Гемцитабин фарес: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Гемцитабин ФаРес (Gemcitabine PhaRes)

Состав:

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорид в пересчете на гемцитабин 200 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат тригидрат, кислота соляная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих раковых клеток и культивируемых мышиных раковых клеток. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, в основном уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определённых условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина каждые 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под действием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами — дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК, что приводит к снижению концентрации дезоксинуклеозидов в целом, особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, встраиваясь в ДНК, конкурирует с dCTP.

Также некоторые количества гемцитабина могут встраиваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP способствует включению трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы не способны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к ДНК к синтезирующимся цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследованиях участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно у 45 % этих пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак лёгкого, а у 35 % — рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м² с помощью инфузий в течение 0,4–1,2 часов были получены следующие фармакокинетические параметры.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (полученная в течение 5 минут после завершения инфузии) составляет 3,2–45,5 мкг/мл. Концентрация в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м² в течение 30 минут превышала 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышала 0,4 мкг/мл ещё через 1 час.

Распределение

Объём распределения в центральной крови составляет 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9 %).

Объём распределения в периферической крови составляет 47,4 л/м² (не зависит от пола). Связывание с белками плазмы крови незначительное и им можно пренебречь.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит — 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) — неактивен и обнаруживается в плазме крови и моче.

Выведение

Системный клиренс составляет от 29,2 до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин был примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою скорость, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м² с помощью инфузии в течение 30 минут низкий клиренс у мужчин и женщин не является поводом для уменьшения дозы препарата.

Выведение с мочой: менее 10 % препарата выводится в неизменённом виде. Почечный клиренс составляет 2–7 л/ч/м².

Период полувыведения составляет от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершён через 5–11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не кумулируется. Количество препарата, которое выводится за 1 неделю, составляет 92–98 %, из которых 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU, 1 % дозы выводится с калом. Кинетика dFdCTP

Этот метаболит обнаруживается в мононуклеарах периферической крови.

Период полного выведения — 0,7–12 часов.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35–350 мг/м²/30 мин), обеспечивая стационарные концентрации, составляющие 0,4–5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови свыше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщении процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе 1000 мг/м²/30 мин превышают 5 мкг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа.

Кинетика dFdU

Максимальная концентрация в плазме крови (через 3–15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м² в течение 30 мин) составляет 28–52 мкг/мл.

Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю — 0,07–1,12 мкг/мл, кумуляция не наблюдается.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трёхфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33–84 часа). Образование dFdU из исходного соединения — 91–98 %.

Средний объём распределения в центральной крови — 18 л/м² (в диапазоне 11–22 л/м²). Средний стационарный объём распределения (Vss) — 150 л/м² (в диапазоне 96–228 л/м²). В тканях распределяется обширно.

Средний клиренс — 2,5 л/ч/м² (в диапазоне 1–4 л/ч/м²).

Выведение с мочой — полное.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не изменяется.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак мочевого пузыря. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с цисплатином показано для лечения пациентов с локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин ФаРес показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.
Немелкоклеточный рак легкого. Гемцитабин ФаРес в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими формами немелкоклеточного рака легкого. Гемцитабин ФаРес в качестве монотерапии показан для лечения пожилых пациентов и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин ФаРес в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими формами эпителиального рака яичников. Данное лекарственное средство показано для лечения пациентов с рецидивом эпителиального рака яичников после периода ремиссии продолжительностью не менее 6 месяцев после предыдущей терапии препаратами платины в первой линии.

Рак молочной железы. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с паклитакселом показано для лечения пациентов с неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предыдущая химиотерапия должна включать антрациклины, если нет противопоказаний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания.

Меры предосторожности.

Особенности приготовления раствора для инфузии

Как и при работе с другими цитостатиками, необходимо соблюдать особую осторожность при приготовлении и использовании раствора для инфузий. Беременные женщины не должны участвовать в работе с цитотоксическими препаратами. Восстановление препарата должно проводиться персоналом, прошедшим соответствующую подготовку. Приготовление раствора для инфузий должно осуществляться в защитном боксе с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу необходимо немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфические исследования взаимодействия гемцитабина не проводились.

Лучевая терапия

Совместная лучевая терапия. Совместная токсичность (одновременно или ≤ 7 дней после) при комбинированной терапии зависит от множества факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, используемую технику, область и объем облучения. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного исследования, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м² вводили в течение 6 недель одновременно с лучевой терапией грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легкого, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого, угрожающего жизни мукозита, в частности эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, получавших лучевую терапию в высоких дозах (медиана объема облучения — 4,795 см³). В последующих исследованиях было предложено использовать более низкие дозы гемцитабина при совместной лучевой терапии с ожидаемой токсичностью, как это было сделано в исследовании II фазы при немелкоклеточном раке легкого, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр проводилось одновременно с введением гемцитабина (600 мг/м², 4 раза) и цисплатина (80 мг/м², 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина в сочетании с терапевтическими дозами облучения еще не установлен для всех типов опухолей.
Несовместная лучевая терапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил увеличения токсичности при применении гемцитабина более чем за 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после исчезновения острых эффектов облучения, то есть не ранее чем через неделю после проведения лучевой терапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных областей после лучевой терапии (например, эзофагит, колит и пневмонит) как при совместном, так и при несовместном применении гемцитабина.

Другие

Совместное применение живых ослабленных вакцин, включая вакцину против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

При увеличении продолжительности инфузии и частоты введения доз повышается токсичность. Гематологическая токсичность. Применение лекарственного средства Гемцитабин ФаРес может вызывать миелосупрессию, проявляющуюся лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией, что в отдельных случаях требует прекращения лечения. Начинать лечение пациентов с нарушениями функции костного мозга следует с осторожностью. Как и при использовании других методов цитотоксической терапии, при применении лекарственного средства Гемцитабин ФаРес в сочетании с другими методами химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупрессии.

Пациенты, получающие лекарственное средство Гемцитабин ФаРес, должны находиться под тщательным наблюдением. Перед началом каждого курса необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Гемцитабина ФаРес можно уменьшать или отложить введение дозы в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к снижению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. Данный лекарственный препарат следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции костного мозга. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина в сочетании с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная и почечная недостаточность. Применение лекарственного средства Гемцитабин ФаРес пациентам с сопутствующими метастазами в печени или с гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к усилению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку показателей функции почек и печени (включая вирусологические исследования).

Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Сопутствующая лучевая терапия

В ходе сопутствующей лучевой терапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности. Живые вакцины

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим гемцитабин.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых были зафиксированы случаи синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, а также у пациентов могут быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Указанное состояние (синдром) диагностируется с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии проведения соответствующих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить лечение и начать проведение поддерживающих мероприятий, включая контроль артериального давления и противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении лекарственного средства Гемцитабин ФаРес пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром капиллярной утечки

Сообщалось о синдроме капиллярной утечки у пациентов, получавших гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими препаратами для химиотерапии. При условии раннего выявления синдрома капиллярной утечки и применения соответствующей терапии данное состояние обычно поддается лечению, однако сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает вследствие повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Отмечены следующие клинические признаки: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома капиллярной утечки и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может возникнуть на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых. Дыхательная система

Сообщалось о поражении легких, иногда очень сильном (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, своевременно применив меры симптоматической терапии.

Мочевыделительная и половая система

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Клинические данные, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших лекарственное средство Гемцитабин ФаРес. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой даже при прекращении терапии, поэтому может возникнуть необходимость в диализе.

Тяжелые кожные реакции

При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах и находить под тщательным наблюдением в отношении кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить.

Натрий

Пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в следующем количестве:

1 флакон Гемцитабина ФаРес, дозировка 200 мг, содержит < 1 ммоль натрия, то есть натрий практически отсутствует.

1 флакон Гемцитабина ФаРес, дозировка 1000 мг, содержит < 1 ммоль натрия, то есть натрий практически отсутствует.

Восстановленные растворы Гемцитабина ФаРес остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при условии хранения при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует использовать немедленно. Растворы восстановленного гемцитабина запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет адекватных данных о применении гемцитабина у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, гемцитабин не следует применять в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Женщинам следует рекомендовать не беременеть в процессе лечения гемцитабином и сообщать врачу, если они забеременели во время применения гемцитабина.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено возникновение побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью на период лечения гемцитабином.

Фертильность

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у самцов мышей гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим гемцитабин, не рекомендуется планировать рождение детей в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку лекарственное средство Гемцитабин ФаРес может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Способ применения и дозы.

Гемцитабин следует применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м² и вводится в течение 30 минут внутривенно один раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однотижневая пауза. Четырехнедельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² площади тела и вводится внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Цисплатин вводят в рекомендуемой дозе 75–100 мг/м² один раз в 3 недели цикла.

Рак поджелудочной железы

Взрослые. Рекомендуемая доза лекарственного средства Гемцитабин ФаРес составляет 1000 мг/м², вводится внутривенно в течение 30 минут один раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается однотижневая пауза. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждую 4-ю неделю. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза лекарственного средства Гемцитабин ФаРес — 1000 мг/м², вводится внутривенно в течение 30 минут. Эту дозу следует применять в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применяют в рекомендуемой дозе 70 мг/м² в первый день после применения лекарственного средства Гемцитабин ФаРес или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак молочной железы

Комбинированное применение. Взрослые. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить по следующей схеме: паклитаксел (175 мг/м²) вводят в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после чего вводят гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должна быть абсолютная численность гранулоцитов не менее 1500 (×10⁶/л).

Рак яичников

Комбинированное применение. Взрослые. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в следующих дозах: гемцитабин 1000 мг/м² путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после применения Гемцитабина ФаРес вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности и коррекция дозы, связанная с токсичностью

Коррекция дозы, связанная с негематологической токсичностью

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу лекарственного средства Гемцитабин ФаРес можно снизить или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. До тех пор, пока по мнению врача токсичность не будет скорректирована, следует воздержаться от лечения. Что касается коррекции доз цисплатина, карбоплатина и паклитаксела при комбинированной терапии, см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства.

Коррекция дозы, связанная с гематологической токсичностью

В начале цикла лечения

У пациентов, получающих лекарственное средство Гемцитабин ФаРес, перед применением каждой дозы следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитов — 100 000 (×10⁶/л).

В течение цикла лечения

При необходимости дозу лекарственного средства Гемцитабин ФаРес можно снизить или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности, как описано ниже:

Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес в течение цикла лечения при показаниях: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или комбинированном применении с цисплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (×10⁶/л)

Количество тромбоцитов

(×10⁶/л)

Процент стандартной дозы

Гемцитабина ФаРес (%)

> 1000

500–1000

< 500

или

> 100000

50000–100000

< 50000

100

Отложить введение дозы*

*Следует воздерживаться от введения дозы в течение цикла до тех пор, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×106/л), а тромбоцитов — 50000 (×106/л).

Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес в течение цикла лечения при показаниях: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁶/л)

Количество тромбоцитов

(х10⁶/л)

Процент стандартной дозы Гемцитабина ФаРес (%)

> 1200

1000–1200

700–1000

< 700

или

> 75000

50000–75000

≥ 50000

< 50000

100

отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов — 100000 (х106/л).

Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес в течение цикла лечения при показаниях: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁶/л)

Количество тромбоцитов

(х10⁶/л)

Процент стандартной дозы Гемцитабин ФаРес (%)

> 1500

1000‑1500

< 1000

или

≥ 100000

75000‑100000

< 75000

100

отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в последующих циклах, для всех показаний

Дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес следует уменьшить до 75 % от начальной дозы, вводимой в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

Абсолютное количество гранулоцитов < 500×106/л в течение более 5 суток.
Абсолютное количество гранулоцитов < 100×106/л в течение более 3 суток.
Фебрильная нейтропения.
Количество тромбоцитов < 25000×106/л.
Отсрочка цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Способы применения

Гемцитабин хорошо переносится в ходе проведения инфузии, поэтому его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить введение в другую вену. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами пожилого возраста. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста, за исключением случаев, уже рекомендованных для всех пациентов.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности его применения у данной группы пациентов.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Гемцитабин следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и дальнейшему разведению, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для стерильного порошка Гемцитабин ФаРес является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Согласно значениям растворимости максимальная концентрация для Гемцитабина ФаРес после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях свыше 40 мг/мл может наблюдаться неполное растворение препарата, поэтому таких концентраций следует избегать.

Приготовление раствора и дальнейшее его разведение необходимо проводить в асептических условиях.
Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Встряхнуть для растворения. Каждое из этих разведений обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, с учетом объема замещения лиофилизата. Допускается дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватого цвета.
Лекарственные средства для парентерального введения необходимо проверять перед введением на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор использовать нельзя.

Неиспользованный раствор или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточности информации о безопасности и эффективности лечения препаратом данной группы пациентов.

Передозировка.

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, при необходимости следует назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, о которых сообщалось чаще всего, были тошнота, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рвотой, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы, наблюдавшиеся приблизительно у 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось приблизительно у 50 % пациентов; одышка наблюдалась у 10–40 % пациентов (наибольшая частота отмечалась у больных раком легкого); аллергические кожные реакции наблюдались у 25 % пациентов, причем у 10 % из них они сопровождались зудом.

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Побочные реакции, зависящие от дозы, включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные, полученные в ходе клинических исследований

Классификация частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить по имеющимся данным).

В приведённой ниже таблице указаны побочные реакции и частота их возникновения, полученные в ходе клинических исследований. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени тяжести.

Органы и системы	Частота
Инфекции и инвазии	Часто: инфекции. Частота неизвестна: сепсис.
Со стороны кроветворной и лимфатической систем	Очень часто: лейкопения (нейтропения III степени = 19,3 %, нейтропения IV степени = 6 %). Подавление функции костного мозга чаще всего незначительное или умеренное и в наибольшей степени влияет на количество гранулоцитов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). тромбоцитопения; анемия. Часто: железодефицитная нейтропения. Очень редко: тромбоцитоз; тромботическая микроангиопатия.
Со стороны иммунной системы	Очень редко: анафилактоидная реакция.
Нарушения обмена веществ и питания	Часто: анорексия.
Со стороны нервной системы	Часто: головная боль; сонливость; бессонница. Нечасто: нарушение мозгового кровообращения. Очень редко: синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны сердечной системы	Нечасто: аритмия, чаще всего наджелудочкового происхождения; сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда.
Со стороны сосудистой системы	Редко: клинические проявления периферического васкулита и гангрены; артериальная гипотензия. Очень редко: синдром капиллярной утечки (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто: одышка (чаще всего легкая и проходит без лечения). Часто: кашель; ринит. Нечасто: интерстициальный пневмонит (см. раздел «Особенности применения»); бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения). Редко: отек легких; респираторный дистресс-синдром у взрослых (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто: тошнота; рвота. Часто: диарея; стоматит и появление язв во рту; запор. Очень редко: ишемический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы. Часто: повышение уровня билирубина. Нечасто: тяжелая гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу. Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).
Со стороны кожи и подкожной ткани	Очень часто: аллергические высыпания на коже, часто сопровождающиеся зудом; облысение. Часто: зуд; повышенное потоотделение. Редко: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания на коже; язвы; пузырьковые образования; шелушение. Очень редко: токсический эпидермальный некролиз; синдром Стивенса-Джонсона. Частота неизвестна: псевдоцеллюлит. острый генерализованный экзантематозный пустулёз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто: боль в спине; миалгия.
Со стороны мочевыделительной и половой систем	Очень часто: гематурия; умеренная протеинурия. Нечасто: почечная недостаточность; гемолитико-уремический синдром (см. раздел «Особенности применения»).
Общие нарушения	Очень часто: гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщалось: озноб, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита; кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение и нарушения сна — симптомы, о которых также сообщалось; отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отек регрессирует после прекращения лечения). Часто: озноб; астения; озноб. Редко: кожные реакции в месте введения (преимущественно умеренной степени тяжести).
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры	Редко: радиотоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); «радиационная память».

Комбинированное применение при раке молочной железы

Частота случаев гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя увеличение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Побочные реакции III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом
	Количество пациентов (%)
	Монотерапия паклитакселом (N=259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторные показатели
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
	Количество пациентов (%)
	Комбинация МВДЦ (N=196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторные показатели
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Сочетанное применение при раке яичников

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторные показатели
Кровотечение	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Фебрильная нейтропения	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением только карбоплатина.

Срок годности. 3 года.

Восстановленные растворы Гемцитабина ФаРес остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °С.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике и не замораживать.

Несовместимость.

Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин ФаРес является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Упаковка.

По 200 мг или 1000 мг гемцитабина во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Тимоорган Фармаце ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шиффграбен 23, Гослар, Нижняя Саксония, 38690, Германия.