Фуцис® дт

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФУЦИС® ДТ (FUSYSÒ DT)

Состав:

действующее вещество: fluconazole;

1 таблетка содержит флуконазола 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, тальк, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, ароматизатор «Американское мороженое DC 129»*, натрия сахарин.

*ароматизатор «Американское мороженое DC 129» – лактозы моногидрат, акация (гуммиарабик) Е 414, ароматизатор идентичный натуральному.

Лекарственная форма. Таблетки диспергированные.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого цвета со скошенными краями, имеющие разделительную риску с одной стороны и ровные с другой, со вкусом мороженого.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02А С01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основной механизм его действия заключается в ингибировании грибковой 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является обязательным этапом биосинтеза эргостерола у грибов. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточной мембраной грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен в отношении ферментов цитохрома Р450 грибов, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином показало, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении клинически распространённых видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, а C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу. Минимальные ингибирующие концентрации и эпидемиологический пороговый уровень согласно EUCAST (ECOFF) для флуконазола в отношении C. guilliermondii выше, чем в отношении C. albicans.

Также флуконазол in vitro проявляет активность как в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и в отношении эндемичных плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Связь фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) и эффективностью при экспериментальных моделях микозов, вызванных видами Candida. Согласно данным клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК к флуконазолу, оказывается менее эффективным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют множество механизмов резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую МИК в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.

У обычно чувствительных видов Candida наиболее распространённым механизмом развития резистентности является изменение целевых ферментов азолов, ответственных за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть обусловлена мутациями, усиленной продукцией фермента, механизмами эфлюкса препарата или развитием компенсаторных путей.

Сообщалось о суперинфекциях Candida spp., вызванных видами, отличными от C. albicans, которые часто имеют сниженную чувствительность (C. glabrata) или устойчивы (например, C. krusei, C. auris) к флуконазолу. Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства. Механизмы резистентности ещё не полностью изучены у некоторых природно устойчивых (C. krusei) или новых (C. auris) видов Candida.

Контрольные точки EUCAST (Европейского комитета по изучению чувствительности к антимикробным препаратам).

На основании анализа фармакокинетических/фармакодинамических данных, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida. (Сопроводительный пояснительный документ EUCAST для флуконазола (2020) – версия 3; Европейский комитет по изучению чувствительности к антимикробным препаратам, Противогрибковые средства, Таблицы контрольных точек для интерпретации МИК, версия 10.0, вступила в силу 04.02.2020 г.). Они разделены на контрольные точки, не связанные с определённым видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетических/фармакодинамических данных и не зависят от распределения по видам по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определённым видом, чаще всего ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Протигрибковий засіб			Контрольные точки, связанные с определенным видом S ≤ / R > в мг/л				Контрольные точки, не связанные с определенным видомa S ≤ / R > в мг/л
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = чувствительный;

R = резистентный;

a – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по определенным видам по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых отсутствуют специфические контрольные точки;

• исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

* Все показатели C. glabrata в категории I. МИК по отношению к C. glabrata следует оценивать как резистентные, если они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) используется исключительно для предотвращения ошибочной классификации штаммов I как штаммов S. I – чувствительный при условии повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при условии повышенной экспозиции», если существует высокая вероятность терапевтического успеха благодаря увеличению экспозиции препарата за счёт коррекции режима дозирования или повышения его концентрации в очаге инфекции.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приёма препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-й день при многократном применении один раз в сутки или на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение.

Объём распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сопоставим с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.

При применении дозы 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация всё ещё составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация всё ещё составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при поражении ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в изменённой форме. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19.

Выведение.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причём 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет применять препарат однократно при вагинальном кандидозе, а также один раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется при гемодиализе и в меньшей степени — при перитонеальном диализе. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Фармакокинетика при лактации.

Концентрации флуконазола в плазме и грудном молоке в течение 48 часов после приёма однократной дозы 150 мг оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в период лактации, временно или постоянно прекративших грудное вскармливание своих новорождённых. В грудном молоке флуконазол обнаруживали в средней концентрации, составляющей приблизительно 98 % от концентрации в плазме матери. Через 5,2 часа после приёма дозы средняя пиковая концентрация в грудном молоке составила 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная новорождённым с грудным молоком (при условии среднего потребления молока 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в молоке, равная 0,39 мг/кг/сутки, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорождённым (возрастом < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Фармакокинетика у детей.

Фармакокинетические параметры у детей оценивались в 5 исследованиях: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорождённых. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет был выявлен показатель AUC около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы колебался между 15 и 18 часами, а объём распределения составлял приблизительно 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови составлял приблизительно 24 часа и был выявлен после однократного введения. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объём распределения в этой возрастной группе составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорождённым ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком около 28 недель. Средний возраст ребёнка при введении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9–36 часов), средняя масса тела при рождении — 0,9 кг (диапазон 0,75–1,10 кг). Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем снижался до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличивалась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снижалась до 360 (167–566) на 13-й день. Объём распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), принимавших 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после приёма флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения — 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременный приём диуретиков не оказывал существенного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизменённом виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем у более молодых добровольцев. Следовательно, изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Фуцис® ДТ показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

• криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
• кокцидиоидоз (см. раздел «Особенности применения»);
• инвазивные кандидозы;
• кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода; кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия нецелесообразна;
• кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна;
• дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз; разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применение системной терапии;
• дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств нецелесообразно.

Фуцис® ДТ показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
• снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год);
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациенты со злокачественными заболеваниями крови, получающие химиотерапию, или пациенты при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Дети.

Фуцис® ДТ показан детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»).

Применять лекарственное средство в форме таблеток этой категории пациентов можно только тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что, как правило, возможно с 5 лет.

Терапию препаратом Фуцис® ДТ можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов противомикробную терапию необходимо скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина), см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт», у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Совместное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: в связи со случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, одновременно принимающих азольные противогрибковые препараты и терфенадин, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTc не наблюдалось. При применении флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышается уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид: одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин: одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Применение хинидина было связано с удлинением интервала QT и в редких случаях — пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин: одновременное применение флуконазола с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызывать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет ингибирования CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. При необходимости совместного применения флуконазола и амиодарона необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении не имеют одновременный прием пищи, циметидина, антацидов, а также лучевая терапия всей области тела (при трансплантации костного мозга).

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность увеличения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения (см. раздел «Противопоказания»).

Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При одновременном применении с флуконазолом следует скорректировать дозу аброцитиниба в соответствии с его инструкцией по применению.

Альфентанил: одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг внутривенно сопровождается двукратным увеличением показателя AUC10 (возможно, из-за ингибирования CYP3A4). Это обуславливает необходимость в коррекции дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю после ее начала. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) на фоне удлинения протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие ингибирования метаболизма варфарина через CYP2С9. Необходимо тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумарины или индандионы. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например, мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая возможный риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае вследствие интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Флуконазол значительно замедляет элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания, поэтому необходимо тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), дозозависимо повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (за счет снижения метаболизма статина в печени). В случае необходимости одновременного применения этих препаратов необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Возможно, потребуются меньшие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с инструкциями по применению статинов.

Ибритиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибритиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если невозможно избежать комбинации препаратов, необходимо снизить дозу ибритиниба до 280 мг один раз в сутки с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг.

Ивакафтор (отдельно или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса): одновременное применение ивакафтора, регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), с гидроксиметиливакафтором (М1) увеличило экспозицию ивакафтора в 3 раза и экспозицию гидроксиметиливакафтора (М1) в 1,9 раза.

Необходимо уменьшить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации) в соответствии с его инструкцией по применению (отдельно или в комбинации).

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если невозможно избежать применения этой комбинации, дозу олапариба необходимо снизить до 200 мг дважды в сутки.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет ингибирования CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов от приема препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет ингибирования метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения необходимо снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол ингибирует превращение лозартана в его активный метаболит (E-31 74), который обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если невозможно избежать одновременного применения, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в его инструкции по применению.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств необходимо проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, длительно одновременно применяющими флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств необходимо учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно за счет ингибирования метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к пролонгации периода их полувыведения. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, принимающими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, необходимо установить наблюдение на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию необходимо изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: эффект тофацитиниба усиливается при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки при комбинациях с этими препаратами.

Толваптан: экспозиция толваптана (субстрата CYP3A4) значительно увеличивается (200% AUC; 80% Cmax) при его одновременном применении с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4), и, соответственно, возрастает риск возникновения таких побочных реакций, как усиление диуреза, обезвоживание и острая почечная недостаточность. В случае одновременного применения доза толваптана должна быть уменьшена в соответствии с его инструкцией, а за пациентом необходимо наблюдать на предмет появления побочных реакций.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно принимавшего транс-ретиновую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли головного мозга, которые исчезли после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола необходимо проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был пролонгирован примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарственных средств, необходимо наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном пероральном однократном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно, значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения.

Дерматофития. Известно, что при применении флуконазола для лечения дерматофитии у детей он не превосходит гризеофульвин по эффективности, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол нельзя применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Недостаточно данных об эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи), поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Недостаточно данных об эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и кожный лимфатический споротрихоз, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Мочевыделительная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Известно, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, и это может касаться также флуконазола, хотя и редко. Описаны случаи недостаточности надпочечников, связанной с одновременным лечением преднизоном, в подразделе Влияние флуконазола на другие лекарственные средства раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Гепатобилиарная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с редкими случаями развития тяжёлой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечалась явная зависимость от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её проявления исчезают после прекращения терапии.

Пациентам, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения в результатах функциональных проб печени, необходимо обеспечить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжёлого поражения печени.

Пациентов следует информировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьёзном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT путём ингибирования тока ионов через калиевые каналы внутреннего выпрямления (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (например, амиодароном), может усиливаться вследствие ингибирования фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями при сочетании множества факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и тяжёлой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск развития угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с помощью фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кожные реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациенты с ВИЧ-инфекцией более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллёзных высыпаний или многоформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является умеренным ингибитором фермента CYP2C19. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терфенадин. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кандидоз. Исследования показали рост распространённости инфекций видов Candida, отличных от C. albicans. Они часто являются природно резистентными (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Поэтому рекомендуется учитывать распространённость резистентности различных видов Candida к флуконазолу.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом перед приёмом этого лекарственного средства.

Одна таблетка лекарственного средства Фуцис® ДТ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть препарат практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Перед началом лечения пациентку следует информировать о потенциальном риске для плода.

После однократного применения необходимо выдержать период выведения флуконазола, который составляет приблизительно 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

При длительных курсах лечения женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность применения контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы.

Беременность.

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра, по сравнению с таковым у женщин, не принимавших флуконазол или получавших местные азолы в тот же период.

Данные по нескольким тысячам беременных женщин, получавших лечение флуконазолом в кумулятивной дозе ≤ 150 мг в первом триместре, демонстрируют отсутствие роста общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании пероральное применение флуконазола в первом триместре было связано с небольшим повышением риска пороков развития скелетно-мышечной системы, что соответствует приблизительно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и приблизительно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ: 1,05–1,58) для дозы флуконазола 150 мг перорально и 1,98 (95 % ДИ: 1,23–3,17) для доз флуконазола более 450 мг.

Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 наблюдательных исследований, проведённых с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца у новорождённых в 1,8–2 раза по сравнению с таковым у новорождённых, матери которых не применяли флуконазол и/или использовали азолы для местного применения.

В сообщениях описаны врождённые пороки развития у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиомикоза. Среди врождённых пороков, наблюдавшихся у этих детей, — брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и луче-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Кормление грудью.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, сопоставимой с уровнем в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в препарате Фуцис® ДТ и любые потенциальные побочные эффекты препарата Фуцис® ДТ или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применять перорально. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных признаков активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Взрослые.

Криптококкоз.

• Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг один раз в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11–24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг один раз в сутки.

Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 400 мг один раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

• Кандидоз ротоглотки (полоскать и держать во рту в течение 2 мин, затем проглотить): нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки в течение 7–21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения — до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития.

• Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм³.

Генитальные кандидозы.

• Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
• Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более рецидивов заболевания в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего необходимо применить 3 дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

• Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2–4 недели. Лечение микоза стоп может продолжаться до 6 недель.
• Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 недель или 50 мг один раз в сутки в течение 2–4 недель.
• Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).

Пациенты с нарушением функции почек.

Флуконазол выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении коррекция дозы флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от терапевтических показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент от рекомендуемой дозы
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодиализа)	50 %
Гемодиализ	100 % после каждого гемодиализа

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждой процедуры гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку данные о применении флуконазола у данной категории пациентов ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинической и микологической эффективности. Препарат применяют 1 раз в сутки.

Дозирование препарата детям с нарушениями функции почек указано выше. Фармакокинетика флуконазола у детей с почечной недостаточностью не изучалась.

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и стадии полового созревания врач должен оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг один раз в сутки детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Имеющаяся на сегодняшний день информация приведена в разделе «Побочные реакции». При наличии острой необходимости применения препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет) следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут один раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети.

Препарат можно применять детям с 5 лет.

Передозировка.

Симптомы: галлюцинации и параноидное поведение.

Лечение: симптоматическое (включая промывание желудка и поддерживающую терапию). Флуконазол преимущественно выводится с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Побочные реакции.

Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ассоциированной с применением флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее часто (от ≥1/100 до <1/10) сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы в крови и высыпания.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: высыпания (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: зуд, лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у детей, отмечавшихся во время клинических исследований, за исключением генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 4 таблетки в стрипе или блистере; по 1 стрипу или блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ФУЦИС® ДТ

(FUSYSÒ DT)

Состав:

действующее вещество: fluconazole;

1 таблетка содержит флуконазола 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, тальк, стеарат магния, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, ароматизатор «Американское мороженое DC 129»*, натрия сахарин.

*ароматизатор «Американское мороженое DC 129» – лактозы моногидрат, акация (гуммиарабик) Е 414, ароматизатор идентичный натуральному.

Лекарственная форма. Таблетки диспергируемые.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого цвета со скошенными краями, имеющие разделительную риску с одной стороны и гладкие с другой, со вкусом и запахом мороженого.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02А С01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основным механизмом его действия является ингибирование грибковой 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является обязательным этапом биосинтеза эргостерола у грибов. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточной мембраной грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол обладает большей селективностью к ферментам цитохрома Р450 грибов, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином показало, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении клинически распространённых видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, а C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу. Минимальные подавляющие концентрации и эпидемиологические пороговые значения согласно EUCAST (ECOFF) для флуконазола в отношении C. guilliermondii выше, чем в отношении C. albicans.

Также флуконазол in vitro проявляет активность как в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и в отношении эндемических плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Связь фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной подавляющей концентрацией (МПК) и эффективностью в экспериментальных моделях микозов, вызванных видами Candida. Согласно данным клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой МПК к флуконазолу, оказывается менее эффективным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida обладают различными механизмами резистентности к азольным противогрибковым препаратам. Флуконазол проявляет высокую МПК в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.

У обычно чувствительных видов Candida наиболее распространённым механизмом резистентности является изменение мишени действия азолов — ферментов, ответственных за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть обусловлена мутациями, усиленной продукцией фермента, механизмами выведения препарата (эффлюкс) или развитием компенсаторных путей.

Сообщалось о суперинфекциях Candida spp., вызванных видами, отличными от C. albicans, которые часто обладают сниженной чувствительностью (C. glabrata) или устойчивы (например, C. krusei, C. auris) к флуконазолу. Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства. Механизмы резистентности ещё не полностью изучены у некоторых природно устойчивых (C. krusei) или новых (C. auris) видов Candida.

Контрольные точки EUCAST (Европейского комитета по исследованию чувствительности к антимикробным препаратам).

На основании анализа фармакокинетических/фармакодинамических данных, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida. (Сопроводительный пояснительный документ EUCAST для флуконазола (2020) – версия 3; Европейский комитет по исследованию чувствительности к антимикробным препаратам, Противогрибковые средства, Таблицы контрольных точек для интерпретации МПК, версия 10.0, вступила в силу 04.02.2020 г.). Они разделены на контрольные точки, не связанные с конкретным видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетических/фармакодинамических данных и не зависят от распределения видов по минимальной подавляющей концентрации, и на контрольные точки, связанные с конкретным видом, чаще всего ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковое средство			Контрольные точки, связанные с определённым видом S ≤ / R > в мг/л				Контрольные точки, не связанные с определённым видомa S ≤ / R > в мг/л
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = чувствительный;

R = резистентный;

a – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по определенным видам по минимальной подавляющей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых отсутствуют специфические контрольные точки;

* исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является мишенью лекарственной терапии;

* Все показатели C. glabrata в категории I. МИК по отношению к C. glabrata следует оценивать как резистентные, если они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) используется исключительно для предотвращения ошибочной классификации штаммов I как штаммов S. I – чувствительный при условии повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при условии повышенной экспозиции», если существует высокая вероятность терапевтического успеха благодаря увеличению экспозиции препарата за счёт коррекции режима дозирования или повышения его концентрации в очаге инфекции.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приёма препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-й день при многократном применении один раз в сутки или на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение.

Объём распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сопоставим с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.

При применении дозы 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация всё ещё составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация всё ещё составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при поражениях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в изменённой форме. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причём 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет применять его однократно при вагинальном кандидозе, а также один раз в неделю — при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо снижать дозу флуконазола. Флуконазол удаляется при гемодиализе и в меньшей степени — при перитонеальном диализе. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Фармакокинетика при лактации.

Концентрации флуконазола в плазме и грудном молоке в течение 48 часов после приёма однократной дозы 150 мг оценивали в фармакокинетическом исследовании с участием десяти женщин в период лактации, которые временно или постоянно прекратили кормление своих новорождённых грудью. В грудном молоке флуконазол обнаруживался в средней концентрации, составлявшей приблизительно 98 % от концентрации в плазме матери. Через 5,2 часа после приёма дозы средняя пиковая концентрация в грудном молоке составила 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная новорождённым с грудным молоком (при условии среднего потребления молока 150 мл/кг/сут), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в молоке, равной 0,39 мг/кг/сут, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорождённым (возрастом < 2 недели), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Фармакокинетика у детей.

Фармакокинетические параметры у детей оценивались в 5 исследованиях: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорождённых. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет был выявлен показатель AUC около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы колебался между 15 и 18 часами, а объём распределения составлял приблизительно 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови составлял приблизительно 24 часа и был выявлен после однократного введения. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объём распределения в этой возрастной группе составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорождённым ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком около 28 недель. Средний возраст ребёнка при введении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9–36 часов), средняя масса тела при рождении — 0,9 кг (диапазон 0,75–1,10 кг). Вводили до 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем снижался до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличивалась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снижалась до 360 (167–566) на 13-й день. Объём распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после приёма флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения — 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше, чем у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременный приём диуретиков не оказывал существенного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизменённом виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем у более молодых добровольцев. Следовательно, изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Фуцис® ДТ показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

• криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
• кокцидиоидоз (см. раздел «Особенности применения»);
• инвазивные кандидозы;
• кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода; кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов), при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия нецелесообразна;
• кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна;
• дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз; разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применение системной терапии;
• дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств нецелесообразно.

Фуцис® ДТ показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
• снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год);
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациенты со злокачественными заболеваниями крови, получающие химиотерапию, или пациенты при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Дети.

Фуцис® ДТ показан детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»).

Применение лекарственного средства в форме таблеток возможно у данной категории пациентов только тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что, как правило, возможно с 5 лет.

Терапию препаратом Фуцис® ДТ можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов противомикробную терапию необходимо скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия при многократном применении).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина), см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Совместное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: в связи с случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, одновременно принимающих азольные противогрибковые препараты и терфенадин, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTc не наблюдалось. При применении флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышается уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может снижать клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид: одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин: одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в редких случаях — с пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин: одновременное применение флуконазола с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызывать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет подавления CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. При необходимости совместного применения флуконазола и амиодарона необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении не имеют одновременный прием пищи, циметидина, антацидов, а также лучевая терапия всей области тела (при пересадке костного мозга).

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, необходимо рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Подавляющее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения (см. раздел «Противопоказания»).

Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При одновременном применении с флуконазолом следует скорректировать дозу аброцитиниба в соответствии с его инструкцией по применению.

Альфентанил: одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг внутривенно сопровождается двукратным увеличением показателя AUC10 (возможно, за счет ингибирования CYP3A4). Это обусловливает необходимость коррекции дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю после ее начала. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) на фоне удлинения протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2С9. Необходимо тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумарины или индандионы. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например, мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая возможный риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае в результате интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Флуконазол значительно замедляет элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания, поэтому необходимо тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), дозозависимо повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (за счет снижения метаболизма статина в печени). В случае необходимости одновременного применения этих препаратов необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Возможно, потребуются меньшие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению статинов.

Ибритиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибритиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если невозможно избежать комбинации препаратов, необходимо снизить дозу ибритиниба до 280 мг один раз в сутки с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг.

Ивакафтор (отдельно или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса): одновременное применение ивакафтора, регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), с гидроксиметиливакафтором (М1) увеличило экспозицию ивакафтора в 3 раза и экспозицию гидроксиметиливакафтора (М1) в 1,9 раза.

Необходимо снизить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации) в соответствии с его инструкцией по медицинскому применению (отдельно или в комбинации).

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если невозможно избежать применения этой комбинации, дозу олапариба необходимо снизить до 200 мг дважды в сутки.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет подавления CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, за счет подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов от приема препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения необходимо снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол подавляет превращение лозартана в его активный метаболит (E-31 74), который обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если невозможно избежать одновременного применения, следует снизить дозу луразидона, как указано в его инструкции по медицинскому применению.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств необходимо проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, длительно одновременно принимающими флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств необходимо учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50 % и 55 % соответственно за счет подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к удлинению периода их полувыведения. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, принимающими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию необходимо изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: эффект тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Толваптан: экспозиция толваптана (субстрата CYP3A4) значительно увеличивается (200% AUC; 80% Cmax) при его одновременном применении с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4), и, соответственно, возрастает риск возникновения таких побочных реакций, как усиление диуреза, обезвоживание и острая почечная недостаточность. В случае одновременного применения доза толваптана должна быть снижена в соответствии с его инструкцией, а за пациентом необходимо наблюдать на предмет появления побочных реакций.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно принимавшего транс-ретиновую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга, которые исчезли после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола необходимо проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был удлинен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарственных средств, необходимо наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном пероральном однократном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения.

Дерматофития. Известно, что при применении флуконазола для лечения дерматофитии у детей его эффективность не превышает эффективность гризеофульвина, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол нельзя применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Недостаточно данных об эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи), поэтому рекомендаций по режиму дозирования при лечении таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Недостаточно данных об эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и коже-лимфатический споротрихоз, поэтому рекомендаций по режиму дозирования при лечении таких заболеваний нет.

Почки. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Известно, что кетоконазол может вызывать недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя и встречается редко. Описаны случаи недостаточности надпочечников, связанные с одновременным применением преднизона, в подразделе Влияние флуконазола на другие лекарственные средства раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Гепатобилиарная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с редкими случаями развития тяжёлой гепатотоксичности, включая летальные исходы, в основном у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её симптомы исчезают после прекращения терапии.

Пациентам, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения в результатах функциональных проб печени, необходимо обеспечить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжёлого поражения печени.

Пациентов следует информировать о симптомах, которые могут указывать на серьёзное воздействие на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таких случаях применение флуконазола необходимо немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT путём ингибирования тока ионов через калиевые каналы внутреннего выпрямления (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (такими как амиодарон), может усиливаться вследствие ингибирования фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями и множеством факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и тяжёлой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск развития потенциально смертельных желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с участием фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кожные реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких экссудативных кожных реакций, как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациенты с ВИЧ-инфекцией более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллёзной сыпи или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является умеренным ингибитором фермента CYP2C19. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терфенадин. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кандидоз. Исследования показали рост распространенности инфекций видов Candida, отличных от C. albicans. Они часто являются естественно резистентными (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Поэтому рекомендуется учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом перед приёмом этого лекарственного средства.

Одна таблетка лекарственного средства Фуцис® ДТ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть препарат практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Перед началом лечения пациентку следует информировать о потенциальном риске для плода.

После однократного приёма дозы необходимо выждать период выведения флуконазола, который составляет приблизительно 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

При длительных курсах лечения женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность применения контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы.

Беременность.

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра, по сравнению с женщинами, не принимавшими флуконазол или получавшими местные азолы в этот же период.

Данные по нескольким тысячам беременных женщин, получавших лечение флуконазолом в кумулятивной дозе ≤ 150 мг в первом триместре, демонстрируют отсутствие увеличения общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании пероральное применение флуконазола в первом триместре было связано с небольшим повышением риска пороков развития скелетно-мышечной системы, что соответствует приблизительно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и приблизительно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ: 1,05–1,58) для дозы флуконазола 150 мг перорально и 1,98 (95 % ДИ: 1,23–3,17) для доз флуконазола более 450 мг.

Существующие эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 наблюдательных исследований, проведённых с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца у новорождённых в 1,8–2 раза по сравнению с таковым у новорождённых , матери которых не применяли флуконазол и/или использовали азолы для местного применения.

В сообщениях описаны врождённые пороки развития у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев и более при лечении кокцидиоидомикоза. Среди врождённых пороков, наблюдавшихся у этих детей, — брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и луче-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Кормление грудью.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, сопоставимой с уровнем в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в препарате Фуцис® ДТ и любые потенциальные побочные эффекты препарата Фуцис® ДТ или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применять перорально. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных признаков активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Взрослые.

Криптококкоз.

• Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг один раз в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11–24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно при лечении менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг один раз в сутки.

Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 400 мг один раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

• Кандидоз ротоглотки (полоскать и удерживать во рту в течение 2 мин, затем проглотить): нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), однако может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), однако может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки в течение 7–21 дня. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения — до 28 дней, однако может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития.

• Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена у пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм³.

Генитальные кандидозы.

• Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
• Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более рецидивов заболевания в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего необходимо применить 3 дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

• Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2–4 недели. Лечение микоза стоп может продолжаться до 6 недель.
• Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 недель или 50 мг один раз в сутки в течение 2–4 недель.
• Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и больших пальцах ног обычно требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может различаться и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать с учетом состояния функции почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Флуконазол преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде. При однократном применении коррекция дозы флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от терапевтических показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент от рекомендуемой дозы
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодиализа)	50 %
Гемодиализ	100 % после каждого гемодиализа

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого сеанса гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информация о применении флуконазола у данной категории пациентов недостаточна (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат применять 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушениями функции почек приведена выше. Фармакокинетика флуконазола не изучалась у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и стадии полового созревания врач должен оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг один раз в сутки детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Имеющаяся на сегодняшний день информация приведена в разделе «Побочные реакции». Если существует необходимость применения препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут один раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети.

Применять препарат можно детям в возрасте от 5 лет.

Передозировка.

Симптомы: галлюцинации и параноидное поведение.

Лечение: симптоматическое (включая промывание желудка и поддерживающую терапию). Флуконазол преимущественно выводится с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции.

Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ассоциированной с применением флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее часто (от ≥1/100 до <1/10) сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы крови и сыпь.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: зуд, лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у детей, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, за исключением генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 4 таблетки в стрипе или блистере; по 1 стрипу или блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (A), РИИКО Промышленная зона, Чопанки, Бхивади, округ Алвар (Раджастан), Индия/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ФУЦИС® ДТ

(FUSYSÒ DT)

Состав:

действующее вещество: fluconazole;

1 таблетка содержит флуконазола 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, тальк, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, ароматизатор «Американское мороженое DC 129»*, натрия сахарин.

*ароматизатор «Американское мороженое DC 129» – лактозы моногидрат, акация (гуммиарабик) Е 414, ароматизатор идентичный натуральному.

Лекарственная форма. Таблетки диспергируемые.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого цвета со скошенными краями, имеющие разделительную риску с одной стороны и ровные с другой, со вкусом и запахом мороженого.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02А С01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основной механизм его действия заключается в ингибировании грибковой 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является обязательным этапом биосинтеза эргостерола у грибов. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в мембране грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол обладает большей селективностью к ферментам цитохрома Р450 грибов, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином показало, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении клинически распространённых видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, а C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу. Минимальные ингибирующие концентрации и эпидемиологический пороговый уровень согласно EUCAST (ECOFF) для флуконазола в отношении C. guilliermondii выше, чем в отношении C. albicans.

Также флуконазол in vitro проявляет активность как в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и в отношении эндемических плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) и эффективностью в экспериментальных моделях микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК к флуконазолу, оказывается менее эффективным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют несколько механизмов резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую МИК в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.

У обычно чувствительных видов Candida наиболее распространённым механизмом развития резистентности являются изменения в мишени действия азолов — ферментах, ответственных за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть обусловлена мутациями, усиленной продукцией фермента, механизмами эфлюкса препарата или развитием компенсаторных путей.

Сообщалось о суперинфекциях Candida spp., вызванных видами, отличными от C. albicans, которые часто обладают сниженной чувствительностью (C. glabrata) или устойчивы (например, C. krusei, C. auris) к флуконазолу. Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства. Механизмы резистентности ещё не полностью изучены у некоторых природно устойчивых (C. krusei) или новых (C. auris) видов Candida.

Контрольные точки EUCAST (Европейского комитета по исследованию чувствительности к антимикробным препаратам).

На основании исследования фармакокинетических/фармакодинамических данных, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida. (Сопроводительный пояснительный документ EUCAST для флуконазола (2020) – версия 3; Европейский комитет по исследованию чувствительности к антимикробным препаратам, Противогрибковые средства, Таблицы контрольных точек для интерпретации МИК, версия 10.0, вступила в силу 04.02.2020 г.). Они разделены на контрольные точки, не связанные с конкретным видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетических/фармакодинамических данных и не зависят от распределения по видам по минимальной ингибирующей концентрации, и контрольные точки, связанные с конкретным видом, чаще всего ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковое средство			Контрольные точки, связанные с определённым видом S ≤ / R > в мг/л				Контрольные точки, не связанные с определённым видомa S ≤ / R > в мг/л
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = чувствительный;

R = резистентный;

a – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной подавляющей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых отсутствуют специфические контрольные точки;

• исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

* Все показатели C. glabrata в категории I. МИК против C. glabrata следует оценивать как резистентные, когда они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) используется только для предотвращения ошибочной классификации штаммов I как штаммов S. I – чувствительный при условии повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при условии повышенной экспозиции», если существует высокая вероятность терапевтического успеха вследствие увеличения экспозиции препарата за счет коррекции режима дозирования или его концентрации в очаге инфекции.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-й день при многократном применении один раз в сутки или на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте схож с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола, превышающие сывороточные, достигаются в коже — в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.

При применении дозы 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при поражениях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененной форме. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет применять препарат однократно при вагинальном кандидозе, а также один раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо снижать дозу флуконазола. Флуконазол удаляется при гемодиализе и в меньшей степени — при перитонеальном диализе. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Фармакокинетика при лактации.

Концентрации флуконазола в плазме и грудном молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг оценивали в фармакокинетическом исследовании с участием десяти женщин в период лактации, которые временно или постоянно прекратили кормление своих новорожденных грудью. В грудном молоке флуконазол обнаруживался в средней концентрации, составляющей приблизительно 98 % от концентрации в плазме матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя пиковая концентрация в грудном молоке составила 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная новорожденным с грудным молоком (при условии среднего потребления молока 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в молоке, равная 0,39 мг/кг/сутки, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Фармакокинетика у детей.

Фармакокинетические параметры у детей оценивались в 5 исследованиях: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет был выявлен показатель AUC около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы колебался между 15 и 18 часами, а объем распределения составлял приблизительно 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови составлял приблизительно 24 часа и был выявлен после однократной дозы. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком около 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9–36 часов), средняя масса тела при рождении — 0,9 кг (диапазон 0,75–1,10 кг). Вводили до 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем снижался до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличивалась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снижалась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения — 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше, чем аналогичные у здоровых добровольцев молодшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало существенного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизмененном виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у молодших добровольцев. Следовательно, изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Фуцис® ДТ показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

• криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
• кокцидиоидоз (см. раздел «Особенности применения»);
• инвазивные кандидозы;
• кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода; кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия нецелесообразна;
• кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна;
• дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз; разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применение системной терапии;
• дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств нецелесообразно.

Фуцис® ДТ показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
• снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год);
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациенты со злокачественными заболеваниями крови, получающие химиотерапию, или пациенты при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Дети.

Фуцис® ДТ показан детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с иммунодефицитом. Препарат может применяться в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»).

Применять лекарственное средство в форме таблеток этой категории пациентов можно только тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что, как правило, возможно с 5 лет.

Терапию препаратом Фуцис® ДТ можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов противомикробную терапию необходимо скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина), см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Совместное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: в связи со случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, принимавших азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTc не наблюдалось. При применении флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышается уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может снижать клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид: одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводилось. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин: одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводилось. Применение хинидина было связано с удлинением интервала QT и в редких случаях — пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин: одновременное применение флуконазола с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызывать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет подавления CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. При необходимости совместного применения флуконазола и амиодарона необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении не имеют одновременный прием пищи, циметидин, антациды, а также лучевая терапия всей области тела (при трансплантации костного мозга).

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения (см. раздел «Противопоказания»).

Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При одновременном применении с флуконазолом следует скорректировать дозу аброцитиниба в соответствии с его инструкцией по применению.

Алфентанил: одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг и алфентанила в дозе 20 мкг/кг внутривенно сопровождалось двукратным увеличением показателя AUC10 (вероятно, за счет ингибирования CYP3A4). Это обуславливает необходимость коррекции дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю после ее начала. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам с иммунодефицитом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) на фоне удлинения протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2С9. Необходимо тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумарины или индандионы. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например, мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и обеспечить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая возможный риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае вследствие интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Флуконазол значительно замедляет элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания, поэтому необходимо тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), дозозависимо повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (за счет снижения метаболизма статина в печени). В случае необходимости одновременного применения этих препаратов необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Возможно, потребуются меньшие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению статинов.

Ибритиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибритиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если невозможно избежать комбинации препаратов, необходимо снизить дозу ибритиниба до 280 мг один раз в сутки с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг.

Ивакафтор (отдельно или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса): одновременное применение ивакафтора, регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), с гидроксиметиливакафтором (М1) увеличило экспозицию ивакафтора в 3 раза и экспозицию гидроксиметиливакафтора (М1) в 1,9 раза.

Необходимо снизить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации) в соответствии с его инструкцией по медицинскому применению (отдельно или в комбинации).

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если невозможно избежать применения этой комбинации, дозу олапариба необходимо снизить до 200 мг дважды в сутки.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет подавления CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов от приема препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения необходимо снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол подавляет превращение лозартана в его активный метаболит (E-31 74), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если невозможно избежать одновременного применения, следует снизить дозу луразидона, как указано в его инструкции по медицинскому применению.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств необходимо проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, длительно одновременно принимающими флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств необходимо учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно за счет подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к удлинению периода их полувыведения. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, принимающими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, необходимо установить наблюдение на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию необходимо изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: действие тофацитиниба усиливается при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки при комбинациях с этими препаратами.

Толваптан: экспозиция толваптана (субстрата CYP3A4) значительно увеличивается (200% AUC; 80% Cmax) при его одновременном применении с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4), и, соответственно, возрастает риск возникновения таких побочных реакций, как усиление диуреза, обезвоживание и острая почечная недостаточность. В случае одновременного применения доза толваптана должна быть снижена в соответствии с его инструкцией, а за пациентом необходимо наблюдать на предмет появления побочных реакций.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно принимавшего транс-ретиновую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли головного мозга, которые исчезли после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола необходимо проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был удлинен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарственных средств, необходимо наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном пероральном однократном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно, значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения.

Дерматофития. Известно, что при применении флуконазола для лечения дерматофитии у детей его эффективность не превышает эффективность гризеофульвина, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол нельзя применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Недостаточно данных об эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи), поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Недостаточно данных об эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и кожный лимфатический споротрихоз, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Почки. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Известно, что кетоконазол может вызывать недостаточность надпочечников, и это может касаться также флуконазола, хотя и редко. Описаны случаи недостаточности надпочечников, связанные с одновременным лечением преднизоном, в подразделе Влияние флуконазола на другие лекарственные средства раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Гепатобилиарная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с редкими случаями развития тяжёлой гепатотоксичности, включая летальные исходы, в основном у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её симптомы исчезают после прекращения терапии.

Пациентам, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения в показателях функциональных проб печени, необходимо обеспечить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжёлого поражения печени.

Пациентов следует информировать о симптомах, которые могут указывать на серьёзное воздействие на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола необходимо немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT путём ингибирования тока ионов калия через каналы внутреннего выпрямления (Іkr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (например, амиодароном), может усиливаться вследствие ингибирования фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями и множеством факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT.

Пациенты с гипокалиемией и тяжёлой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск развития угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с участием фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациенты с ВИЧ-инфекцией более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллёзной сыпи или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3А4. Также флуконазол является умеренным ингибитором фермента CYP2C19. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терфенадин. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кандидоз. Исследования показали рост распространённости инфекций видов Candida, отличных от C. albicans. Они часто являются природно резистентными (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Поэтому рекомендуется учитывать распространённость резистентности различных видов Candida к флуконазолу.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом перед приёмом этого лекарственного средства.

Одна таблетка лекарственного средства Фуцис® ДТ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть препарат практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

После однократного приёма дозы необходимо выждать период выведения флуконазола, который составляет приблизительно 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

При длительных курсах лечения женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность применения контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы.

Беременность.

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра, по сравнению с женщинами, которые не принимали флуконазол или применяли местные азолы в тот же период.

Данные по нескольким тысячам беременных женщин, получавших лечение флуконазолом в кумулятивной дозе ≤ 150 мг в первом триместре, демонстрируют отсутствие увеличения общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании пероральное применение флуконазола в первом триместре было связано с небольшим повышенным риском пороков развития опорно-двигательного аппарата, что соответствует приблизительно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и приблизительно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ: 1,05–1,58) для дозы флуконазола 150 мг перорально и 1,98 (95 % ДИ: 1,23–3,17) для доз флуконазола более 450 мг.

Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 наблюдательных исследований, проведённых с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца у новорождённых в 1,8–2 раза по сравнению с таким у новорождённых , матери которых не применяли флуконазол и/или использовали азолы для местного применения.

В сообщениях описаны врождённые пороки развития у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев и более при лечении кокцидиомикоза. Среди врождённых пороков, наблюдавшихся у этих детей, — брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и луче-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и курсы короткого лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Кормление грудью.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, сопоставимой с уровнем в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг.

Кормление грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в препарате Фуцис® ДТ и любые потенциальные побочные эффекты препарата Фуцис® ДТ или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применять перорально. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных признаков активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Взрослые.

Криптококкоз.

• Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг один раз в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11–24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг один раз в сутки.

Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в 1-й день. Поддерживающая доза — 400 мг один раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

• Кандидоз ротоглотки (полоскать и удерживать во рту в течение 2 мин, затем проглотить): нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая доза — 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки в течение 7–21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения — до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития.

• Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения — неограниченная для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм³.

Генитальные кандидозы.

• Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
• Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более рецидивов заболевания в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего необходимо применить 3 дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

• Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2–4 недели. Лечение микоза стоп может продолжаться до 6 недель.
• Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 недель или 50 мг один раз в сутки в течение 2–4 недель.
• Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения продолжительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать с учетом состояния функции почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Флуконазол выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении коррекция дозы флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от терапевтических показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент от рекомендуемой дозы
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодиализа)	50 %
Гемодиализ	100 % после каждого гемодиализа

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого сеанса гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку данные о применении флуконазола у данной категории пациентов ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинической и микологической эффективности. Препарат применяют 1 раз в сутки.

Дозирование препарата детям с нарушениями функции почек указано выше. Фармакокинетика флуконазола не изучалась у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и стадии полового созревания врач должен оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг один раз в сутки детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Имеющаяся на сегодняшний день информация приведена в разделе «Побочные реакции». При необходимости применения препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет) следует использовать обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут один раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети.

Применение препарата возможно у детей с 5 лет.

Передозировка.

Симптомы: галлюцинации и параноидное поведение.

Лечение: симптоматическое (включая промывание желудка и поддерживающую терапию). Флуконазол преимущественно выводится с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Побочные реакции.

Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ассоциированной с применением флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее часто (от ≥1/100 до <1/10) сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы крови и сыпь.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: зуд, лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, экссудативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у детей, отмечавшихся во время клинических исследований, за исключением генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 4 таблетки в стрипе или блистере; по 1 стрипу или блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД /
KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № М-3, Специальная экономическая зона Индор, Фаза-II, Питхампур, Район Дхар, Мадхья-Прадеш, Почтовый индекс 454774, Индия /
Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.