Gemcitabina Fares
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Gemcitabina PhaRes (Gemcitabine PhaRes)
Composición:
Principio activo: gemcitabina;
1 frasco contiene gemcitabina hidrocloruro equivalente a 200 mg o 1000 mg de gemcitabina;
Excipientes: manitol (E 421), acetato de sodio trihidrato, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio.
Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.
Propiedades fisicoquímicas principales: polvo de color blanco o casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Análogos estructurales de pirimidina. Código ATC L01B C05.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Actividad citotóxica en cultivos celulares
Gemcitabina ejerce una acción citotóxica significativa sobre diversos tipos de células humanas cancerosas y células cancerosas de ratón cultivadas. Gemcitabina presenta especificidad celular en fase, destruyendo principalmente células que se encuentran en la fase de síntesis de ADN (fase S), y bajo ciertas condiciones bloquea el paso de las células a través del punto de control G1/S. La actividad citotóxica in vitro de gemcitabina depende de la concentración y del tiempo.
Actividad antitumoral en modelos preclínicos
En modelos animales de tumores, la actividad antitumoral de gemcitabina depende del esquema de administración. La administración diaria de gemcitabina provocó una alta letalidad en los animales y una actividad antitumoral mínima. Sin embargo, la administración de gemcitabina cada tercer o cuarto día en dosis no letales produjo una actividad antitumoral significativa contra una amplia gama de tumores en ratones.
Mecanismo de acción
Gemcitabina (dFdC) es un antimetabolito pirimidínico que se metaboliza intracelularmente por acción de la nucleósido quinasa a nucleósidos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) activos. La acción citotóxica de gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis de ADN por dos metabolitos activos: el nucleósido difosfato y el trifosfato.
En primer lugar, el nucleósido difosfato (dFdCDP) inhibe la ribonucleótido reductasa. Esta enzima cataliza reacciones que conducen a la formación de desoxinucleósidos trifosfato (dCTP) para la síntesis de ADN, lo que provoca una disminución de la concentración de desoxinucleósidos en general, especialmente de dCTP. En segundo lugar, dFdCTP, al incorporarse al ADN, compite con dCTP.
Asimismo, algunas cantidades de gemcitabina pueden incorporarse también al ARN. La disminución de la concentración intracelular de dCTP facilita la incorporación de nucleósidos trifosfato a la cadena de ADN. Las polimerasas epsilon-ADN no son capaces de eliminar gemcitabina ni de reparar las cadenas de ADN en formación. Tras la adición de metabolitos intracelulares de gemcitabina a las cadenas de ADN en formación, se añade un nucleótido adicional, lo que provoca una inhibición completa de la síntesis posterior de ADN y la muerte celular programada conocida como apoptosis.
Farmacocinética.
La farmacocinética de gemcitabina fue estudiada en siete ensayos con la participación de 353 pacientes. Participaron 121 mujeres y 232 hombres con edades comprendidas entre 29 y 79 años. Aproximadamente el 45 % de estos pacientes padecían cáncer de pulmón no microcítico, y el 35 % tenían diagnóstico de cáncer de páncreas. Tras la administración del fármaco en dosis de 500 a 2592 mg/m² mediante infusión durante 0,4-1,2 horas, se obtuvieron los siguientes parámetros farmacocinéticos.
Absorción
La concentración máxima en plasma (obtenida a los 5 minutos tras finalizar la infusión) fue de 3,2-45,5 µg/ml. La concentración en plasma del componente principal tras una dosis de 1000 mg/m² administrada durante 30 minutos superó los 5 µg/ml aproximadamente 30 minutos tras finalizar la infusión y superó los 0,4 µg/ml una hora después.
Distribución
El volumen de distribución en la sangre central es de 12,4 l/m² en mujeres y 17,5 l/m² en hombres (variabilidad individual del 91,9 %).
El volumen de distribución en la sangre periférica es de 47,4 l/m² (independiente del sexo). La unión a proteínas plasmáticas es insignificante y puede despreciarse.
Metabolismo
Gemcitabina se metaboliza rápidamente por la citidina desaminasa en el hígado, riñones, sangre y otros tejidos. Como resultado del metabolismo intracelular de gemcitabina, se forman monofosfatos, difosfatos y trifosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP), considerándose activos dFdCDP y dFdCTP. Estos metabolitos intracelulares no se detectan en plasma ni en orina. El metabolito principal, 2'-desoxi-2',2'-difluorouridina (dFdU), es inactivo y se detecta en plasma y orina.
Eliminación
El aclaramiento sistémico oscila entre 29,2 y 92,2 l/h/m², dependiendo del sexo y la edad (variabilidad individual del 52,2 %). El aclaramiento en mujeres fue aproximadamente un 25 % más bajo que en hombres. A pesar de su rapidez, el aclaramiento en hombres y mujeres disminuye con la edad. Tras la administración de gemcitabina en la dosis recomendada de 1000 mg/m² mediante infusión durante 30 minutos, el bajo aclaramiento en hombres y mujeres no constituye motivo para reducir la dosis del fármaco.
Excreción urinaria: menos del 10 % del fármaco se excreta sin cambios. El aclaramiento renal es de 2-7 l/h/m².
El período de semieliminación oscila entre 42 y 94 minutos, dependiendo de la edad y el sexo. Tras la administración del fármaco en dosis recomendadas, el proceso de eliminación de gemcitabina debe estar prácticamente completado entre 5 y 11 horas tras el inicio de la infusión. Cuando se administra gemcitabina una vez por semana, no se produce acumulación. La cantidad del fármaco eliminada en una semana es del 92-98 %, de los cuales el 99 % se excreta por orina, principalmente como dFdU, y el 1 % de la dosis se excreta en heces. Cinética de dFdCTP
Este metabolito se detecta en monocitos de sangre periférica.
Período de eliminación completa: 0,7-12 horas.
Las concentraciones intracelulares aumentan proporcionalmente a la dosis de gemcitabina (35-350 mg/m²/30 min), alcanzando concentraciones en estado estacionario de 0,4-5 µg/ml. Cuando las concentraciones de gemcitabina en plasma superan los 5 µg/ml, la concentración de dFdCTP en células mononucleares no aumenta, lo que indica saturación del proceso de formación de este metabolito. Las concentraciones plasmáticas iniciales tras la administración de 1000 mg/m²/30 min superan los 5 µg/ml aproximadamente 30 minutos tras finalizar la infusión y 0,4 µg/ml durante la hora siguiente.
Cinética de dFdU
La concentración máxima en plasma (3-15 minutos tras finalizar la infusión de 1000 mg/m² durante 30 minutos) es de 28-52 µg/ml.
La concentración tras la administración semanal del fármaco es de 0,07-1,12 µg/ml, sin observarse acumulación.
La disminución de la concentración de dFdU en plasma tiene un carácter trifásico, con un período medio de semieliminación en la fase terminal de 65 horas (rango: 33-84 horas). La formación de dFdU a partir del compuesto inicial es del 91-98 %.
Volumen medio de distribución en sangre central: 18 l/m² (rango: 11-22 l/m²). Volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss): 150 l/m² (rango: 96-228 l/m²). Se distribuye extensamente en los tejidos.
Aclaramiento medio: 2,5 l/h/m² (rango: 1-4 l/h/m²).
La excreción urinaria es completa.
Combinación de gemcitabina con carboplatino
Cuando se administra en combinación con carboplatino, la farmacocinética de gemcitabina no se modifica.
Combinación de gemcitabina con paclitaxel
El análisis de datos farmacocinéticos mostró que al administrar gemcitabina en combinación con paclitaxel, la farmacocinética de ambos fármacos no se modifica.
Alteración de la función renal
La insuficiencia renal de grado moderado o intermedio (velocidad de filtración glomerular de 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene un impacto significativo y prolongado sobre la farmacocinética de gemcitabina.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de vejiga urinaria. El medicamento Gemcitabina FaRes en combinación con cisplatino está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga localmente recurrente o metastásico.
Cáncer de páncreas. Gemcitabina FaRes está indicado en el tratamiento de pacientes con adenocarcinomas localmente avanzados o metastásicos del páncreas.
Cáncer de pulmón no microcítico. Gemcitabina FaRes en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico. Gemcitabina FaRes como monoterapia está indicado en el tratamiento de pacientes de edad avanzada y pacientes con estado funcional 2.
Cáncer de ovario. Gemcitabina FaRes en combinación con carboplatino está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario localmente avanzado o metastásico. Este medicamento está indicado en el tratamiento de pacientes con recidiva de carcinoma epitelial de ovario tras un período de remisión de al menos 6 meses tras el tratamiento previo en primera línea con fármacos derivados del platino.
Cáncer de mama. El medicamento Gemcitabina FaRes en combinación con paclitaxel está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama inoperable, localmente recurrente o metastásico, tras quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa. La quimioterapia previa debe haber incluido antraciclinas, salvo que existan contraindicaciones.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Periodo de lactancia.
Precauciones especiales de seguridad.
Características de la preparación de la solución para infusión
Como con otros citostáticos, debe prestarse especial atención a la preparación y uso de la solución para infusión. El trabajo con agentes citotóxicos está prohibido para mujeres embarazadas. La reconstitución del medicamento debe ser realizada por personal debidamente capacitado. La preparación de la solución para infusión debe realizarse en una cabina de seguridad biológica y utilizando guantes y batas protectoras. Si no es posible trabajar en una cabina de seguridad, se debe utilizar mascarilla y gafas protectoras.
El contacto de la solución con los ojos puede causar una fuerte irritación. En tal caso, los ojos deben lavarse inmediatamente y abundantemente con agua. Si la irritación persiste, debe consultarse con un médico. En caso de contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con agua.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios específicos sobre interacciones con gemcitabina.
Radioterapia
Radioterapia concomitante. La toxicidad concomitante (simultánea o ≤ 7 días después), provocada por el tratamiento combinado, depende de múltiples factores, incluyendo la dosis de gemcitabina, la frecuencia de las infusiones, la dosis de radiación, la técnica utilizada, la localización y el volumen irradiado. Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la gemcitabina posee actividad radiosensibilizante. En un ensayo clínico, en el que se administró gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m² durante un período de hasta 6 semanas junto con radioterapia torácica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó una toxicidad significativa en forma de mucositis grave, potencialmente mortal, especialmente esofagitis y neumonitis, particularmente en pacientes tratados con dosis altas de radioterapia (volumen medio tratado de 4,795 cm³). En estudios posteriores se propuso que es aconsejable administrar gemcitabina en dosis más bajas cuando se combina con radioterapia concomitante, como se observó en un estudio de Fase II en cáncer de pulmón no microcítico, en el que se administró radioterapia torácica a una dosis de 66 Gy junto con gemcitabina (600 mg/m², 4 veces) y cisplatino (80 mg/m², 2 veces) durante 6 semanas. El régimen óptimo de uso seguro de gemcitabina junto con dosis terapéuticas de radiación aún no ha sido determinado para todos los tipos de tumores.
Radioterapia no concomitante (> 7 días). El análisis de datos no mostró aumento de toxicidad al administrar gemcitabina más de 7 días antes o después de la radiación, excepto en casos de manifestación de la denominada «memoria por radiación». Los datos indican que el tratamiento con gemcitabina puede iniciarse una vez que hayan desaparecido los efectos agudos de la radiación, es decir, al menos una semana después de finalizada la radioterapia.
Se han notificado lesiones en tejidos de áreas irradiadas tras radioterapia (por ejemplo, esofagitis, colitis y neumonitis), tanto con uso concomitante como no concomitante de gemcitabina.
Otros
No se recomienda la administración conjunta de vacunas vivas atenuadas, incluida la vacuna contra la fiebre amarilla, debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal, especialmente en pacientes con inmunosupresión.
Características de uso.
Al aumentar la duración de la infusión y la frecuencia de administración de las dosis, se incrementa la toxicidad. Toxicidad hematológica. La administración del medicamento Gemcitabina FaRes puede provocar mielosupresión, que se manifiesta mediante leucopenia, trombocitopenia y anemia, y que en algunos casos requiere la interrupción del tratamiento. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con alteraciones de la función medular. Al igual que con otros métodos de terapia citotóxica, al utilizar el medicamento Gemcitabina FaRes junto con otros tratamientos de quimioterapia, debe considerarse la posibilidad de mielosupresión acumulativa.
Los pacientes que reciben el medicamento Gemcitabina FaRes deben estar bajo estrecha vigilancia. Antes de iniciar cada ciclo, se debe verificar el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos. La dosis de Gemcitabina FaRes puede reducirse o posponerse si se detecta supresión medular (mielosupresión). No obstante, la mielosupresión suele ser de corta duración y en la mayoría de los casos no conduce a la reducción de la dosis o a la interrupción del tratamiento.
El número de células sanguíneas periféricas puede disminuir incluso después de la finalización del tratamiento con gemcitabina. Este medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función medular. Al igual que en el tratamiento con otros agentes citotóxicos, debe considerarse el riesgo de supresión medular acumulativa cuando se administra gemcitabina junto con otros medicamentos de quimioterapia.
Insuficiencia hepática y renal. La administración del medicamento Gemcitabina FaRes en pacientes con metástasis hepáticas concomitantes, hepatitis, alcoholismo o antecedentes de cirrosis hepática puede provocar un aumento de la insuficiencia hepática. Debe realizarse periódicamente una evaluación de laboratorio de los parámetros renales y hepáticos (incluyendo estudios virológicos).
El medicamento Gemcitabina FaRes debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que durante los estudios clínicos no se obtuvieron suficientes datos para recomendar dosis precisas para estos pacientes.
Radioterapia concomitante
Se han notificado casos de toxicidad durante la radioterapia concomitante (conjunta o ≤ 7 días después). Vacunas vivas
No se recomienda la vacuna contra la fiebre amarilla ni otras vacunas vivas atenuadas en pacientes que reciben gemcitabina.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)
Se han notificado casos de desarrollo del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), con consecuencias potencialmente graves, en pacientes que recibieron gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. En la mayoría de los pacientes que recibieron gemcitabina y desarrollaron síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), se observaron hipertensión arterial aguda y crisis epilépticas; también pueden presentarse otros síntomas como cefalea, letargo, confusión mental y pérdida de la visión.
Este estado (síndrome) se diagnostica mediante resonancia magnética (RM). El síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) es un estado reversible si se aplican las medidas adecuadas de terapia de soporte. Si el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) se desarrolla durante el tratamiento con gemcitabina, debe interrumpirse el tratamiento y comenzar con terapia de soporte, incluyendo el control de la presión arterial y terapia anticonvulsivante.
Sistema cardiovascular. Debido al riesgo de trastornos cardíacos o vasculares asociados con el uso de gemcitabina, debe prestarse especial atención al prescribir el medicamento Gemcitabina FaRes en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares.
Síndrome de fuga capilar
Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar en pacientes que recibieron gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros medicamentos de quimioterapia. Si se detecta precozmente y se aplica el tratamiento adecuado, este síndrome generalmente es tratable, aunque se han notificado resultados letales. Este estado se produce por un aumento de la permeabilidad vascular sistémica, que provoca el paso de líquidos y proteínas desde el espacio intravascular al intersticial. Se han observado signos clínicos como edema generalizado, aumento de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. Debe interrumpirse la administración del medicamento ante la aparición de los primeros signos del síndrome de fuga capilar y aplicarse el tratamiento adecuado. El síndrome de fuga capilar puede presentarse en ciclos posteriores y generalmente se asocia con el síndrome de distrés respiratorio del adulto.
Sistema respiratorio
Se han notificado efectos pulmonares, a veces muy intensos (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA)). Si se presentan estos fenómenos, debe considerarse la interrupción del tratamiento con gemcitabina. El estado puede mejorar si se toman medidas tempranas de terapia sintomática.
Sistema urinario y reproductor
Síndrome hemolítico-urémico (SHU)
Datos clínicos relacionados con el SHU se han notificado raramente en datos poscomercialización en pacientes que recibieron el medicamento Gemcitabina FaRes. El SHU es potencialmente mortal. Debe interrumpirse la administración del medicamento ante la aparición de los primeros signos de evidencia de anemia hemolítica microangiopática, por ejemplo, una rápida disminución de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina sérica, creatinina sérica, urea sanguínea o lactato deshidrogenasa. La insuficiencia renal puede no ser reversible incluso tras la interrupción del tratamiento, por lo que puede ser necesaria la diálisis.
Reacciones cutáneas graves
Durante el tratamiento con gemcitabina se han observado reacciones cutáneas adversas graves (RCAG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), que pueden poner en riesgo la vida o provocar resultados fatales. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas y estar bajo estrecha vigilancia respecto a reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, debe suspenderse inmediatamente la gemcitabina.
Sodio
Los pacientes sometidos a una dieta controlada en sodio deben tener en cuenta el contenido de sodio en las siguientes cantidades:
1 frasco de Gemcitabina FaRes, dosis de 200 mg, contiene < 1 mmol de sodio, es decir, prácticamente carece de sodio.
1 frasco de Gemcitabina FaRes, dosis de 1000 mg, contiene < 1 mmol de sodio, es decir, prácticamente carece de sodio.
Las soluciones reconstituidas de Gemcitabina FaRes permanecen química y físicamente estables durante 24 horas si se almacenan a una temperatura no superior a 25 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe usarse inmediatamente. No se debe enfriar las soluciones de gemcitabina reconstituidas, ya que podría producirse cristalización.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos adecuados sobre el uso de gemcitabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción, no debe administrarse gemcitabina durante el embarazo, excepto en casos de necesidad evidente. Se debe recomendar a las mujeres que eviten el embarazo durante el tratamiento con gemcitabina y que informen a su médico si quedan embarazadas durante la terapia.
Período de lactancia
No se sabe si gemcitabina se excreta en la leche materna, y no puede descartarse la posibilidad de reacciones adversas en lactantes alimentados con leche materna. Por lo tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.
Fertilidad
En estudios de fertilidad, la gemcitabina provocó hipospermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben gemcitabina planificar la paternidad durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la terapia. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad asociado con el tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres tomar medidas para conservar el esperma antes del inicio del tratamiento.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre la capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que el medicamento Gemcitabina FaRes puede provocar somnolencia leve a moderada, especialmente en combinación con alcohol, los pacientes deben evitar el uso de maquinaria técnica o la conducción de automóviles hasta que este efecto desaparezca.
Vía de administración y dosis.
Gemcitabina debe administrarse únicamente en unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica.
Dosis recomendadas
Cáncer de pulmón no microcítico
Monoterapia. Adultos. La dosis recomendada es de 1000 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa de 30 minutos de duración, una vez por semana durante 3 semanas, seguida de una pausa de una semana. El ciclo de cuatro semanas se repite. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente.
Tratamiento combinado. Adultos. La dosis recomendada es de 1250 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente. El cisplatino debe administrarse en la dosis recomendada de 75-100 mg/m² una vez cada 3 semanas del ciclo.
Cáncer de páncreas
Adultos. La dosis recomendada del medicamento Gemcitabina FaRes es de 1000 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos, una vez por semana durante 7 semanas, seguida de una pausa de una semana. Los ciclos siguientes constan de perfusiones semanales durante 3 semanas consecutivas, con una pausa cada cuarta semana. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente.
Cáncer de vejiga urinaria
Tratamiento combinado. Adultos. La dosis recomendada del medicamento Gemcitabina FaRes es de 1000 mg/m², administrada mediante perfusión intravenosa de 30 minutos de duración. Esta dosis debe administrarse en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, en combinación con cisplatino. El cisplatino se administra en la dosis recomendada de 70 mg/m² en el primer día tras la administración del medicamento Gemcitabina FaRes o en el segundo día de cada ciclo de 28 días. Posteriormente, este ciclo de 4 semanas se repite. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente.
Cáncer de mama
Tratamiento combinado. Adultos. El medicamento Gemcitabina FaRes en combinación con paclitaxel se recomienda administrar según el siguiente esquema: paclitaxel (175 mg/m²) se administra el día 1 mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguido de gemcitabina (1250 mg/m²) mediante perfusión intravenosa de 30 minutos de duración, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente. Antes de la primera administración de la combinación de gemcitabina y paclitaxel, los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1500 (×10⁶/l).
Cáncer de ovario
Tratamiento combinado. Adultos. El medicamento Gemcitabina FaRes en combinación con carboplatino se recomienda administrar en las siguientes dosis: gemcitabina 1000 mg/m² mediante perfusión intravenosa de 30 minutos de duración, en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. En el día 1 del ciclo, tras la administración de Gemcitabina FaRes, se administra carboplatino en una dosis que proporcione un área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de 4 mg/ml*min. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente.
Control de la toxicidad y modificación de la dosis relacionada con la toxicidad
Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad no hematológica
Para detectar la toxicidad no hematológica, se deben realizar exámenes objetivos periódicos y pruebas de función renal y hepática. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado, según el grado de toxicidad que presente el paciente.
En general, ante la aparición de toxicidad no hematológica grave (grado III o IV), excepto náuseas o vómitos, la dosis del medicamento Gemcitabina FaRes puede reducirse o la administración de la dosis puede posponerse en caso de toxicidad hematológica, según criterio del médico. El tratamiento debe suspenderse hasta que, según el criterio del médico, la toxicidad haya sido corregida. Para la ajuste de las dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel en terapia combinada, véase el prospecto del medicamento correspondiente.
Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad hematológica
Al inicio del ciclo de tratamiento
En los pacientes que reciben el medicamento Gemcitabina FaRes, antes de la administración de cada dosis se debe determinar el recuento de plaquetas y granulocitos. El recuento absoluto de granulocitos antes del inicio del ciclo debe ser de al menos 1500 (×10⁶/l) y el de plaquetas de al menos 100 000 (×10⁶/l).
Durante el ciclo de tratamiento
Si es necesario, la dosis del medicamento Gemcitabina FaRes puede reducirse o la administración de la dosis puede posponerse en caso de toxicidad hematológica, según se describe a continuación:
| Modificación de la dosis del medicamento Gemcitabina FaRes durante el ciclo de tratamiento en indicaciones: cáncer de vejiga, cáncer no microcítico de pulmón, cáncer de páncreas, ya sea en monoterapia o en combinación con cisplatino |
|||
| Cantidad absoluta de granulocitos (×10⁶/l) |
Cantidad de plaquetas (×10⁶/l) |
Porcentaje de la dosis estándar de Gemcitabina FaRes (%) |
|
| > 1000 500‑1000 < 500 |
y o o |
> 100000 50000‑100000 < 50000 |
100 75 Suspender la administración de la dosis* |
*Se debe abstenerse de administrar la dosis durante el ciclo hasta que la cantidad absoluta de granulocitos alcance un valor de al menos 500 (×106/l) y la de plaquetas, 50000 (×106/l).
| Modificación de la dosis del medicamento Gemcitabina FaRes durante el ciclo de tratamiento para: cáncer de mama en combinación con paclitaxel |
|||
| Cantidad absoluta de granulocitos (x10⁶/l) |
Cantidad de plaquetas (x10⁶/l) |
Porcentaje de la dosis estándar de Gemcitabina FaRes (%) |
|
| > 1200 1000‑1200 700‑1000 < 700 |
y o y o |
> 75000 50000‑75000 ≥ 50000 < 50000 |
100 75 50 posponer la administración de la dosis* |
*La dosis no se reanudará durante el ciclo. El tratamiento se iniciará el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como la cantidad absoluta de granulocitos alcance un valor de al menos 1500 (x10⁶/l) y la de plaquetas, 100000 (x10⁶/l).
| Modificación de la dosis del medicamento Gemcitabina FaRes durante el ciclo de tratamiento para: cáncer de ovario en combinación con carboplatino |
|||
| Cantidad absoluta de granulocitos (x10⁶/L) |
Cantidad de plaquetas (x10⁶/L) |
Porcentaje de la dosis estándar de Gemcitabina FaRes (%) |
|
| > 1500 1000‑1500 < 1000 |
y o o |
≥ 100000 75000‑100000 < 75000 |
100 50 suspender la administración de la dosis* |
*La dosis no se reanudará durante el ciclo. El tratamiento se iniciará el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como la cuenta absoluta de neutrófilos alcance al menos 1500 (x106/l) y la de plaquetas 100000 (x106/l).
Ajuste de dosis relacionado con la toxicidad hematológica durante ciclos posteriores, para todas las indicaciones
Las dosis del medicamento Gemcitabina FaRes deben reducirse al 75 % de la dosis inicial administrada al comienzo del tratamiento, en caso de presentarse cualquiera de los siguientes signos de toxicidad hematológica:
- Cuenta absoluta de neutrófilos < 500×106/l durante más de 5 días.
- Cuenta absoluta de neutrófilos < 100×106/l durante más de 3 días.
- Neutropenia febril.
- Cuenta de plaquetas < 25000×106/l.
- Retraso del ciclo debido a toxicidad por más de 1 semana.
Métodos de administración
La gemcitabina es bien tolerada durante la infusión, por lo que puede administrarse en un entorno ambulatorio. En caso de extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la infusión y continuar la administración en otra vena. Es necesario controlar cuidadosamente al paciente tras la infusión.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada (de 65 años o más). El medicamento es bien tolerado por los pacientes de edad avanzada. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en este grupo de edad, salvo en aquellos casos ya recomendados para todos los pacientes.
Niños. La gemcitabina no se recomienda en niños debido a la insuficiencia de datos sobre eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.
Pacientes con insuficiencia hepática o renal
La gemcitabina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que en los estudios clínicos no se han obtenido datos suficientes para recomendar dosis precisas en estos pacientes.
Instrucciones para la preparación de la solución (y posterior dilución, si es necesaria). El único diluyente ensayado para el polvo estéril de Gemcitabina FaRes es la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes.
De acuerdo con los valores de solubilidad, la concentración máxima de Gemcitabina FaRes tras la preparación de la solución es de 40 mg/ml. A concentraciones superiores a 40 mg/ml puede producirse una disolución incompleta del medicamento, por lo que deben evitarse tales concentraciones.
- La preparación de la solución y su posterior dilución deben realizarse en condiciones asépticas.
- Para la preparación de la solución, añadir al menos 5 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes al frasco que contiene 200 mg de polvo de gemcitabina, o 25 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes al frasco que contiene 1000 mg de polvo de gemcitabina. El volumen total tras la disolución será de 5,26 ml (frascos que contienen 200 mg de gemcitabina) y 26,3 ml (frascos que contienen 1000 mg de gemcitabina). Agitar para disolver. Cada una de estas diluciones proporciona una concentración de gemcitabina de 38 mg/ml, teniendo en cuenta el volumen de desplazamiento del liofilizado. La solución preparada puede diluirse adicionalmente con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % sin conservantes. La solución resultante puede ser transparente o ligeramente amarillenta.
- Los productos para administración parenteral deben inspeccionarse antes de la administración en busca de partículas extrañas y cambios de color. No debe utilizarse la solución si se observan partículas extrañas.
El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con la legislación vigente.
Niños.
La gemcitabina no se recomienda en niños debido a la insuficiencia de información sobre la seguridad y eficacia del tratamiento en este grupo de pacientes.
Sobredosificación.
No existe un antídoto conocido para la sobredosificación de gemcitabina. Se ha observado toxicidad clínicamente tolerable con dosis de hasta 5700 mg/m2 administradas mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 2 semanas. En caso de sospecha de sobredosificación, debe realizarse el control del paciente con análisis sanguíneos apropiados y, si es necesario, se debe administrar tratamiento sintomático.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el tratamiento con gemcitabina, que se han notificado con mayor frecuencia, son: náuseas, con o sin vómitos; aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y de la fosfatasa alcalina, observado en aproximadamente el 60 % de los pacientes; proteinuria y hematuria, notificadas en aproximadamente el 50 % de los pacientes; disnea observada en entre el 10 y el 40 % de los pacientes (la frecuencia más alta se observó en pacientes con cáncer de pulmón); reacciones cutáneas alérgicas observadas en el 25 % de los pacientes, y en el 10 % de ellos acompañadas de prurito.
La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis de gemcitabina, de la velocidad de infusión y de los intervalos entre las administraciones. Las reacciones adversas dependientes de la dosis incluyen disminución de los niveles de plaquetas, leucocitos y granulocitos (ver sección «Modo de administración y dosis»). Datos obtenidos durante estudios clínicos
Clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas y su frecuencia de aparición, obtenidas durante estudios clínicos. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
| Órganos y sistemas |
Frecuencia |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuentes:
Frecuencia desconocida:
|
| Del sistema hematopoyético y linfático |
Muy frecuentes:
(neutropenia grado III = 19,3 %, neutropenia grado IV = 6 %). La supresión de la médula ósea es generalmente de leve a moderada y afecta principalmente al recuento de granulocitos (ver secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Posología y forma de administración»).
Frecuentes:
Muy raras:
|
| Del sistema inmunitario |
Muy raras:
|
| Alteraciones del metabolismo y nutrición |
Frecuentes:
|
| Del sistema nervioso |
Frecuentes:
No frecuentes:
Muy raras:
|
| Del sistema cardiaco |
No frecuentes:
Raras:
|
| Del sistema vascular |
Raras:
Muy raras:
|
| Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino |
Muy frecuentes:
Frecuentes:
No frecuentes:
Raras:
|
| Del sistema digestivo |
Muy frecuentes:
Frecuentes:
Muy raras:
|
| Del sistema hepatobiliar |
Muy frecuentes:
Frecuentes:
No frecuentes:
Raras:
|
| De la piel y tejido subcutáneo |
Muy frecuentes:
Frecuentes:
Raras:
Muy raras:
Frecuencia desconocida:
|
| Del aparato osteomuscular |
Frecuentes:
|
| Del sistema urinario y reproductor |
Muy frecuentes:
No frecuentes:
|
| Trastornos generales |
Muy frecuentes:
Frecuentes:
Raras:
|
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales |
Raras:
|
Tratamiento combinado en cáncer de mama
La frecuencia de eventos de toxicidad hematológica de grado III y IV, especialmente neutropenia, aumenta con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel, aunque el incremento en la frecuencia de estas reacciones adversas no se asocia con una mayor frecuencia de infecciones o manifestaciones hemorrágicas. Se observa mayor frecuencia de astenia y neutropenia febril con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel. La astenia, no asociada con anemia, generalmente desaparece tras el primer ciclo de tratamiento.
| Reacciones adversas de grado III y IV con monoterapia de paclitaxel en comparación con la combinación de gemcitabina más paclitaxel |
||||
| Número de pacientes (%) |
||||
| Monoterapia con paclitaxel (N=259) |
Combinación de gemcitabina más paclitaxel (N=262) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parámetros de laboratorio |
||||
| Anemia |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
| Trombocitopenia |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
| Neutropenia |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
| Parámetros no hematológicos |
||||
| Neutropenia febril |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
| Astenia |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
| Diarréa |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
| Neuropatía motora |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
| Neuropatía sensorial |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
*Neutropenia de grado IV que duró más de 7 días se observó en el 12,6 % de los pacientes con la administración combinada y en el 5 % de los pacientes con la administración solo de paclitaxel.
Administración combinada en el cáncer de vejiga
| Reacciones adversas de grado III y IV con el uso de MBDP (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, cisplatino) en comparación con la combinación de gemcitabina y cisplatino |
||||
| Número de pacientes (%) |
||||
| Combinación MBDP (N=196) |
Combinación de gemcitabina con cisplatino (N=200) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parámetros de laboratorio |
||||
| Anemia |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
| Trombocitopenia |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
| Parámetros no hematológicos |
||||
| Náuseas y vómitos |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
| Diarréa |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
| Infección |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
| Estomatitis |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Tratamiento combinado en cáncer de ovario
| Reacciones adversas de grado III y IV con monoterapia de carboplatino en comparación con la combinación de gemcitabina y carboplatino |
||||
| Número de pacientes (%) |
||||
| Carboplatino (N=174) |
Combinación de gemcitabina y carboplatino (N=175) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parámetros de laboratorio |
||||
| Anemia |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
| Neutropenia |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
| Trombocitopenia |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
| Leucopenia |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
| Parámetros no hematológicos |
||||
| Hemorragia |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
3 (1,8) |
(0,0) |
| Neutropenia febril |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (1,1) |
(0,0) |
| Infección sin neutropenia |
0 (0) |
0 (0,0) |
(0,0) |
1 (0,6) |
El fenómeno de neuropatía sensorial también se observó con mayor frecuencia con la administración combinada en comparación con la administración de carboplatino únicamente.
Período de validez. 3 años.
Las soluciones reconstituidas de Gemcitabina FaRes permanecen química y físicamente estables durante 24 horas cuando se almacenan a una temperatura no superior a 25 °C.
Condiciones de almacenamiento.
Mantener en un lugar inaccesible para los niños. No almacenar en nevera ni congelar.
Incompatibilidades.
El único diluyente ensayado para la disolución del polvo estéril de Gemcitabina FaRes es la solución inyectable al 0,9 % de cloruro sódico sin conservantes.
Envase.
200 mg o 1000 mg de gemcitabina por frasco; 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Timoorgan Pharma GmbH.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Schiffgraben 23, Goslar, Baja Sajonia, 38690, Alemania.