Форксига

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФОРКСИГА (FORXIGA®)

Состав:

действующее вещество: дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 6,15 мг или 12,30 мг моногидрата пропандиола дапаглифлозина в пересчете на дапаглифлозин 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, диоксид кремния, стеарат магния, опадрай ІІ желтый.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 5 на одной стороне и 1427 на другой стороне;

таблетки 10 мг: желтые двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 10 на одной стороне и 1428 на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНКТГ2). Код АТХ А10ВК01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дапаглифлозин — высокопотентный (Kі: 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНКТГ2).

Ингибирование иНКТГ2 дапаглифлозином снижает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных отделах почечных канальцев с одновременным уменьшением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает поступление натрия в дистальные канальцы, что усиливает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутрипочечное давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению объемной перегрузки, снижению артериального давления и снижению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование миокарда и его диастолическую функцию, а также способствовать сохранению функции почек. Польза применения дапаглифлозина для сердца и почек не зависит исключительно от эффекта снижения уровня глюкозы в крови и не ограничивается пациентами с сахарным диабетом, как показали исследования DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD. К другим эффектам относятся повышение гематокрита и снижение массы тела.

Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после еды в плазме крови за счёт снижения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Это выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается после первой дозы препарата, сохраняется в течение 24-часового интервала дозирования и продолжается на протяжении всего периода лечения. Количество глюкозы, выводимой почками посредством этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин имеет низкую способность вызывать гипогликемию. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях дапаглифлозина наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке по модели гомеостаза.

НКТГ2 селективно экспрессируются в почках. Дапаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, важные для транспорта глюкозы в периферические ткани, и в более чем 1400 раз более селективен в отношении НКТГ2 по сравнению с НКТГ1 — основного транспортера в кишечнике, ответственного за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Приблизительно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сутки) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает приблизительно 375 мл/сутки. Увеличение объема мочи ассоциировалось с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно повышалась (в течение 3–7 дней) и сопровождалась стойким снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24-й неделе снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля, снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Было проведено четырнадцать двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью оценки гликемической эффективности и безопасности препарата Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составлял 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях — от 24 до 80 недель (до общей продолжительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения составлял 28 недель, а еще в одном исследовании продолжительность лечения равнялась 52 неделям с долгосрочным продолжением продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования — 208 недель). Средняя продолжительность заболевания участников сахарным диабетом составляла от 1,4 до 16,9 года. У 50 % наблюдалось легкое нарушение функции почек, а у 11 % — нарушение функции почек средней степени тяжести. 51 % участников составляли мужчины, 84 % — европеоидной расы, 8 % — монголоидной, 4 % — негроидной и 4 % — других расовых групп. 81 % участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертензией.

Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином в дозе 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с наличием или отсутствием установленных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые события и события, связанные с почками.

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продолжения) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии препаратом Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки привел к статистически значимому (p < 0,0001) снижению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с плацебо (таблица 1).

В периоде продолжения снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели включительно (среднее изменение от исходного уровня с поправкой –0,61 % и –0,17 % для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Результаты через 24 недели (ПВДОСа) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина как монотерапии

а ПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения (до лечения прошедших лечение пациентов).

б Все рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства в ходе короткосрочного двойного слепого периода исследования.

в Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению.

* р-значение ˂ 0,0001 по сравнению с плацебо.

§ Не оценивалось по статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования с подтверждением не меньшей эффективности исследуемого лекарственного средства (с периодами продолжения 52 и 104 недели) оценивали действие препарата Форксига при добавлении к метформину по сравнению с добавлением сульфонилмочевины (глипизид) к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c ˃ 6,5 % и ≤ 10 %). Результаты показали сопоставимое среднее снижение HbA1c от исходного уровня через 52 недель по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не меньшую эффективность исследуемого лекарственного средства. Через 104 недели скорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,32 % для дапаглифлозина и –0,14 % для глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,10 % для дапаглифлозина и 0,20 % для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель значительно меньшая доля пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5 %, 4,3 % и 5,0 % соответственно) имела по меньшей мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8 %, 47,0 % и 50,0 % соответственно). Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании на 104 и 208 неделях, составляла 56,2 % и 39,7 % для группы лечения дапаглифлозином и 50,0 % и 34,6 % для группы лечения глипизидом.

Дапаглифлозин в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без него) или инсулину приводил к статистически значимому снижению HbA1c через 24 недели по сравнению с плацебо (p < 0,0001).

Снижение HbA1c, наблюдавшееся на 24 неделе, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без него) скорректированное среднее изменение от исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло –0,30 % и 0,38 % соответственно. В исследовании с добавлением метформина снижение HbA1c сохранялось через 102 недели (скорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78 % и 0,02 % для препарата в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных гипогликемических лекарственных средств или без них) скорректированное среднее изменение от исходного уровня снижения HbA1c составляло –0,71 % и –0,06 % для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недель доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составляла в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее увеличение дозы составляло 10,5 МЕ/сут и 18,3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составляла 72,4 % в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8 % в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином ранее не леченным пациентам

В целом, 1236 ранее не леченных пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа (HbA1c ≥ 7,5 % и ≤ 12 %) участвовали в двух исследованиях с активным контролем продолжительностью 24 недели для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином у ранее не леченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными лекарственными средствами.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг в сутки) обеспечивало значительное улучшение HbA1c по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами (таблица 2) и приводило к большему снижению уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами) и массы тела (по сравнению с метформином).

Таблица 2. Результаты на неделе 24 (ПВДОСа) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее не леченных пациентов

a ПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения.

b Все рандомизированные пациенты, которые получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства в период короткосрочного двойного слепого исследования.

c Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на исходное значение.

* p-значение < 0,0001.

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом на фоне монотерапии метформином (HbA1c ≥ 8 % и ≤12%). Во всех группах лечения наблюдалось снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обеспечила значительное снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения по отдельности (таблица 3).

Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения в сравнении с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов в соответствии с назначенным лечением)

1 р/д = один раз в сутки. 1 р/т = один раз в неделю. N = количество пациентов. ДИ = доверительный интервал

a Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на исходное значение, и разница между группами лечения в изменении от исходных значений на 28-й неделе моделировались с помощью смешанной модели с повторными измерениями, включающей лечение, регион, исходный уровень HbA1c (< 9,0 % или ≥ 9,0 %), неделю и взаимодействие лечения по неделям в качестве фиксированных факторов и исходное значение в качестве ковариаты.

* p < 0,001.

** p < 0,01.

р-значение — все скорректированные р-значения для множественности.

Анализы исключают измерения после спасательной терапии и после преждевременного прекращения применения исследуемого лекарственного средства.

Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в виде монотерапии или в качестве добавки к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без него) или инсулину приводило к статистически значимому снижению ГПН (от –1,90 до –1,20 ммоль/л [от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался на 1-й неделе лечения и сохранялся в исследованиях продолжительностью до 104 недель включительно.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и экзенатидом пролонгированного высвобождения привела к более выраженному снижению ГПН на 28-й неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), по сравнению с –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) при применении дапаглифлозина отдельно (р < 0,001) и –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) при применении экзенатида отдельно (р < 0,001).

В специальном исследовании у пациентов с сахарным диабетом и рСКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м² лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение ГПН на 24-й неделе: –1,19 ммоль/л (–21,46 мг/дл) по сравнению с –0,27 ммоль/л (–4,87 мг/дл) в группе плацебо (р = 0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови после приёма пищи

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в дополнение к лечению глимепиридом приводило к статистически значимому снижению уровней глюкозы в плазме крови через 2 часа после приёма пищи на 24-й неделе с сохранением этих показателей до 48-й недели.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в качестве добавки к ситаглиптину (с метформином или без него) приводило к снижению уровня глюкозы через 2 часа после приёма пищи на 24-й неделе, что сохранялось до 48-й недели.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и экзенатидом пролонгированного высвобождения приводила к значимому снижению уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28-й неделе по сравнению с монотерапией каждым из препаратов.

Масса тела

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве добавки к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без него) или инсулину приводил к статистически значимому уменьшению массы тела на 24-й неделе (p < 0,0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. На 48-й неделе разница от плацебо при применении дапаглифлозина в качестве добавки к ситаглиптину (с метформином или без него) составляла –2,22 кг. На 102-й неделе разница от плацебо при применении дапаглифлозина в качестве добавки к метформину или инсулину составляла –2,14 кг и –2,88 кг соответственно.

В активно-контролируемом исследовании по доказательству не меньшей эффективности исследуемого лекарственного средства дапаглифлозин в качестве добавки к метформину приводил к статистически значимому уменьшению массы тела по сравнению с глипизидом: –4,65 кг на 52-й неделе (p < 0,0001), что сохранялось на 104-й и 208-й неделях (–5,06 кг и –4,38 кг соответственно).

Комбинация дапаглифлозина 10 мг и экзенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала более выраженное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из препаратов по отдельности (таблица 3).

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела, показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости у пациентов в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение препаратом Форксига и метформином приводило к численному уменьшению висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, согласно подисследованию с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

Согласно данным предварительно запланированного объединённого анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг приводило к изменению систолического артериального давления от исходного уровня –3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического и –0,5 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в группе плацебо на 24-й неделе. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и экзенатидом пролонгированного высвобождения привела к значимому снижению систолического давления на 28-й неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст., р < 0,05) и применением экзенатида пролонгированного высвобождения отдельно (–1,2 мм рт. ст., р < 0,01).

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного лекарственного средства в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. К 12-й неделе в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычным антидиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании у пациентов с диабетом и рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м² лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического артериального давления на 24-й неделе: –4,8 мм рт. ст. по сравнению с плацебо –1,7 мм рт. ст. (р<0,05).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (хроническое заболевание почек 3А ХБП) (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73м²)

Эффективность дапаглифлозина также оценивали отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом и рСКФ ≥ 45 мл/мин/1,73м² до < 60 мл/мин/1,73 м², у которых наблюдался недостаточный гликемический контроль при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 4).

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73м² на 24-й неделе

а Метформин или метформина гидрохлорид были частью обычного лечения у 69,4 % и 64,0 % пациентов в группе дапаглифлозина и плацебо соответственно.

b Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному уровню.

c Производные от среднего значения по методу наименьших квадратов, скорректированные по исходному уровню.

* р<0,001

Пациенты с исходным уровнем HbA1c ≥ 9 %

В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1c ≥ 9,0 % монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг (скорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04 % и 0,19 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно) и применение дапаглифлозина в дополнение к лечению метформином (скорректированное среднее изменение от исходного уровня: –1,32 % и –0,53 % при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводили к статистически значимому снижению уровней HbA1c на 24-й неделе.

Сердечно-сосудистые и почечные исходы

Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) — это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведённое с целью определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей базовой терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и, по крайней мере, два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥ 55 лет у мужчин или ≥ 60 лет у женщин и одно или несколько из следующих состояний: дислипидемия, артериальная гипертензия или текущее курение) или установленные сердечно-сосудистые заболевания.

Среди 17160 рандомизированных пациентов, 6974 (40,6 %) имели подтверждённые сердечно-сосудистые заболевания, а 10186 (59,4 %) — не имели установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы в группу дапаглифлозина 10 мг и 8578 — в группу плацебо, за ними наблюдали в течение медианы 4,2 года.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 63,9 года, 37,4 % были женщинами. В целом, 22,4 % имели диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета составляла 11,9 лет. Среднее значение HbA1c было 8,3 %, а среднее значение индекса массы тела — 32,1 кг/м².

В начале исследования 10,0 % пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение СКФ было 85,2 мл/мин/1,73 м², 7,4 % пациентов имели СКФ < 60 мл/мин/1,73 м², и 30,3 % пациентов имели микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).

Большинство пациентов (98 %) использовали один или более антидиабетических препаратов в начале исследования, включая метформин (82 %), инсулин (41 %) и производные сульфонилмочевины (43 %).

Первичными комбинированными конечными точками были время до первого возникновения одного из следующих событий: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые события [MACE]), и время до первого события, включающего госпитализацию по причине сердечной недостаточности или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. Вторичными конечными точками были комбинированная почечная конечная точка и смерть от любой причины.

Крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые события

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал результат, не уступающий плацебо (non-inferiority versus placebo), по таким исходам, как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонний р < 0,001).

Сердечная недостаточность или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо (superiority versus placebo) в предотвращении госпитализации по причине сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Разница в эффекте лечения была обусловлена снижением госпитализаций по причине сердечной недостаточности без различий в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась как у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и без них, как с сердечной недостаточностью, так и без неё на начальном этапе, и была последовательной в различных подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (СКФ) и регион.

Преимущество дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано для MACE (p = 0,172). Комбинированную почечную конечную точку и смерть от любой причины не проверяли как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Нефропатия

Дапаглифлозин снижал частоту событий комбинированной точки: подтверждённого стойкого снижения СКФ, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН), смерти от почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Разница между группами была обусловлена снижением почечных компонентов событий: стойкого снижения СКФ, терминальной стадии почечной недостаточности и смерти от почечных заболеваний.

Отношение рисков по времени возникновения нефропатии (стойкое снижение СКФ, ТСПН и смерть от почечных заболеваний) составило 0,53 (95 % ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин уменьшал новые эпизоды стойкой альбуминурии (отношение границ функций риска 0,79 [95 % ДИ 0,72; 0,87]) и приводил к большей регрессии макроальбуминурии (отношение границ функций риска 1,82 [95 % ДИ 1,51; 2,20]) по сравнению с плацебо.

Сердечная недостаточность

Исследование DAPA-HF: сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (ФВЛШ ≤ 40 %)

Исследование способности дапаглифлозина предотвращать неблагоприятные последствия сердечной недостаточности (DAPA-HF) — это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведённое с участием пациентов с сердечной недостаточностью (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], функциональный класс II–IV) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛШ] ≤ 40 %). Целью этого исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной терапии на частоту сердечно-сосудистой смерти и ухудшения сердечной недостаточности.

Из 4744 пациентов 2373 человека были рандомизированы в группу дапаглифлозина 10 мг и 2371 — в группу плацебо, медиана наблюдения — 18 месяцев. Средний возраст исследуемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами.

В начале исследования 67,5 % пациентов были отнесены по шкале NYHA к классу II, 31,6 % — к классу III и 0,9 % — к классу IV, средняя ФВЛШ составляла 32 %, 56 % случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36 % — неишемическими и 8 % — неизвестной этиологии. В каждой группе лечения 42 % пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа, 3 % пациентов в каждой группе были классифицированы как страдающие сахарным диабетом 2 типа на основании уровня HbA1c ≥ 6,5 % как при включении, так и при рандомизации. Пациенты получали стандартное лечение; 94 % пациентов получали лечение ингибиторами АПФ, БРА или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН, 11 %), 96 % — бета-блокатором, 71 % — антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР), 93 % — диуретиком и 26 % имели имплантированное устройство (с функцией дефибриллятора).

В исследование были включены пациенты с СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м² на начало исследования. Средняя СКФ составляла 66 мл/мин/1,73 м², 41 % пациентов имели СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² и 15 % пациентов имели СКФ < 45 мл/мин/1,73 м².

Сердечно-сосудистая смерть и ухудшение сердечной недостаточности

Дапаглифлозин превосходил плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по причине сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи по причине сердечной недостаточности (ОР (отношение рисков) 0,74 [95 % ДИ 0,65; 0,85], р < 0,0001). Эффект наблюдался рано и сохранялся на протяжении всего периода исследования (рисунок 1).

Рисунок 1. Время до первого возникновения случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по причине сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи по причине сердечной недостаточности

Посещение отделения неотложной помощи по причине сердечной недостаточности определялось как экстренное, незапланированное обследование у врача, например, в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приёма пероральных диуретиков).

Пациенты под риском — это количество пациентов, находящихся под риском в начале периода.

Все три компонента первичной комбинированной конечной точки в отдельности способствовали эффекту лечения (рисунок 2). Зарегистрировано небольшое количество посещений отделения неотложной помощи по причине сердечной недостаточности.

Рисунок 2. Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки, её компонентов и смертности от всех причин

Посещение отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности определялось как экстренное, незапланированное обследование у врача, например, в отделении неотложной помощи, и необходимость в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (исключая простое увеличение приёма пероральных диуретиков).

Количество первых событий для отдельных компонентов представляет собой фактическое число первых событий по каждому компоненту и не суммируется в общем количестве событий комбинированной конечной точки.

Частота событий представлена как отношение числа участников с событиями к 100 пациенто-годам наблюдения.

р-значения для отдельных компонентов и смертности от всех причин являются номинальными.

Применение дапаглифлозина также снизило общее количество случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичных и повторных) и сердечно-сосудистой смертности; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (отношение рисков 0,75 [95 % ДИ 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Польза от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты сердечно-сосудистой смертности и ухудшения сердечной недостаточности с ОР 0,75 (95 % ДИ 0,63; 0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (95 % ДИ 0,60; 0,88) у пациентов без сахарного диабета.

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки также наблюдалась в других ключевых подгруппах, включая подгруппы с сопутствующей терапией сердечной недостаточности, функции почек (СКФ), по возрасту, полу и региону.

Результаты лечения, сообщаемые пациентами: симптомы сердечной недостаточности

Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов по Канзасскому опроснику качества жизни пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности, включая усталость, периферические отёки, одышку и ортопноэ. Баллы в диапазоне от 0 до 100, при этом более высокие баллы соответствуют лучшему состоянию здоровья.

Лечение дапаглифлозином имело статистически и клинически значимое преимущество по сравнению с плацебо по симптомам сердечной недостаточности, определяемым по изменению от исходного уровня на 8-м месяце по KCCQ-TSS (коэффициент преимущества 1,18 [95 % ДИ 1,11; 1,26]; p < 0,0001). В результатах учитывались частота и тяжесть симптомов. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении их ухудшения.

В анализах ответов респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 месяцев от исходного уровня, определяемым как 5 баллов или более, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов с клинически значимым ухудшением, определяемым как 5 баллов или более, было меньше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Преимущества, наблюдавшиеся при применении дапаглифлозина, сохранялись при использовании более консервативных пороговых значений для больших клинически значимых изменений (таблица 5).

Таблица 5. Количество и процентное соотношение пациентов с клинически значимым улучшением и ухудшением через 8 месяцев по KCCQ-TSS

a Количество пациентов, которые наблюдались с КССО-ОШ или умерли до завершения 8 месяцев.

b Количество пациентов, у которых наблюдалось улучшение как минимум на 5, 10 или 15 баллов по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, умершие до установленного времени, считаются такими, у которых улучшения не наблюдалось.

c Для улучшения отношение рисков > 1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.

d Количество пациентов, у которых наблюдалось ухудшение как минимум на 5 или 10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, умершие до установленного времени, считаются такими, у которых наблюдалось ухудшение.

e Для ухудшения отношение рисков < 1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.

f p-значения номинальные.

Нефропатия

Наблюдалось небольшое количество событий почечной комбинированной конечной точки (подтверждённое стойкое снижение уровня СКФ ≥ 50 %, ТПНН или смерть от почечных заболеваний); частота составила 1,2 % в группе дапаглифлозина и 1,6 % в группе плацебо.

Исследование DELIVER: сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка > 40 %

DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PREserved Ejection Fraction Heart Failure, Оценка способности дапаглифлозина улучшать жизнь пациентов с сердечной недостаточностью со сохранённой фракцией выброса) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов в возрасте ≥ 40 лет с сердечной недостаточностью (II–IV класс по классификации NYHA) с ФВЛЖ > 40 % и признаками структурных патологий сердца, целью которого является определение влияния дапаглифлозина на частоту случаев сердечно-сосудистой смерти и ухудшения течения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

6263 участника исследования были распределены по группам: применение дапаглифлозина в дозе 10 мг — 3131 пациент; применение плацебо — 3132 пациента. Средняя продолжительность наблюдения составила 28 месяцев. Среди участников исследования 654 (10 %) пациента имели подострую сердечную недостаточность (они определяются как рандомизированные во время госпитализации по поводу сердечной недостаточности или в течение 30 дней после выписки). Средний возраст популяции исследования составил 72 года, 56 % пациентов были мужского пола.

В начале исследования 75 % пациентов были отнесены ко II классу по классификации NYHA, 24 % — к III классу и 0,3 % — к IV классу. Медиана ФВЛЖ составила 54 %. У 34 % пациентов ФВЛЖ составляла ≤ 49 %, у 36 % — 50–59 %, а у 30 % — ≥ 60 %. В каждой группе исследования у 45 % пациентов в анамнезе был сахарный диабет 2 типа. Базовая терапия включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)/ингибиторы рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН) (77 %), бета-блокаторы (83 %), диуретики (98 %) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) (43 %).

Среднее значение СКФ составляло 61 мл/мин/1,73 м². У 49 % пациентов показатель СКФ составлял < 60 мл/мин/1,73 м², у 23 % — < 45 мл/мин/1,73 м², а у 3 % — < 30 мл/мин/1,73 м².

Дапаглифлозин превосходил плацебо в снижении частоты первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или экстренного обращения за медицинской помощью по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,82 [95 % ДИ 0,73, 0,92]; p = 0,0008) (рисунок 3).

Рисунок 3. Время до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или экстренного обращения за медицинской помощью по поводу сердечной недостаточности

Экстренное обращение за медицинской помощью по поводу сердечной недостаточности определяли как неотложный незапланированный осмотр врачом, например, в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении обострения сердечной недостаточности (кроме увеличения дозы пероральных диуретиков).

Пациенты группы риска — это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода.

На рисунке 4 изображён вклад трёх компонентов первичной комбинированной точки в показатель эффективности лечения.

Рисунок 4. Эффективность лечения для первичной комбинированной конечной точки и её компонентов

Экстренное обращение за медицинской помощью по поводу сердечной недостаточности определяли как неотложный незапланированный осмотр врачом, например, в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении обострения сердечной недостаточности (кроме увеличения дозы пероральных диуретиков).

Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента, не суммируется с количеством событий в комбинированной конечной точке.

Частота событий — это количество пациентов, у которых была зафиксирована соответствующая событие, на 100 пациенто-лет наблюдения.

Данные по сердечно-сосудистой смерти, представленные здесь как компонент первичной конечной точки, также анализировались с формальным контролем ошибок I типа как вторичная конечная точка.

Дапаглифлозин превосходил плацебо в снижении общей частоты событий, связанных с сердечной недостаточностью (определённых как первая и повторная госпитализации по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за медицинской помощью по поводу сердечной недостаточности), и сердечно-сосудистой смерти. В группе дапаглифлозина было зафиксировано 815 таких событий, а в группе плацебо — 1057 (отношение рисков 0,77 [95 % ДИ 0,67, 0,89]; p = 0,0003).

Польза от лечения дапаглифлозином по влиянию на первичную конечную точку по сравнению с плацебо наблюдалась в подгруппах пациентов с ФВЛЖ ≤ 49 %, 50–59 % и ≥ 60 %. Эффекты в других ключевых подгруппах, категоризованных, например, по возрасту, полу, классу NYHA, уровню NT-proBNP, наличию или отсутствию подострого состояния, а также наличию или отсутствию сахарного диабета 2 типа, также были последовательными.

Результаты лечения, сообщаемые пациентом, — симптомы сердечной недостаточности

По сравнению с плацебо, лечение дапаглифлозином имело статистически значимую пользу с точки зрения симптомов сердечной недостаточности, определяемой по изменению общей оценки по Канзасскому опроснику для пациентов с кардиомиопатией (КССО-ОШ) через 8 месяцев по сравнению с исходным уровнем (коэффициент преимущества 1,11 [95 % ДИ 1,03, 1,21]; p = 0,0086). На результаты повлияли как частота возникновения, так и тяжесть симптомов.

В анализах ответов респондентов доля пациентов, у которых через 8 месяцев наблюдалось умеренное (≥ 5 баллов) или значительное (≥ 14 баллов) ухудшение оценки КССО-ОШ по сравнению с исходным уровнем, была ниже в группе лечения дапаглифлозином; у 24,1 % пациентов, получавших дапаглифлозин, и 29,1 % пациентов, получавших плацебо, отмечалось умеренное ухудшение (отношение шансов 0,78 [95 % ДИ 0,64, 0,95]). В то же время у 13,5 % пациентов группы дапаглифлозина и 18,4 % пациентов группы плацебо наблюдалось значительное ухудшение (отношение шансов 0,70 [95 % ДИ 0,55, 0,88]). Доли пациентов с незначительным или умеренным улучшением (≥ 13 баллов) или значительным улучшением (≥ 17 баллов) в группах исследования не отличались.

Сердечная недостаточность в исследованиях DAPA-HF и DELIVER

По результатам объединённого анализа исследований DAPA-HF и DELIVER при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо ОР комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или экстренного обращения за медицинской помощью по поводу сердечной недостаточности составил 0,78 (95 % ДИ 0,72, 0,85), p < 0,0001. Эффект лечения был последовательным во всём диапазоне ФВЛЖ без ослабления эффекта в зависимости от ФВЛЖ.

Согласно результатам предварительно определённого объединённого анализа исследований DAPA-HF и DELIVER дапаглифлозин, по сравнению с плацебо, снижал риск сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,85 [95 % ДИ 0,75, 0,96], p = 0,0115). Оба исследования внесли вклад в определение эффективности.

Хроническая болезнь почек

Исследование влияния дапаглифлозина на почки и на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) было международным, многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) с СКФ от ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией (UACR от ≥ 200 до ≤ 5000 мг/г), целью которого было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении его к стандартной терапии на частоту комбинированной конечной точки — стойкого снижения СКФ на ≥ 50 %, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) (определяется как стойкая СКФ < 15 мл/мин/1,73 м², лечение хроническим диализом или трансплантация почки), смерти от сердечно-сосудистых или почечных заболеваний.

Из 4304 участников исследования 2152 пациента были рандомизированы в группу применения 10 мг дапаглифлозина и 2152 — в группу плацебо, медиана наблюдения составила 28,5 месяца. Лечение продолжалось, если уровень СКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м² в ходе исследования, и могло продолжаться при возникновении необходимости в диализе.

Средний возраст исследуемой популяции составил 61,8 года, 66,9 % участников исследования были мужчинами. На исходном уровне среднее значение СКФ составляло 43,1 мл/мин/1,73 м², а медиана UACR составляла 949,3 мг/г, у 44,1 % пациентов отмечалась СКФ от 30 до < 45 мл/мин/1,73 м², а у 14,5 % СКФ составляла < 30 мл/мин/1,73 м². У 67,5 % пациентов был сахарный диабет 2 типа. Пациенты получали стандартную терапию; 97,0 % пациентов получали лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина (БРА).

Исследование было прекращено досрочно для оценки эффективности до запланированного анализа на основании рекомендации независимого комитета по мониторингу данных. Дапаглифлозин превосходил плацебо по предотвращению первичной комбинированной конечной точки — стойкого снижения СКФ на ≥ 50 %, достижения терминальной стадии почечной недостаточности, смерти от почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно кривой Каплана – Мейера времени до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки эффект лечения очевиден с 4 месяцев и сохранялся до конца исследования (рисунок 5).

Рисунок 5. Время до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки — стойкого снижения СКФ на ≥ 50 %, развития терминальной стадии почечной недостаточности, смерти от почечных или сердечно-сосудистых заболеваний

Пациенты группы риска — это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода исследования.

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки отдельно способствовали эффекту лечения. Дапаглифлозин также снижал риск событий конечной точки — стойкого снижения СКФ на ≥ 50 %, терминальной стадии почечной недостаточности или смерти от почечных заболеваний и комбинированной конечной точки — смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Лечение дапаглифлозином улучшило общую выживаемость у пациентов с хронической болезнью почек с достоверным снижением частоты смерти от любой причины (рисунок 6).

Рисунок 6. Эффекты лечения по первичным и вторичным комбинированным конечным точкам, их отдельным компонентам и смертности от любой причины

Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий в комбинированной конечной точке.

Частота событий представлена как отношение количества участников с явлениями к 100 пациенто-лет наблюдения.

Оценки отношения рисков не представлены для подгрупп с общей количеством событий менее 15 в обеих группах.

Преимущества лечения дапаглифлозином у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2 типа соответствовали таковым у пациентов без сахарного диабета. Дапаглифлозин снижал первичную комбинированную конечную точку — стойкое снижение СКФ на ≥ 50 %, достижение терминальной стадии почечной недостаточности, смерть от почечных или сердечно-сосудистых заболеваний — с ОР 0,64 (95 % ДИ 0,52; 0,79) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и 0,50 (95 % ДИ 0,35; 0,72) у пациентов без сахарного диабета.

Преимущества лечения дапаглифлозином над плацебо по первичной конечной точке также были последовательными в других ключевых подгруппах, в частности в подгруппах по СКФ, возрасту, полу и региону.

Дети

Сахарный диабет 2 типа

В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10–24 лет с сахарным диабетом 2 типа 39 пациентов было рандомизировано в группу применения дапаглифлозина 10 мг как дополнительного лечения к метформину, инсулину или комбинации метформина и инсулина, а 33 пациента — в группу плацебо. На момент рандомизации 74 % пациентов были в возрасте до 18 лет.

Скорректированное среднее изменение от исходного уровня HbA1c в группе применения дапаглифлозина относительно плацебо к неделе 24 составило –0,75 % (95 % ДИ [доверительный интервал] –1,65; 0,15). В возрастной группе < 18 лет скорректированное среднее изменение HbA1c в группе дапаглифлозина относительно плацебо составило –0,59 % (95 % ДИ –1,66; 0,48). В возрастной группе ≥ 18 лет скорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составило –1,52 % в группе применения дапаглифлозина (n = 9) и 0,17 % в группе применения плацебо (n = 6). Эффективность и безопасность были схожими с теми, что наблюдались у взрослой популяции, получавшей лечение дапаглифлозином. Безопасность и переносимость дополнительно подтвердились в ходе исследования 28-недельного продолжения лечения.

Сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательства по представлению результатов исследований применения дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и при лечении хронической болезни почек (о применении детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетика.

Всасывание

Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальные концентрации дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) обычно достигались в течение 2 часов после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUCτ дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг·ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78 %. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозина на 50 % и удлиняло показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяло показатель AUC по сравнению с приёмом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, препарат Форксига можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91 %. При различных заболеваниях связывание препарата с белками не изменялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объём распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3‑O-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают глюкозоснижающее действие. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл значительной роли в клиренсе.

Выведение

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) дапаглифлозина у здоровых участников исследования составлял 12,9 часа после однократного перорального приёма дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введённого внутривенно, составлял 207 мл/мин.

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путём экскреции с мочой, причём менее 2 % дапаглифлозина выводится в неизменённом виде. После применения дозы 50 мг [14С]-дапаглифлозина выводилось 96 % дозы: 75 % — с мочой и 21 % — с калом. Примерно 15 % дозы выводилось с калом в неизменённом виде.

Линейность

Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторном суточном дозировании в течение до 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 дней) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени (определяемой по плазменному клиренсу йогексола) была на 32 %, 60 % и 87 % соответственно выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек и составляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Влияние сниженной почечной функции на системную экспозицию оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Согласно предыдущим результатам значения AUC, прогнозируемые на основании применённой модели, были выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, а также существенно не отличались у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Child–Pugh) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были выше на 12 % и 36 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Child–Pugh) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40 % и 67 % соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата только за счёт возраста не наблюдалось. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи со снижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы об экспозиции у пациентов в возрасте ˃ 70 лет.

Дети

Фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) у детей с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 10–17 лет были подобны тем, что наблюдались у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Пол

Средний показатель AUCss дапаглифлозина у женщин, по оценкам, был примерно на 22 % выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела

Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а пациенты с высокой массой тела — несколько сниженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет 2 типа

Лекарственное средство Форксига показано взрослым и детям в возрасте от 10 лет для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам:

• в качестве монотерапии, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости препарата;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения диабета 2 типа.

Результаты исследований по комбинации лекарственных средств, влиянию на гликемический контроль, сердечно-сосудистые и почечные события, а также исследования популяций смотрите в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика».

Сердечная недостаточность

Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности.

Хроническое заболевание почек

Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения хронического заболевания почек.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозина может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может увеличивать риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как препараты из группы сульфонилмочевины, могут вызывать развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа может быть целесообразным применение более низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина происходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1A9).

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования по изучению взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не изменяется под действием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибозы, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина.

После одновременного применения дапаглифлозина с рифампицином (индуктором различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22 % системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении препарата с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мелоксикамом (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55 %, но без клинически значимого влияния на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства

Дапаглифлозин может увеличивать выведение лития почками, и уровень лития в крови может снизиться. После начала применения дапаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Необходимо направлять пациента к врачу, назначившему препарат лития, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S-варфарина, субстрата CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарина, оцениваемые по международному нормализованному отношению (МНО). Комбинация разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводила к увеличению AUC симвастатина на 19 % и увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 31 %. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглюцитол (1,5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5-AG являются недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Общие предупреждения

Дапаглифлозин не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1-го типа (см. ниже «Диабетический кетоацидоз»).

Нарушения функции почек

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином пациентам с СКФ < 25 мл/мин.

Гипогликемическая эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов с СКФ < 45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

В одном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и умеренным нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин) побочные реакции в виде повышения уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и артериальной гипотензии наблюдались чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Нарушения функции печени

Опыт применения препарата в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина повышается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение у пациентов с риском снижения объема внеклеточной жидкости и/или артериальной гипотензии

Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает уровень диуреза, что может привести к умеренному снижению артериального давления, наблюдаемому в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»). Это может быть более выраженным у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, у которых снижение артериального давления, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например, у пациентов с анамнезом артериальной гипотензии, получающих антигипертензивные препараты, или у пожилых пациентов.

При сопутствующих заболеваниях, которые могут привести к развитию снижения объема внеклеточной жидкости (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется тщательный мониторинг степени снижения объема внеклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых развивается снижение объема внеклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до тех пор, пока снижение объема внеклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетический кетоацидоз

Поступали сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающих жизни и фатальных, у пациентов, получавших ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГКТ2), включая дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При появлении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови, необходимо немедленно обследовать пациента на наличие кетоацидоза.

У пациентов с подозрением на ДКА или при его диагностике лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения крупных хирургических вмешательств или по поводу тяжелых острых заболеваний, лечение следует приостановить. У таких пациентов рекомендуется осуществлять мониторинг уровня кетонов. Предпочтение отдается измерению уровня кетонов в крови, а не в моче. Лечение дапаглифлозином можно возобновить после нормализации уровня кетонов и стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозином следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты со состояниями, которые могут приводить к ограниченному потреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять иНГКТ2 таким пациентам следует с осторожностью.

Возобновлять лечение иНГКТ2 пациентам с ранее перенесенным ДКА, возникшим во время лечения иНГКТ2, не рекомендуется, за исключением случаев, когда выявлен и устранен другой четкий фактор развития ДКА.

Данные, полученные во время клинических исследований дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, свидетельствуют о том, что ДКА возникает с общей частотой. Дапаглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, получавших ингибиторы НГКТ2 в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Это редкое, но серьезное и потенциально угрожающее жизни состояние, требующее срочного хирургического вмешательства и антибиотикотерапии.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью, если у них возникает сочетание таких симптомов, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающихся лихорадкой или недомоганием.

Следует помнить, что некротизирующему фасцииту может предшествовать урогенитальная инфекция или перианальный абсцесс. При подозрении на гангрену Фурнье применение препарата Форксига следует отменить и немедленно начать лечение (включая антибиотики и хирургическое удаление некротических масс).

Инфекции мочевыводящих путей

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациенты пожилого возраста имеют повышенный риск развития снижения объема внеклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками.

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения функции почек и/или получают лечение антигипертензивными препаратами, которые могут вызывать изменения функции почек, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА).

Для пациентов пожилого возраста действуют те же рекомендации по функции почек, что и для всех пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований у пациентов с IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен.

Инфильтративная кардиомиопатия

Исследования с участием пациентов с инфильтративной кардиомиопатией не проводились.

Хроническая болезнь почек

Отсутствует опыт применения дапаглифлозина для лечения хронической болезни почек у пациентов без сахарного диабета, не имеющих альбуминурии. Пациенты с альбуминурией могут получить большую пользу от лечения дапаглифлозином.

Повышенный уровень гематокрита

При лечении дапаглифлозином наблюдалось повышение уровня гематокрита (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с выраженным повышением уровня гематокрита нуждаются в наблюдении и обследовании на предмет основного гематологического заболевания.

Ампутации нижних конечностей

В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими иНГКТ2 при сахарном диабете 2-го типа наблюдалось увеличение числа случаев ампутаций нижних конечностей (в основном, пальца стопы). Неизвестно, является ли это эффектом класса препаратов. Важно рекомендовать пациентам со сахарным диабетом стандартный профилактический уход за стопами, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи

Пациенты, получающие препарат Форксига, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче вследствие механизма действия препарата.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных по применению дапаглифлозина у беременных женщин нет. Исследования на крысах выявили токсическое действие препарата на почки в ходе их развития в период, соответствующий второму и третьему триместрам беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во втором и третьем триместрах беременности.

При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и/или его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакологических/токсикологических исследований, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Влияние дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Форксига не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Сахарный диабет 2 типа

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

Хроническое заболевание почек

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы на основании функции почек не требуется.

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином пациентам со СКФ < 25 мл/мин.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа гликемическое действие дапаглифлозина снижается при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Поэтому при СКФ ниже 45 мл/мин следует рассмотреть возможность применения дополнительной гипогликемической терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которым требуется дополнительный контроль гликемии (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжёлым нарушением функции печени препарат рекомендуется начинать с дозы 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.

Способ применения

Препарат Форксига следует принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток, независимо от приёма пищи. Таблетки следует глотать целиком.

Дети.

Для лечения сахарного диабета 2 типа у детей в возрасте от 10 лет коррекция дозы препарата не требуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данных по применению препарата детям в возрасте до 10 лет нет.

Безопасность и эффективность дапаглифлозина для лечения сердечной недостаточности или хронического заболевания почек у детей в возрасте до 18 лет на данный момент ещё не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Дапаглифлозин не продемонстрировал признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном однократном применении доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека). У этих участников исследования в моче можно было обнаружить глюкозу в течение периода, зависящего от дозы (не менее 5 дней при дозе 500 мг), без случаев дегидратации, артериальной гипотензии или электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была сопоставима с частотой в группе плацебо. В клинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека) в течение 2 недель у здоровых участников и пациентов с сахарным диабетом 2 типа, частота возникновения гипогликемии была немного выше, чем в группе плацебо, и не была дозозависимой. Частота побочных реакций, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была сопоставима с частотой в группе плацебо; клинически значимые дозозависимые изменения в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в сыворотке крови, не отмечались.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, определяемое клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Сахарный диабет 2 типа

В клинических исследованиях при сахарном диабете 2 типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином.

Первичная оценка безопасности и переносимости была проведена в предварительно запланированном объединённом анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295 пациентов, получавших плацебо.

В клиническом исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (исследование DECLARE, см. раздел «Фармакодинамика») 8574 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 8569 пациентов — плацебо в течение среднего времени экспозиции 48 месяцев. Всего было зарегистрировано 30623 пациента-года экспозиции дапаглифлозином.

Наиболее частой побочной реакцией в ходе клинических исследований были генитальные инфекции.

Сердечная недостаточность

В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина и 2368 пациентов — плацебо в течение среднего медианного времени 18 месяцев. В исследуемую популяцию входили пациенты как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него, а также пациенты с СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м². В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка > 40 % (DELIVER) 3126 участников исследования принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг, а 3127 — получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 27 месяцев. Исследуемая популяция включала пациентов как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него, а также пациентов со СКФ ≥ 25 мл/мин/1,73 м².

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Хроническая болезнь почек

В исследовании влияния дапаглифлозина на почки у пациентов с хронической болезнью почек (исследование DAPA-CKD) 2149 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина и 2149 пациентов — плацебо в течение среднего медианного времени 27 месяцев. Исследуемая популяция включала пациентов как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него, со СКФ ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 200 и ≤ 5000 мг/г). Лечение продолжали, если уровень СКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м².

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Перечень побочных реакций

Ниже перечислены побочные реакции, выявленные в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни одна из них не была дозозависимой. Побочные реакции классифицированы по частоте и по системам органов. Категории частоты определялись в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 6. Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях и поствакцинальный опыт применения

а В таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи в случае повышения или снижения уровня глюкозы крови.

б Дополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.

в К вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся, например, следующие предопределённые термины предпочтительного использования: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, кандидоз половых органов, инфекция половых органов, инфекция мужских половых органов, инфекция полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

г К инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие термины предпочтительного использования, перечисленные в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

ґ К снижению объёма внеклеточной жидкости относятся, например, следующие предопределённые термины предпочтительного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

д К полиурии относятся следующие термины предпочтительного использования: полакиурия, полиурия, увеличение объёма мочеиспускания.

е Среднее изменение от исходного уровня гематокрита составляло 2,30 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33 % при применении плацебо. Показатели гематокрита > 55 % наблюдались у 1,3 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4 % пациентов, получавших плацебо.

є Среднее изменение в процентах от исходного уровня при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составляло соответственно: общий холестерин 2,5 % против 0,0 %; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6,0 % против 2,7 %; холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,9 % против –1,0 %; триглицериды –2,7 % против –0,7 %.

ж См. раздел «Особенности применения».

з Побочная реакция была установлена в ходе пострегистрационного наблюдения. Ниже приведены термины предпочтительного использования, касающиеся сыпи, перечисленные в порядке частоты повторяемости в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь со зудом, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, везикулёзная сыпь и эритематозная сыпь. В активных и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапаглифлозин, N = 5936; все контроли, N = 3403) частота сыпи была схожей при применении дапаглифлозина (1,4 %) и всех контрольных лекарственных средств (1,4 %).

и Об этом сообщалось в клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (DECLARE). Частота основана на годовом показателе.

* Наблюдались у ≥ 2 % пациентов и на ≥ 1 % и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

** Оценены исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥ 0,2 % пациентов и на ≥ 0,1 % и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

Описание отдельных побочных реакций

Вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов

В 13 объединённых исследованиях безопасности вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов наблюдались у 5,5 % и 0,6 % субъектов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были лёгкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечалась положительная динамика на начальный курс стандартной терапии, и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин (8,4 % и 1,2 % при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), и вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с серьёзными побочными реакциями генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: по 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.

В исследовании DAPA-HF ни один пациент не сообщал о серьёзных побочных эффектах в виде инфекций половых органов в группе дапаглифлозина, в группе плацебо наблюдался один такой случай. В группе дапаглифлозина было 7 (0,3 %) пациентов с побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, и ни одного в группе плацебо. В исследовании DELIVER у 1 пациента (< 0,1 %) в каждой группе лечения было зарегистрировано серьёзное побочное явление в виде генитальной инфекции. В группе дапаглифлозина у 3 пациентов (0,1 %) были зарегистрированы побочные явления, которые привели к прекращению лечения из-за генитальных инфекций. В то же время в группе плацебо не было ни одного такого пациента.

В исследовании DAPA-CKD у 3 (0,1 %) пациентов группы применения дапаглифлозина сообщалось о серьёзных побочных реакциях инфекций половых органов, в группе плацебо о таких случаях не сообщалось. В группе дапаглифлозина у трёх (0,1 %) пациентов возникли побочные реакции, которые привели к прекращению участия в исследовании из-за инфекций половых органов, и ни у одного пациента группы плацебо не сообщалось о таких побочных реакциях. О инфекциях половых органов как о серьёзных побочных явлениях или таких, которые привели к прекращению участия в исследовании, не сообщалось ни у одного из пациентов без сахарного диабета.

Сообщалось о случаях фимоза/приобретённого фимоза, которые сопровождались инфекциями половых органов, и в некоторых случаях требовалось обрезание.

Некротизирующий фасцит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях гангрены Фурнье в пострегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы SGLT2, в частности дапаглифлозин (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании DECLARE по влиянию дапаглифлозина на исходы сердечно-сосудистых событий, в котором приняли участие 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и средним временем экспозиции 48 месяцев, было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей лечение дапаглифлозином, и 5 в группе плацебо.

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа базисной терапии, применяемой в клинических исследованиях сахарного диабета.

В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии, в качестве добавки к метформину или добавки к ситаглиптину (с метформином или без него), частота незначительных эпизодов гипогликемии была схожей (< 5 %) в различных группах лечения, включая плацебо, в течение периода лечения продолжительностью до 102 недель. Во всех исследованиях значительные эпизоды гипогликемии возникали редко и с сопоставимой частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследованиях комбинации с сульфонилмочевиной и инсулином частота гипогликемии была выше (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании комбинации с глимепирмидом на 24-й и 48-й неделях незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепирмидом (6,0 % и 7,9 % соответственно), чем в группе плацебо и глимепирмида (2,1 % и 2,1 % соответственно).

В исследовании комбинации с инсулином сообщали об эпизодах выраженной гипогликемии у 0,5 % и 1,0 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин на 24-й и 104-й неделях соответственно, и у 0,5 % пациентов, получавших плацебо и инсулин, на 24-й и 104-й неделях. На 24-й и 104-й неделях незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3 % и 53,1 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и у 34,0 % и 41,6 % пациентов, получавших плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной продолжительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии не наблюдалось. Незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались у 12,8 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7 % пациентов, получавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину.

В клиническом исследовании DECLARE не наблюдалось повышения риска тяжёлой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщали об эпизодах тяжёлой гипогликемии у 58 (0,7 %) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0 %) пациентов, получавших плацебо.

В исследовании DAPA-HF о событиях выраженной гипогликемии сообщалось у 4 (0,2 %) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DELIVER у 6 пациентов (0,2 %) группы дапаглифлозина и у 7 (0,2 %) пациентов группы плацебо были зарегистрированы события выраженной гипогликемии, однако они наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

В исследовании DAPA-CKD о эпизодах выраженной гипогликемии сообщали у 14 (0,7 %) пациентов группы дапаглифлозина и у 28 (1,3 %) пациентов группы плацебо, такие эпизоды наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Снижение объёма внеклеточной жидкости

В 13 объединённых исследованиях реакции, свидетельствующие о снижении объёма внеклеточной жидкости (включая сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались у 1,1 % и 0,7 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно; серьёзные побочные реакции возникали у < 0,2 % пациентов и распределились по частоте поровну между группами лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с эпизодами, свидетельствующими о снижении объёма внеклеточной жидкости, распределилось поровну между группами лечения: 213 (2,5 %) и 207 (2,4 %) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьёзные побочные реакции наблюдались у 81 (0,9 %) и 70 (0,8 %) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном эпизоды распределились поровну между группами лечения в подгруппах по возрасту, использованию диуретиков, артериальному давлению и использованию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА). У пациентов с исходной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м² наблюдалось 19 эпизодов серьёзных побочных реакций, свидетельствующих о снижении объёма внеклеточной жидкости, для группы дапаглифлозина и 13 эпизодов в группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, свидетельствующими о снижении объёма внеклеточной жидкости, составило 170 (7,2 %) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5 %) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с серьёзными проявлениями симптомов (23 [1,0 %]), свидетельствующими о снижении объёма внеклеточной жидкости, по сравнению с группой плацебо (38 [1,6 %]). Результаты были схожими независимо от наличия сахарного диабета на исходном уровне и исходного показателя рСКФ. В исследовании DELIVER количество пациентов с серьёзными проявлениями симптомов гиповолемии составило 35 (1,1 %) в группе дапаглифлозина и 31 (1,0 %) в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, свидетельствующими о снижении объёма внеклеточной жидкости, составило 120 (5,6 %) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9 %) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 16 (0,7 %) пациентов с серьёзными проявлениями симптомов, свидетельствующими о снижении объёма внеклеточной жидкости, по сравнению с 15 (0,7 %) пациентами в группе плацебо.

Диабетический кетоацидоз при сахарном диабете 2 типа

В клиническом исследовании DECLARE со средним временем экспозиции 48 месяцев эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов в группе дапаглифлозина в дозе 10 мг и у 12 пациентов в группе плацебо. Наблюдавшиеся эпизоды равномерно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина, 22 получали сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Провоцирующие факторы для ДКА были такими, как ожидалось, в популяции сахарного диабета 2 типа (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании DAPA-HF случаи ДКА были зарегистрированы у 3 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни одного — в группе плацебо. В исследовании DELIVER случаи ДКА были зарегистрированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни одного — в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD о эпизодах ДКА не сообщалось ни у одного пациента группы дапаглифлозина, в группе плацебо эпизоды ДКА были зарегистрированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Инфекции мочевыводящих путей

В 13 объединённых исследованиях безопасности инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с теми, кто получал плацебо (4,7 % против 3,5 % соответственно; см. раздел «Особенности применения»). В большинстве случаев инфекции были лёгкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечалась положительная динамика на начальный курс стандартной терапии, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE серьёзные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже для дапаглифлозина в дозе 10 мг, чем для плацебо: 79 (0,9 %) эпизодов по сравнению с 109 (1,3 %) эпизодов соответственно.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьёзными побочными реакциями инфекций мочевыводящих путей составило 14 (0,6 %) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7 %) в группе плацебо. Пять (0,2 %) пациентов с побочными реакциями были вынуждены прекратить участие в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DELIVER количество пациентов с серьёзными побочными явлениями инфекций мочевыводящих путей составило 41 (1,3 %) в группе дапаглифлозина и 37 (1,2 %) в группе плацебо. Эти побочные явления привели к прекращению лечения у 13 пациентов (0,4 %) группы дапаглифлозина и у 9 пациентов (0,3 %) группы плацебо.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с серьёзными побочными явлениями инфекций мочевыводящих путей составило 29 (1,3 %) в группе дапаглифлозина и 18 (0,8 %) в группе плацебо. Побочные реакции, приведшие к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, развились у 8 (0,4 %) пациентов в группе дапаглифлозина и у 3 (0,1 %) пациентов в группе плацебо. Количество пациентов без сахарного диабета, у которых сообщалось о серьёзных побочных явлениях инфекций мочевыводящих путей или о побочных явлениях, приведших к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, было схожим в группах лечения (6 [0,9 %] по сравнению с 4 [0,6 %] — с серьёзными побочными явлениями и 1 [0,1 %] по сравнению с 0 — с побочными явлениями, приведшими к прекращению участия в исследовании, в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно).

Повышение уровня креатинина

Побочные реакции на лекарственное средство, связанные с повышением уровня креатинина, были сгруппированы (например, снижение клиренса креатинина почками, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови и снижение скорости клубочковой фильтрации). В 13 объединённых исследованиях безопасности сгруппированные побочные реакции наблюдались у 3,2 % и 1,8 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или лёгким нарушением функции почек (исходная рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м²) реакции этой группы наблюдались у 1,3 % и 0,8 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще наблюдались у пациентов с исходной рСКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73 м² (18,5 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9,3 % при применении плацебо).

Дальнейшее наблюдение за пациентами, у которых были зафиксированы побочные явления со стороны почек, показало, что у большинства происходили изменения уровня креатинина в сыворотке крови на ≤ 44 мкмоль/л (≤ 0,5 мг/дл) по сравнению с исходным уровнем. Уровень креатинина обычно повышался временно в ходе длительного лечения и возвращался к норме после прекращения терапии.

В клиническом исследовании DECLARE, в частности у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²), рСКФ со временем снижалась в обеих группах лечения. Через 1 год среднее значение рСКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение рСКФ было несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

В исследованиях DAPA-HF и DELIVER как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо показатель рСКФ со временем снижался. В исследовании DAPA-HF начальное снижение среднего значения рСКФ в группе дапаглифлозина составило ‑4,3 мл/мин/1,73 м², а в группе плацебо — ‑1,1 мл/мин/1,73 м². Через 20 месяцев изменения показателя рСКФ (по сравнению с исходным уровнем) в группах исследования были сопоставимыми: -5,3 мл/мин/1,73 м² при применении дапаглифлозина и -4,5 мл/мин/1,73 м² при применении плацебо. В исследовании DELIVER снижение среднего значения рСКФ через 1 месяц в группе дапаглифлозина составило -3,7 мл/мин/1,73 м², а в группе плацебо — -0,4 мл/мин/1,73 м². Через 24 месяца изменения показателя рСКФ (по сравнению с исходным уровнем) в группах исследования были сопоставимыми: -4,2 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и -3,2 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD показатель рСКФ со временем уменьшался как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Начальное снижение (на 14-й день) среднего рСКФ составило -4,0 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и -0,8 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение рСКФ от исходного уровня составило -7,4 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и -8,6 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо.

Дети

Профиль безопасности дапаглифлозина, наблюдавшийся в клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 лет с сахарным диабетом 2 типа (см. раздел «Фармакокинетика»), был аналогичен тому, что наблюдался в исследованиях с участием взрослых.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека ЮК Лимитед/AstraZeneca UK Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания/Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, United Kingdom.