Fucis® DT

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU FUCIS® DT (FUSYSÒ DT)

Skład:

substancja czynna: fluconazole;

1 tabletka zawiera 50 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, povidon K30, talk, stearynian magnezu, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy, dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny, aromat „Lody amerykańskie DC 129”*, sodyna.

*aromat „Lody amerykańskie DC 129” – laktoza monohydrat, akacja (guma arabska) E 414, aromat identyczny z naturalnym.

Postać leku. Tabletki do rozcieńczania.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe tabletki o kształcie okrągłym z ukośnymi krawędziami, z rowkiem podziałowym z jednej strony i gładkie z drugiej, o zapachu lodów.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybiczej 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonej przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosterolu grzybiczego. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol jest bardziej selektywny wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osocza u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro.

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są oporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych pleśniaków: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością w doświadczalnych modelach mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemię. Analogicznie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukenazol wykazuje wysokie MIC, jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki z rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem oporności są zmiany w celowych enzymach azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenia Candida spp. wywołane przez inne gatunki niż C. albicans, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub opornością (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Komitet Europejski ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki).

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu wobec mikroorganizmów z rodzaju Candida. (Dokument towarzyszący EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na niezależne od gatunku, które zostały ustalone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej powiązane z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnej stężenia hamującego. Badane tylko u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnej klasyfikacji szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego, ponieważ ekspozycja na lek została zwiększona poprzez korektę dawkowania lub stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi i biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia flukenazolu we krwi osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90% osiągane jest w dniu 4–5 przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia przy podaniu dawki ładującej w pierwszym dniu, która jest dwukrotnie wyższa niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielinie oskrzowej jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach podawania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobą paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki oznakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania flukenazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe podawanie w przypadku kandydozy pochwy oraz podawanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka przy zaburzeniu funkcji nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy opłucnowej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu we krwi i w mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykrywano w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego we krwi matki. Średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l po 5,2 godziny od podania dawki. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat stwierdzono wartość AUC wynoszącą około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzin, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu we krwi wynoszący około 24 godziny stwierdzono po podaniu dawki jednorazowej. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu we krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 przedwczesnie urodzonych dzieci z około 28 tygodniem ciąży. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrastało do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku starszym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku od 65 lat) przyjmujących 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wyniosła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu do analogicznych u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalonego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%), oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku starszym są najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Fucis® DT jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy meningitis (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• koksydioza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• inwazyjne grzybice;
• grzybice błon śluzowych, w tym grzybica gardła i przełyku; kandydiuria, przewlekła grzybica skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna grzybica jamy ustnej (grzybica spowodowana noszeniem protez zębowych), gdy higiena jamy ustnej lub terapia miejscowa nie daje efektu;
• bakteryjny grzybiczy zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• grzybiczy zapalenie jąder, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• dermatomycy, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, pachowe dermatomycy; różnobarwny strup i grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomycy wywołane przez grzyby strzępkowe, gdy stosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Fucis® DT jest wskazany w zapobieganiu następującym stanom u dorosłych:

• nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• nawrotom grzybicy jamy ustnej lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zmniejszeniu częstości nawrotów bakteryjnego grzybiciego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z przewlekłą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawani chemioterapii lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Fucis® DT jest wskazany u dzieci w leczeniu grzybic błon śluzowych (grzybica gardła, grzybica przełyku), inwazyjnych grzybic, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu grzybiczym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek można stosować jako terapię wspomagającą w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem ich wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek w formie tabletek można stosować tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię lekiem Fucis® DT można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne pochodne azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalną komorową tachykardię typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy we krwi i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych znacznie wzrasta stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej komorowej tachykardii typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozedu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej komorowej tachykardii typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozydem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną komorową tachykardią typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT i paroksysmalna komorowa tachykardia typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci wieńcowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna komorowa tachykardia typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. W razie potrzeby jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cykloprydy, środków przeciwwymiotnych oraz radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu we krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjenta. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego zastosowaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym zwiększeniem wskaźnika AUC10 (prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4). To wymaga dostosowania dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii łącznej i po 1 tygodniu od jej rozpoczęcia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amityptyliny lub nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Antykoagulancy: jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy kumarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania odpowiednio o 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio o 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczeniem flukenazolem konieczne jest jednoczesne przepisanie terapii benzodiazepinami, należy zmniejszyć dawkę tych ostatnich i zapewnić odpowiednią opiekę nad pacjentem.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksib: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrastały odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny z powodu zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji między fentanilem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększone stężenie fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna), dawkowo-zależnie zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (poprzez zmniejszenie metabolizmu statyny w wątrobie). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub stwierdzeniu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne stosowanie niższych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej w cukirowym zespole przewlekłym (CFTR), z hydroksymetylowym iwakafotorem (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowego iwakafotoru (M1) 1,9 raza.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z jego instrukcją do stosowania medycznego (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu krwi; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 raza. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów po przyjęciu leku.

Takerolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzymaniu dożylnym takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takerolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takerolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w jego instrukcji do stosowania medycznego.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrastały odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksonu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków konieczne jest monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co prowadzi do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizonę, w celu zapobiegania niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonowych pochodnych mocznika: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonowych pochodnych mocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia okresu półtrwania. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonowych pochodnych mocznika przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18 %. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych powodów, należy zapewnić opiekę pod kątem wykrywania objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Toacytynib: działanie toacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki toacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu (substrat CYP3A4) znacznie wzrasta (200% AUC; 80% Cmax) przy jego jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie diurezy, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a za pacjentem należy obserwować pod kątem pojawienia się działań niepożądanych.

Alkaloidy z winorośli: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki zapobiegające ciąży doustne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etyniloestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka zapobiegającego ciąży.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Deratomikoza. Wiadomo, że przy stosowaniu flukenazolu w leczeniu dermatofity u dzieci jego skuteczność nie przekracza skuteczności griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofity.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokoz innych lokalizacji (np. kryptokokoz płuc i kryptokokoz skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy i może to dotyczyć również flukenazolu, choć zdarza się to rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadkami śmiertelnymi, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników testów funkcji wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie flukenazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiążą się z wydłużeniem odstępu QT na EKG. Flukenazol wydłuża odstęp QT poprzez hamowanie przepływu jonów przez potasowe kanały wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie odstępu QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Donoszono o bardzo rzadkich przypadkach wydłużenia odstępu QT i paroksystalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odstęp QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca mają zwiększony ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i paroksystalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odstęp QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko donoszono o rozwoju reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowym, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawiają się objawy wysypki związane ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybiczą infekcją systemową pojawiają się wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub zespół rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podatność na uczulenie. W rzadkich przypadkach donoszono o rozwoju reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukenazol jest również umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji Candida innych niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® DT zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli lek jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po jednorazowym przyjęciu dawki należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom połowicznego wydalenia), zanim nastąpi ciąża (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane dotyczące kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wykazują brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymywały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymywały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych z udziałem kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała wzrost ryzyka rozwoju wad serca u niemowląt w 1,8–2 razy w porównaniu z takim u niemowląt , czyje matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole do użytku miejscowego.

W opisach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Do wad wrodzonych obserwowanych u tych dzieci należą: brachycefalia, displazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej oraz syndaktylia promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że konieczność jest ekstremalna.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym przyjęciu zwykłej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w leku Fucis® DT oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® DT lub choroby podstawowej matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować doustnie. Stosowanie leku nie zależy od posiłku.

Dawka dobową flukenazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Kryptokokoza.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka wstępną wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca to 200–400 mg raz dziennie. Długość leczenia wynosi zazwyczaj co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz dziennie przez nieokreślony czas.

Kokcydioidalny grzybica (kokiodyjoza). Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie. Długość leczenia wynosi 11–24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg raz dziennie.

Inwazyjne kandydozy.

• Dawka wstępna wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymująca to 400 mg raz dziennie. Zazwyczaj zalecana długość leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza jamy ustnej i gardła (płukanie i trzymanie w ustach przez 2 minuty, a następnie połknięcie): dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca to 100–200 mg raz dziennie. Długość leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymująca to 100–200 mg raz dziennie. Długość leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności długość leczenia może być wydłużona.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka wynosi 50 mg raz dziennie przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz dziennie. Długość leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużona w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz dziennie lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Długość leczenia nie jest ograniczona u pacjentów z obniżoną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Kandydozy narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza bakterii: zalecana dawka wynosi 150 mg w dawce pojedynczej.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej nawrotów w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg raz na 3 dni. Łącznie należy podać 3 dawki (1., 4. i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymującą 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Grzybice skóry.

• Grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz dziennie. Długość leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie grzybicy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różnorodny: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg raz dziennie przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onychomikoz: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia zastępującego zainfekowany. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp wymaga zazwyczaj odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po pomyślnym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukenazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. Pojedynczego dawkowania nie należy korygować. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymać 100 % zaleconej dawki po każdym hemodializie. W dniach, w których nie przeprowadza się hemodializy, pacjent powinien otrzymać dawkę dostosowaną do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ dane dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano powyżej. Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

Lekarz powinien ocenić, biorąc pod uwagę masę ciała i rozwój dojrzewania, jaka dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg raz dziennie u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flukonazolu w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje przedstawiono w sekcji „Działania niepożądane”. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/doba, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/doba. Dawka początkowa może być podana w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne grzybice, oponiakryptokokowy: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/doba, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponiakryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/doba raz dziennie, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka grzybicy u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz dziennie, w zależności od nasilenia i trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek można stosować u dzieci od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i leczenie wspierające). Flukonazol wydalany jest głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkie wydalanie flukonazolu z plazmy krwi o około 50 % można osiągnąć poprzez sesję hemodializy trwającą 3 godziny.

Niepożądane działania.

Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) związaną z zastosowaniem flukenazolu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące niepożądane działania: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypkę.

Do oceny częstości występowania niepożądanych działań stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, mrowienie, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksyzmalne tachykardie komorowe typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytarna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytarne (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: swędzenie, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, zwiększone potnienie (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: toksyczne odczyny skórne z martwicą nabłonka, zespół Stevensa–Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pustuloza, egzfoliatywny zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: bóle mięśni.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter niepożądanych działań oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzanych niepożądanych działań.

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania danego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 tabletki w pasku lub opakowaniu blisterowym; po 1 pasku lub opakowaniu blisterowym w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOO „GLEDPHARM LTD”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Hrygorija, 54.

INSTRUKCJA

dla zastosowania medycznego środka farmaceutycznego

Fucis® DT

(FUSYSÒ DT)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum;

1 tabletka zawiera fluconazolum 50 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydras, cellulosa microcristallina, povidonum K30, talcum, magnesium stearicum, natrii croscarmellosum, silices colloidica anhydrica, aromat „Lody amerykańskie DC 129”*, natrii saccharinum.

*aromat „Lody amerykańskie DC 129” – laktoza monohydras, arabica gummi (gummi arabicum) E 414, aromat identyczny z naturalnym.

Postać farmaceutyczna. Tabletki dozwajalne.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe tabletki o płaskich brzegach, z ryflowaną linią podziału po jednej stronie i gładkie po drugiej, o zapachu lodów.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpłaskowcowe do stosowania ogólnego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania.

Flukonazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego enzymu 14 alfa-lanosterol-demetylazy, katalizowanego przez cytochrom P450, co stanowi niezbędny etap biosyntezy ergosterolu grzybowego. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukonazolu. Flukonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukonazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukonazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukonazol. Minimalne stężenia hamujące (MIC) oraz epidemiologiczne wartość progowe (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla flukonazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukonazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC wobec flukonazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukonazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najpowszechniejszym mechanizmem oporności jest ten, w którym zaangażowane są docelowe enzymy azoli odpowiedzialne za biosyntezę ergosterolu. Odporność może wynikać z mutacji, zwiększonej produkcji enzymu, mechanizmów eflluksu leku lub rozwoju szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenie Candida spp., wywołane przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukonazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Komitet Europejski ds. Oceny Wrażliwości na Leki Antybakteryjne).

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukonazolu wobec drożdżaków rodzaju Candida. (Dokument towarzyszący EUCAST dla flukonazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na Leki Antybakteryjne, Leki przeciwgrzybicze, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na niezależne od gatunku punkty odniesienia, które były ustalane głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej powiązane z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które zostały ustalone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnego stężenia hamującego. Badane jedynie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego, ponieważ ekspozycja na lek została zwiększona poprzez dostosowanie dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku w osoczu i biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia flukenazolu w osoczu osiąganego po wewnątrzżylnym podaniu leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stan równowagi stężenia 90% osiągany jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę lub w drugim dniu leczenia przy podaniu dawki ładującej w pierwszym dniu, która jest dwukrotnie wyższa niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Niska (11–12%) wiązanie z białkami osocza.

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia osoczowe, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biodegradacja.

Flukenazol jest niewiele metabolizowany. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania eliminacji flukenazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Większość leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy oraz stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka w zaburzeniach funkcji nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy otrzewnowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u wcześniaków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat zaobserwowano wartość AUC wynoszącą około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzinami, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynoszący około 24 godziny stwierdzono po podaniu dawki jednorazowej. Ten wskaźnik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 wcześniaków z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa urodzeniowa wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Fucis® DT jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• kokcydioidalny (grzybica kokcydioidalna);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę jamy ustnej i gardła oraz kandydozę przełyku; kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekłą atroficzną kandydozę jamy ustnej (kandydozę spowodowaną noszeniem protez zębowych), gdy nie skutkuje higiena jamy ustnej lub terapia miejscowa;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• kandydozowe zapalenie prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• grzybice skóry, w tym grzybicę stóp, grzybicę gładkiej skóry, grzybicę pachwinową; różową zgrzybicę oraz kandydoidalne infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• grzybicę grzybieni paznokci (onychomicozę), gdy stosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Fucis® DT jest wskazany w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• nawrotom kandydozy jamy ustnej lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zmniejszeniu częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganiu kandydoidalnym infekcjom u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawani chemioterapii lub pacjenci po przeszczepie komórek macierzystych układu krwiotwórczego) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Fucis® DT jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza jamy ustnej i gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu kandydoidalnym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem ich wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie leku w formie tabletów u tej grupy pacjentów jest możliwe wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię lekiem Fucis® DT można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników należy odpowiednio skorygować terapię przeciwinfekcyjną.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne pochodne azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych znacznie wzrasta stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozed: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Podwyższone stężenie pimozedu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odstępu QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną tachykardią komorową typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT i paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i następujących leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. W razie konieczności jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i następujących leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cyklosporyny, środków przeciwkwasowych oraz radioterapii całego ciała (przy przeszczepie szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazepid: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazepidu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększyło stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentalnie potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko wzrostu w osoczu krwi stężeń innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; przy tym należy dokładnie obserwować stan pacjenta. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym wzrostem wskaźnika AUC10 (prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4). To wymaga korekty dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężeń 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu od jej rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny lub nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zainfekowanych myszy z normalną odpornością i u zainfekowanych myszy z obniżoną odpornością doprowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy wewnątrzczaszkowej infekcji Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Leki przeciwkrwotoczne: jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwkrwotoczne z grupy kumaryn lub indandion. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrwotocznego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania odpowiednio o 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio o 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem konieczne jest jednoczesne podanie terapii benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna kontrola pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrosły odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny z powodu zatrucia fentanylem z powodu możliwej interakcji między fentanylem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanylu. Wzrost stężenia fentanylu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) dawkowo-zależnie zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (poprzez zmniejszenie metabolizmu statyny w wątrobie). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub stwierdzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne stosowanie niższych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do stosowania statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnić ciągły monitoring kliniczny.

Iwakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowakafatorem (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowakafatoru (M1) 1,9 razy.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftoru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z instrukcją do niego (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu krwi; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.

Imunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukenazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów przyjmowania leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w przewodzie pokarmowym. Przy wstrzyknięciu dożylnym takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Podwyższone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu do receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zalecane jest ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazidon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazidonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazidonu, jak wskazano w jego instrukcji do stosowania.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrosły odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikam, meloksikam, diklofenaku). Zalecane jest okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznej aktywności fenytoiny.

Prednizone: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepie wątroby na tle stosowania prednizone wystąpiła ostra niewydolność nadnerczy, która pojawiła się po przerwaniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przerwanie stosowania flukenazolu prawdopodobnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizone. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas stosują jednocześnie flukenazol i prednizone, w celu zapobiegania niewydolności nadnerczy po przerwaniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tęczówki. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidów: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonamidów (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia okresu półtrwania. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidów przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy zapewnić opiekę pod kątem wykrywania objawów toksyczności teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacynib: wpływ tofacynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu (substratu CYP3A4) znacznie wzrasta (200% AUC; 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie diurezy, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a pacjenta należy obserwować pod kątem pojawienia się działań niepożądanych.

Alkaloidy z barwinka: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z barwinka w osoczu krwi (np. winkrystyne i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta, który jednoczesnie przyjmował kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i flukenazol, wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudoguza mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128% po podaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zakażenia grzybkowe skóry (dermatofitoza). Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie jest skuteczniejsze niż grieszofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Zakażenie kryptokokowe. Brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej lub skóry), dlatego nie podaje się rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza czy sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie podaje się rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność kory nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność kory nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć zdarza się to rzadko. Opisano przypadki niewydolności kory nadnerczy związane z jednoczesnym leczeniem prednizolonem – szczegóły podano w podsekcji Wpływ flukenazolu na inne leki w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadków śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdzono odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie prądu jonów potasu przez kanały potasowe wewnętrznie prostujące (Ikr). Wydłużenie odcinka QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz napadowej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie reakcji skórnych o charakterze odłuszczeniowego, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Opisywano również reakcje lekowe z eozynofiliią i objawami systemowymi (DRESS). Pacjenci zakażeni wirusem HIV są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze leczenie. Jeśli u pacjenta z inwazyjną lub systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, należy dokładnie obserwować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub wielopostaciowej rumieniówki należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukenazol jest również umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie obserwować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych gatunkami Candida innymi niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze.

Preparat zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® DT zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że preparat jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi ciąża (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukenazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny wskaźnik ryzyka wynosił 1,29 (95 % CI: 1,05–1,58) dla dawki flukenazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95 % CI: 1,23–3,17) dla dawek flukenazolu większych niż 450 mg.

Dostępne dane epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży są sprzeczne. Metanaliza 5 obserwacyjnych badań, przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały flukenazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u niemowląt w porównaniu z niemowlętami, których matki nie stosowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

Opisywano wady wrodzone u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez okres 3 miesięcy lub dłużej w leczeniu kokcydioidalnego mikozu. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, deformacja kości udowej oraz synostoza promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku Fucis® DT oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Fucis® DT lub choroby matki na karmiące dziecko niemowlę.

Niepłodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie. Podawanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dawka dobową flukenazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Kryptokokoz.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka załadunkowa wynosi 400 mg w 1. dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi zazwyczaj co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrożonych życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalny grzybica. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg raz na dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka załadunkowa wynosi 800 mg w 1. dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg raz na dobę. Zazwyczaj zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza jamy ustnej (płukać i trzymać w ustach przez 2 minuty, a następnie połknąć): dawka załadunkowa wynosi 200–400 mg w 1. dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadunkowa wynosi 200–400 mg w 1. dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła atroficzna kandydoza: zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia kandydowe narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydowy balanit: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawracającej kandydozy pochwy (4 lub więcej nawrotów w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz co 3 dni. Łącznie należy podać 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Grzybice skóry.

• Grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, infekcje kandydowe skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie grzybicy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg 1 raz na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onichomicoz: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia na miejscu zakażonego. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp wymaga zazwyczaj odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednakże tempo wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po pomyślnym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Osoby z grupy szczególnego ryzyka.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od stanu czynności nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukenazol wydzielany jest głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po pojedynczym podaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki flukenazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami czynności nerek, którzy wymagają wielokrotnego stosowania leku, w 1. dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymać 100 % zaleconej dawki po każdym hemodializie. W dni, w których nie przeprowadza się hemodializy, dawkę należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukenazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukenazolu w tej grupie pacjentów są ograniczone (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» oraz «Działania niepożądane»).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek opisano powyżej. Farmakokinetyka flukenazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitaniowego lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukenazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg raz dziennie u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flukenazolu w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje zawarte są w punkcie «Działania niepożądane». W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować dawki standardowe dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dzień, dawka utrzymująca – 3 mg/kg/dzień. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjna grzybica, oponiakryptokokowy: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/dzień, w zależności od nasilenia choroby.

Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom oponiakryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/dzień raz dziennie, w zależności od nasilenia choroby.

Profilaktyka grzybicy u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz dziennie, w zależności od nasilenia i trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek można stosować u dzieci od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i leczenie wspierające). Flukenazol jest wydalany głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkość klirensu flukenazolu z osocza krwi można zmniejszyć o około 50 % w ciągu 3-godzinnego cyklu hemodializy.

Niepożądane działania.

Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) związaną z zastosowaniem fluconazolu (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące niepożądane działania: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), aspартanotransferazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypkę.

Do oceny częstości występowania niepożądanych działań stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony przemiany materii i układu pokarmowego.

Rzadko: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i równowagi.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksystalne tachykardie komorowe typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pustuloza, odłuszczywcze zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększona zmęczliwość, niedoból, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter niepożądanych działań oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 tabletki w pasku lub blisterze; po 1 pasku lub blisterze w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Fucis® DT

(FUSYSÒ DT)

Skład:

substancja czynna: fluconazolum;

1 tabletka zawiera fluconazolu 50 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydras, cellulosa microcrystallina, povidonum K30, talcum, magnesium stearicum, natrii croscarmellosum, silicium dioxide colloidal anhydricum, aromatyzator „American Ice Cream DC 129”*, natrii saccharinum.

*aromatyzator „American Ice Cream DC 129” – laktoza monohydras, acacia (gummi arabicum) E 414, aromat identyczny z naturalnym.

Postać leku. Tabletki do rozpraszania.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, białe, z zaokrąglonymi krawędziami, z rowkiem podziałowym po jednej stronie i gładkie z drugiej strony, o zapachu lodów.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania.

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Główne działanie polega na hamowaniu grybów 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonej przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosterolu w komórkach grzybów. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro .

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec klinicznie powszechnych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukenazol. Minimalne stężenia hamujące oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla flukenazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Ponadto flukenazol in vitro wykazuje aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC wobec flukenazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwdrożdżycowe. Flukenazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo i w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem oporności są modyfikacje docelowych enzymów azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Odporność może być spowodowana mutacjami, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Opisywano nadkażenie spowodowane przez inne niż C. albicans gatunki Candida spp., które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są odporne (np. C. krusei, C. auris) na flukenazol. W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie odpornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Środki Antybiotykoznawcze).

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej ustalono punkty odniesienia dla flukenazolu w stosunku do mikroorganizmów rodzaju Candida. (Towarzyszący dokument objaśniający EUCAST dla flukenazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Środki Antybiotykoznawcze, Leki przeciwdrożdżycowe, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na niezależne od gatunku, które zostały ustalone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na zależne od gatunku, najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnej stężenia hamującego. Badane były wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

• badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wyniki C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania fałszywej klasyfikacji szczepów I jako szczepów S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego, ponieważ ekspozycja na lek została zwiększona poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub stężenia leku w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po dożylnej i doustnej podaniu.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku w osoczu i dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% poziomu flukenazolu w osoczu osiąganego po dożylnej podaniu leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po jego podaniu doustnym. Maksymalna stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu równowagi 90% osiągane jest w 4–5 dniu przy wielokrotnym stosowaniu raz dziennie lub w drugim dniu leczenia przy podaniu dawki ładunkowej w pierwszym dniu, która jest dwukrotnie wyższa niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu.

Wysokie stężenia flukenazolu, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w naskórku, warstwie rogowej, naskórków, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Po podaniu dawki 50 mg raz dziennie stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biotransformacja.

Flukenazol jest niewielko metabolizowany. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja.

Okres półtrwania eliminacji flukenazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Główna część leku jest wydalana przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu umożliwia jednorazowe podanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie leku raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy otrzewnowej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji.

Stężenia flukenazolu w osoczu i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu dawki 150 mg oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale przestały karmić swoje niemowlęta piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu około 98% stężenia obserwowanego u matki w osoczu. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/doba), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/doba, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnie urodzonych noworodków. Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat zaobserwowano wartość AUC wynoszącą około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania flukenazolu w osoczu wahał się między 15 a 18 godzinami, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania flukenazolu w osoczu wynoszący około 24 godziny stwierdzono po podaniu dawki jednorazowej. Wskaźnik ten jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu w osoczu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwczesnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrastało do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie stosowało diuretyki. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągnięto ją w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wyniosła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%), oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż odpowiednie wskaźniki u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc wyraźnie zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Fucis® DT jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• koksydioza (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i przełyku; kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana używaniem protez zębowych), gdy higiena jamy ustnej lub terapia miejscowa nie są skuteczne;
• bakteriologicznie potwierdzona bakteriuria;
• bakteriuria u pacjentów z przewlekłą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego leczonymi chemioterapią lub po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci.

Fucis® DT jest wskazany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia wspierająca w celu zapobieżenia nawrotowi kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Lek w formie tabletek może być stosowany tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Terapię lekiem Fucis® DT można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów stosujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (na podstawie wyników badań interakcji przy wielokrotnym stosowaniu).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny), patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksetyczną tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i cizaprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie wzrasta stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksetycznej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozed: jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Podwyższone stężenie pimozedu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksetycznej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z pimozedem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksetyczną tachykardią komorową typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT i paroksetyczna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci wieńcowej. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksetyczna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. W razie konieczności jednoczesnego stosowania flukenazolu i amiodaronu należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu flukenazolu w wysokich dawkach (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cyklopramidu, leków przeciwwirusowych ani radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półwydalenia flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazid: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazidu u zdrowych ochotników otrzymujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie otrzymujących moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjenta. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półwydalenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukenazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155%. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do niego.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg dożylnie wiązało się z dwukrotnym wzrostem parametru AUC10 (prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4). To wymaga korekty dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny lub nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy wewnątrzczaszkowej infekcji Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Leki przeciwkrzepliwe: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie żołądkowo-jelitowe, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie stosujących przeciwkrzepliwe pochodne kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepliwego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półwydalenia odpowiednio 3,7 i 2,2 raza. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półwydalenia triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 raza. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie działania triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczeniem flukenazolem konieczne jest jednoczesne przepisanie terapii benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zaleca się dokładny monitoring w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrastały odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny z powodu zatrucia fentanylem z powodu możliwej interakcji między fentanylem a flukenazolem. Flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa zależne od dawki ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (poprzez zmniejszenie metabolizmu statyny w wątrobie). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub stwierdzeniu miopatii/rabdomiolizy, stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy należy przerwać. Może być konieczne stosowanie niższych dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy zgodnie z instrukcjami do stosowania statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (osobno lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), z hydroksymetylowiwakaftrzem (M1) zwiększyło ekspozycję iwakaftru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowiwakaftru (M1) 1,9-krotnie.

Należy zmniejszyć dawkę iwakaftru (osobno lub w kombinacji) zgodnie z instrukcją do niego (osobno lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu krwi; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukenazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocesnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów działania leku.

Takrolimus: flukenazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5-krotnie przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu enzymem CYP3A4 w jelitach. Przy dożylnej aplikacji takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Podwyższone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcenie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w jego instrukcji do stosowania.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrastały odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. napyksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksyczności fenytoiny.

Prednizon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizone, w celu zapobieżenia rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tęczówki. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie enzymem CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteinowego. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia okresu półwydalenia. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko rozwoju objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn, należy zapewnić opiekę medyczną w kierunku wykrywania objawów toksyczności teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Toacytynib: działanie toacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki toacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja na tolvaptan (substrat CYP3A4) istotnie wzrasta (200% AUC; 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie diurezy, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją, a pacjenta należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Alkaloidy z winorośli: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta stosującego jednocześnie kwas transretinowy (kwasowa forma witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półwydalenia zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów stosujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio, nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w tych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Dermitofitoza. Wiadomo, że w leczeniu dermitofitozy u dzieci fluorokonazol nie przewyższa skuteczności grieszofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego fluorokonazolu nie należy stosować w leczeniu dermitofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluorokonazolu w leczeniu kryptokokoz innych lokalizacji (np. kryptokokoz płuc i kryptokokoz skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluorokonazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrykoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niedoczynność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niedoczynność nadnerczy, co może dotyczyć również fluorokonazolu, choć rzadko. Opisano przypadki niedoczynności nadnerczy związane z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w podsekcji Wpływ fluorokonazolu na inne leki sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie fluorokonazolu wiązane jest z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zakończonych śmiercią, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach rozwoju hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem fluorokonazolu nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez fluorokonazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania fluorokonazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilone osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie fluorokonazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym fluorokonazol, są związane z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Fluorokonazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie przepływu jonów potasu przez kanały potasowe wewnętrznie prostujące (IKr). Wydłużenie odcinka QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane przez hamowanie enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksetycznego typu komorowej tachykardii „torsade de pointes” podczas stosowania fluorokonazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak strukturalne choroby serca, zaburzenia równowagi elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i ciężką niewydolnością serca są narażeni na rozwój zagrażających życiu arytmii komorowych i tachykardii „torsade de pointes”.

Fluorokonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i fluorokonazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania fluorokonazolu rzadko opisywano rozwój reakcji egfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Opisywano również reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Pacjenci zakażeni HIV są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą wystąpią objawy wysypki związane ze stosowaniem fluorokonazolu, należy przerwać dalsze leczenie. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybiczą infekcją ogólnoustrojową pojawi się wysypka, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub zakaźnej erytemy wielopostaciowej należy przerwać stosowanie fluorokonazolu.

Wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Fluorokonazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Fluorokonazol jest również umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie fluorokonazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i fluorokonazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości infekcji wywołanych przez gatunki Candida innych niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na fluorokonazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na fluorokonazol.

Składniki pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Jedna tabletka leku Fucis® DT zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że lek jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji fluorokonazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi zajście w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały fluorokonazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały fluorokonazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie fluorokonazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie fluorokonazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymywały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymywały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki fluorokonazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek fluorokonazolu większych niż 450 mg.

Dostępne dane epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu fluorokonazolu w czasie ciąży są sprzeczne. Jednakże metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały fluorokonazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u niemowląt w porównaniu z niemowlętami, których matki nie stosowały fluorokonazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wrodzone wady rozwojowe u niemowląt, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) fluorokonazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidalnego mikozu. Do obserwowanych wad u tych dzieci należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej oraz synostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluorokonazolu a wrodzonymi wadami nie został ustalony.

Nie należy stosować standardowych dawek fluorokonazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluorokonazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek fluorokonazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluorokonazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Fluorokonazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie zbliżone do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki fluorokonazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu fluorokonazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek fluorokonazolu.

Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku Fucis® DT oraz potencjalne działania niepożądane leku Fucis® DT lub choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Płodność.

Fluorokonazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu fluorokonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie. Podawanie leku nie zależy od przyjmowania posiłków.

Dawka dobowa flukenazolu zależy od rodzaju i nasilenia infekcji grzybiczej. W przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Kryptokocoza.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka wstępna wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 200–400 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi zazwyczaj co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie utrzymania w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg jednorazowo na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalny grzybica. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych postaci infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg jednorazowo na dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka wstępna wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 400 mg jednorazowo na dobę. Zwykle zalecany okres leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszym stwierdzeniu negatywnych wyników posiewu krwi oraz po ustąpieniu objawów i symptomów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej (płukanie i utrzymywanie w ustach przez 2 minuty, a następnie połknięcie): dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła kandydoza atroficzna: zalecana dawka wynosi 50 mg jednorazowo na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg jednorazowo na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od nasilenia i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg jednorazowo na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka kandydozowych infekcji u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg jednorazowo na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Kandydozy narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza jąder: zalecana dawka wynosi 150 mg pojedynczo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawracających kandydoz pochwy (4 lub więcej nawrotów w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg raz na 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymania 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Grzybice skóry.

• Grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie grzybicy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg raz na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onichomicoza: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia na miejscu zainfekowanego. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po pomyślnym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukenazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po pojedynczym podaniu nie ma potrzeby korygowania dawki flukenazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymać 100 % zaleconej dawki po każdej hemodializie. W dniu, w którym nie przeprowadza się hemodializy, dawka powinna być dostosowana zgodnie z klirem kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania flukonazolu w tej grupie pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Efekty uboczne”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek opisano powyżej. Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg masy ciała raz dziennie u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flukonazolu w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje zawarte są w sekcji „Efekty uboczne”. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa 6 mg/kg masy ciała/dobę, dawka utrzymująca – 3 mg/kg masy ciała/dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagi.

Inwazyjne grzybice, kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg masy ciała/dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg masy ciała raz dziennie, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka grzybic u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg masy ciała raz dziennie, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek można stosować dzieciom od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i leczenie wspierające). Flukonazol wydalany jest głównie z moczem, dlatego zwiększone wydalanie z moczem może przyspieszyć jego eliminację. Szybkie wydalanie flukonazolu można osiągnąć poprzez hemodializę. Szybkość klirensu flukonazolu podczas 3-godzinnego sesji hemodializy wynosi około 50 %.

Działania niepożądane.

Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) związaną z zastosowaniem flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Najczęściej (od ≥1/100 do <1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania.

Niezbyt często: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychicznej.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i równowagi.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: napadowa tachykardia komorowa typu „pistolet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niezbyt często: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym ustalone zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa–Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulosis, odłupieżycowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: bóle mięśni.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Niezbyt często: zwiększone zmęczenie, niedowaga, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z tymi występującymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 tabletki w strzyku lub blisterze; po 1 strzyku lub blisterze w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.