|
| Apparato urinario e sistema riproduttivo |
Comune:
Non comune:
|
| Disturbi generali |
Molto comune:
Comune:
Raro:
|
| Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure |
Raro:
|
Associazione nel trattamento del cancro al seno.
La frequenza degli eventi di tossicità ematologica di grado III e IV, in particolare neutropenia, aumenta con l'associazione di gemcitabina e paclitaxel, sebbene tale aumento nella frequenza di tali reazioni avverse non sia associato a una maggiore incidenza di infezioni o manifestazioni emorragiche. Debolezza e neutropenia febbrile si verificano più frequentemente con l'associazione di gemcitabina e paclitaxel. La debolezza, non associata ad anemia, di solito si risolve dopo il primo ciclo di terapia.
| Eventi avversi di grado III e IV con monoterapia a base di paclitaxel rispetto all'associazione gemcitabina e paclitaxel |
||||
| Numero di pazienti (%) |
||||
| Monoterapia con paclitaxel (N=259) |
Associazione gemcitabina e paclitaxel (N=262) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
| Trombocitopenia |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
| Neutropenia |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Neutropenia febbrile |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
| Debolezza |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
| Diare |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
| Neuropatia motoria |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
| Neuropatia sensoriale |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
* Neutropenia di grado IV che ha avuto una durata superiore a 7 giorni è stata osservata nel 12,6% dei pazienti in caso di somministrazione combinata e nel 5% dei pazienti con somministrazione di sola paclitaxel.
Somministrazione combinata nel cancro della vescica.
| Effetti indesiderati di grado III e IV con lo schema MBDC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) in confronto alla combinazione di gemcitabina e cisplatino |
||||
| Numero di pazienti (%) |
||||
| Combinazione MBDC (N=196) |
Combinazione gemcitabina e cisplatino (N=200) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
| Trombocitopenia |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Nausea e vomito |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
| Diarrea |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
| Infezione |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
| Stomatite |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Trattamento combinato nel cancro ovarico.
| Eventi avversi di grado III e IV con monoterapia a base di carboplatino rispetto al trattamento combinato di gemcitabina con carboplatino |
||||
| Numerosità dei pazienti (%) |
||||
| Carboplatino (N=174) |
Trattamento combinato di gemcitabina con carboplatino (N=175) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
| Neutropenia |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
| Trombocitopenia |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
| Leucopenia |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Emorragia |
0 (0) |
0 (0) |
3 (1,8) |
0 (0) |
| Neutropenia febbrile |
0 (0) |
0 (0) |
2 (1,1) |
0 (0) |
| Infezione senza neutropenia |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
1 (0,6) |
Gli effetti di neuropatia sensoriale sono stati osservati più frequentemente con il trattamento combinato rispetto alla monoterapia con carboplatino.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità.
L’unico solvente testato per la ricostituzione della polvere sterile di Gemcitabina Pharmex è la soluzione iniettabile allo 0,9 % di cloruro di sodio senza conservanti.
Confezionamento.
200 mg o 1000 mg in un flacone, 1 flacone in una confezione blister, 1 confezione blister in una scatola di cartone.
Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Società a responsabilità limitata «PHARMEKS GROUP».
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Ucraina, 08301, Regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, 100.