Forxiga

INSTRUKCJA dot. stosowania leku FORXIGA (FORXIGA®)

Skład:

substancja czynna: dapagliflozyna;

1 tabletka powlekana zawiera 6,15 mg lub 12,30 mg dapagliflozyny jako monohydratu propanodiolu, co odpowiada 5 mg lub 10 mg dapagliflozyny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza bezwodna, crospovidon, dwutlenek krzemu, stearynian magnezu, Opadry II żółty.

Postać leku.

Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym numerem 5 po jednej stronie i 1427 po drugiej stronie;

tabletki 10 mg: żółte, dwuwypukłe tabletki powlekane o kształcie rombu, z wygrawerowanym numerem 10 po jednej stronie i 1428 po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory sodowego kotransportera glukozy typu 2 (SGLT2). Kod ATC A10BK01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Dapaglifyzyna – silny (Ki: 0,55 nM), selektywny i odwracalny inhibitor współtransportera sodowego-glukozy typu 2 (SGLT2).

Hamowanie SGLT2 przez dapaglifyzynę zmniejsza resorpcję glukozy z filtratu kłębuszkowego w odcinku bliższym kanalików nerkowych, równocześnie zmniejszając resorpcję sodu, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem oraz do diurezy osmotycznej. W ten sposób dapaglifyzyna zwiększa dopływ sodu do kanalików odległych, co nasila sprzężenie zwrotne tubulogromerularne i obniża ciśnienie wewnątrz kłębuszkowe. Ten efekt, w połączeniu z diurezą osmotyczną, prowadzi do zmniejszenia obciążenia objętościowego, obniżenia ciśnienia tętniczego oraz zmniejszenia obciążenia przed- i następcowego, co może korzystnie wpływać na remodelowanie mięśnia sercowego i jego funkcję rozkurczową, a także wspomaga ochronę funkcji nerek. Korzyści z zastosowania dapaglifyzyny dla serca i nerek nie zależą wyłącznie od efektu obniżania stężenia glukozy we krwi i nie ograniczają się do pacjentów z cukrzycą, co wykazały badania DAPA-HF, DELIVER oraz DAPA-CKD. Do innych efektów należą wzrost hematokrytu i spadek masy ciała.

Dapaglifyzyna poprawia stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku poprzez zmniejszenie resorpcji glukozy w nerkach, co prowadzi do jej wydalania z moczem. Wydalanie glukozy (efekt glukozurowy) pojawia się już po pierwszej dawce leku, utrzymuje się przez 24-godzinny interwał dawkowania i jest zachowywane przez cały okres leczenia. Ilość glukozy wydalonej przez nerki za pomocą tego mechanizmu zależy od stężenia glukozy we krwi oraz od wartości szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR). Dlatego u pacjentów z normalnym stężeniem glukozy we krwi dapaglifyzyna ma niską skłonność do wywoływania hipoglikemii. Dapaglifyzyna nie zakłóca normalnej produkcji glukozy endogennej w odpowiedzi na hipoglikemię. Działa niezależnie od sekrecji i działania insuliny. W badaniach klinicznych z użyciem dapaglifyzyny zaobserwowano poprawę funkcji komórek β (model HOMA-β) w ocenie modelu homeostazy.

SGLT2 są selektywnie ekspresowane w nerkach. Dapaglifyzyna nie hamuje innych transporterów glukozy istotnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest ponad 1400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1 – głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy.

Efekty farmakodynamiczne

U zdrowych uczestników badań oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2 po podaniu dapaglifyzyny obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalonej z moczem. Po zastosowaniu dapaglifyzyny w dawce 10 mg/dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez 12 tygodni wydalano około 70 g glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę). U pacjentów z cukrzycą typu 2 otrzymujących dapaglifyzynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat obserwowano objawy długotrwałej ekspresji glukozy.

Wydalanie glukozy z moczem pod wpływem dapaglifyzyny prowadzi również do diurezy osmotycznej i zwiększenia objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 osiąga około 375 ml/dobę. Zwiększenie objętości moczu wiązało się z niewielkim i tymczasowym wzrostem wydalania sodu z moczem, bez zmian stężenia sodu w surowicy krwi.

Wydalanie kwasu moczowego z moczem było również tymczasowo podwyższone (przez 3–7 dni) i wiązało się ze trwałym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Po 24 tygodniach obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi wahalo się od –48,3 do –18,3 µmol/l (od –0,87 do –0,33 mg/dl).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Cukrzyca typu 2

Poprawa kontroli glikemicznej, zmniejszenie zapadalności sercowo-naczyniowej i nerkowej oraz śmiertelności są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2.

Przeprowadzono czternaście podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 7056 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności glikemicznej i bezpieczeństwa leku Forxiga; 4737 pacjentów w tych badaniach otrzymywało leczenie dapaglifyzyną. W dwunastu badaniach okres leczenia trwał 24 tygodnie, w 8 długotrwałych przedłużeniach – od 24 do 80 tygodni (do całkowitego czasu trwania badania 104 tygodnie), w jednym badaniu okres leczenia trwał 28 tygodni, a w jeszcze jednym badaniu czas trwania leczenia wynosił 52 tygodnie z długotrwałym przedłużeniem trwającym 52 i 104 tygodnie (całkowity czas trwania badania – 208 tygodni). Średni czas trwania choroby u uczestników wynosił od 1,4 do 16,9 roku. U 50 % stwierdzono łagodne zaburzenia funkcji nerek, a u 11 % – zaburzenia funkcji nerek średniego stopnia. Mężczyźni stanowili 51 % uczestników, 84 % należało do rasy europejskiej, 8 % – do mongolskiej, 4 % – do czarnoskórej i 4 % – do innych grup rasowych. 81 % uczestników miało wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 27. Dodatkowo przeprowadzono dwa 12-tygodniowe, kontrolowane placebo badania z udziałem pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym.

Przeprowadzono badanie kliniczne oceniające zdarzenia sercowo-naczyniowe (DECLARE) z dapaglifyzyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo z udziałem 17160 pacjentów z cukrzycą typu 2 z istniejącą lub bez potwierdzonej choroby sercowo-naczyniowej w celu oceny wpływu na zdarzenia sercowo-naczyniowe i związane z nerkami.

Kontrola glikemiczna

Monoterapia

Podwójne ślepe, kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem przedłużenia) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności monoterapii lekiem Forxiga u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2. Podawanie dapaglifyzyny raz na dobę spowodowało istotne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w porównaniu z placebo (tabela 1).

W okresie przedłużenia zmniejszenie poziomu HbA1c utrzymywało się do 102. tygodnia włącznie (średnia zmiana od wartości wyjściowej skorygowana wyniosła –0,61 % i –0,17 % odpowiednio dla dapaglifyzyny 10 mg i placebo).

Tabela 1. Wyniki po 24 tygodniach (ITT-LOCF) badania kontrolowanego placebo dotyczącego stosowania dapaglifyzyny jako monoterapii

a Ostatnia obserwacja przeniesiona do przodu (LOCF) – dane ostatniej obserwacji przeniesione naprzód (u pacjentów leczonych przed leczeniem).

b Wszyscy pacjenci zrandomizowani, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku badanego w krótkotrwałym okresie podwójnie ślepego badania.

c Średnia skorygowana najmniejszych kwadratów pod kątem wartości wyjściowej.

* wartość p < 0,0001 w porównaniu z placebo.

§ Nie oceniano pod względem istotności statystycznej w wyniku sekwencyjnej procedury testowania dla punktów końcowych wtórnych.

Terapia kombinowana dodatkowa

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym aktywnie, mającym na celu wykazanie nie-inferiorności leku badanego (z okresami przedłużenia do 52 i 104 tygodnia), oceniano działanie leku Forxiga w porównaniu z gliklazydem, obu stosowanych jako dodatek do metforminy u pacjentów z niedostatecznym kontrolowaniem glikemii (HbA1c > 6,5 % i ≤ 10 %). Wyniki wskazywały na podobne średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej po 52 tygodniach w porównaniu z gliklazydem, co wykazało nie-inferiorność leku badanego. Po 104 tygodniach skorygowana średnia zmiana HbA1c od wartości wyjściowej wynosiła –0,32 % dla dapaglifyflozyny i –0,14 % dla gliklazydu. Po 208 tygodniach skorygowana średnia zmiana HbA1c od wartości wyjściowej wynosiła –0,10 % dla dapaglifyflozyny i 0,20 % dla gliklazydu. Po 52, 104 i 208 tygodniach znacznie mniejszy odsetek pacjentów w grupie leczonej dapaglifyflozyną (3,5 %, 4,3 % i 5,0 % odpowiednio) doświadczył co najmniej jednego epizodu hipoglikemii w porównaniu z grupą leczoną gliklazydem (40,8 %, 47,0 % i 50,0 % odpowiednio). Odsetek pacjentów kontynuujących udział w badaniu po 104 i 208 tygodniach wynosił 56,2 % i 39,7 % dla grupy leczonej dapaglifyflozyną oraz 50,0 % i 34,6 % dla grupy leczonej gliklazydem.

Dapaglifyflozyna jako dodatek do metforminy, glikymidyrydu, metforminy i sulfonamidu, sytanagliptyny (z metforminą lub bez) lub insuliny spowodowała istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach w porównaniu z placebo (p < 0,0001).

Zmniejszenie HbA1c obserwowane po 24 tygodniach utrzymywało się w badaniach terapii kombinowanej dodatkowej (glikymidyryd i insulina) do 48 tygodni (glikymidyryd) i do 104 tygodni (insulina). Po 48 tygodniach jako dodatek do sytanagliptyny (z metforminą lub bez) skorygowana średnia zmiana od wartości wyjściowej dla dapaglifyflozyny w dawce 10 mg i placebo wynosiła odpowiednio –0,30 % i 0,38 %. W badaniu z dodatkiem metforminy zmniejszenie HbA1c utrzymywało się po 102 tygodniach (skorygowana średnia zmiana od wartości wyjściowej –0,78 % i 0,02 % dla leku w dawce 10 mg i placebo odpowiednio). Po 104 tygodniach przy stosowaniu insuliny (z dodatkowym stosowaniem doustnych leków obniżających poziom glukozy lub bez) skorygowana średnia zmiana od wartości wyjściowej zmniejszenia HbA1c wynosiła –0,71 % i –0,06 % dla dapaglifyflozyny w dawce 10 mg i placebo odpowiednio. Po 48 i 104 tygodniach dawka insuliny pozostawała stabilna w porównaniu z wartością wyjściową u pacjentów otrzymujących dapaglifyflozynę w dawce 10 mg i wynosiła średnio 76 j.m./dobę. W grupie placebo średnie zwiększenie dawki wynosiło 10,5 j.m./dobę i 18,3 j.m./dobę od wartości wyjściowej (średnia dawka wynosiła 84 i 92 j.m./dobę) po 48 i 104 tygodniach odpowiednio. Odsetek pacjentów kontynuujących udział w badaniu po 104 tygodniach wynosił 72,4 % w grupie leczonej dapaglifyflozyną w dawce 10 mg i 54,8 % w grupie placebo.

Zastosowanie kombinacji z metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów

Ogółem 1236 wcześniej nieleczonych pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5 % i ≤ 12 %) wzięło udział w dwóch 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych aktywnie, mających na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dapaglifyflozyny (5 mg lub 10 mg) w kombinacji z metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów w porównaniu z terapią lekami jednoskładnikowymi.

Leczenie dapaglifyflozyną w dawce 10 mg w kombinacji z metforminą (do 2000 mg na dobę) zapewniło istotne poprawienie HbA1c w porównaniu z leczeniem pojedynczymi lekami jednoskładnikowymi (tabela 2) oraz spowodowało większe zmniejszenie poziomu glukozy we krwi na czczo (PGN) (w porównaniu z leczeniem pojedynczymi lekami jednoskładnikowymi) i masy ciała (w porównaniu z metforminą).

Tabela 2. Wyniki w 24. tygodniu (LOCFa) w badaniu kontrolowanym aktywnie terapii kombinowanej dapaglifyflozyną i metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów

a LOCF – przeprowadzenie naprzód danych z ostatniego obserwowania.

b Wszyscy pacjenci randomizowani, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku badanego w trakcie krótkotrwałego okresu podwójnie ślepego badania.

c Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości wyjściowej.

* wartość p < 0,0001.

Terapia kombinowana z egzykafetydą o przedłużonym uwalnianiu

W 28-tygodniowym podwójnie ślepych, aktywnie kontrolowanym badaniu oceniano skojarzenie dapaglifyflozyny i egzykafetydy o przedłużonym uwalnianiu (agonisty receptora GLP-1) w porównaniu z leczeniem dapaglifyflozyną lub egzykafetydą o przedłużonym uwalnianiu monoterapią u pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym cukrzycą na tle monoterapii metforminą (HbA1c ≥ 8 % i ≤12%). We wszystkich grupach leczenia zaobserwowano spadek poziomu HbA1c w porównaniu z wartością wyjściową. Terapia kombinowana dapaglifyflozyną w dawce 10 mg i egzykafetydą o przedłużonym uwalnianiu wywołała istotne zmniejszenie poziomu HbA1c w porównaniu z wyjściowym poziomem, w porównaniu z leczeniem dapaglifyflozyną lub egzykafetydą o przedłużonym uwalnianiu stosowanymi oddzielnie (tabela 3).

Tabela 3. Wyniki jednego 28-tygodniowego badania dapaglifyflozyny i egzykafetydy o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z leczeniem dapaglifyflozyną oddzielnie i egzykafetydą o przedłużonym uwalnianiu oddzielnie w połączeniu z metforminą (zespoł wszystkich pacjentów zrandomizowanych według przypisanego leczenia)

1 r/d = jeden raz na dobę. 1 r/t = jeden raz w tygodniu. N = liczba pacjentów. CI = przedział ufności

a Średnie metodą najmniejszych kwadratów skorygowane na wartość początkową i różnica między grupami leczonych w zmianie od wartości wyjściowych w 28 tygodniu modelowane są przy użyciu modelu mieszanego z powtarzanymi pomiarami, w tym leczenie, region, wyjściowy poziom HbA1c (< 9,0 % lub ≥ 9,0 %), tydzień i tygodniowe leczenie jako czynniki stałe oraz wartość początkową jako kowariację.

* p < 0,001.

** p < 0,01.

wartość p – wszystkie skorygowane wartości p dla wielokrotności.

Analizy wykluczają pomiary po leczeniu ratunkowym oraz po przedwczesnym zakończeniu stosowania badanego leku.

Poziomy glukozy we krwi na czczo

Stosowanie dapaglifyflozyny w dawce 10 mg jako monoterapii lub jako dodatek do metformyny, glipeprydu, metformyny i leków z grupy sulfonilomoczników, sitagliptyny (z metformyną lub bez) lub insuliny spowodowało istotne statystycznie obniżenie poziomu glukozy we krwi na czczo (od –1,90 do –1,20 mmol/l [od –34,2 do –21,7 mg/dl]) w porównaniu z placebo (od –0,33 do 0,21 mmol/l [od –6,0 do 3,8 mg/dl]). Ten efekt obserwowano już w 1. tygodniu leczenia i utrzymywał się w badaniach trwających do 104 tygodnia włącznie.

Kombinowana terapia dapaglifyflozyną 10 mg i ekscenatydem o przedłużonym uwalnianiu doprowadziła do większego obniżenia poziomu glukozy we krwi na czczo w 28. tygodniu: –3,66 mmol/l (–65,8 mg/dl), w porównaniu do –2,73 mmol/l (–49,2 mg/dl) przy stosowaniu dapaglifyflozyny oddzielnie (p < 0,001) oraz –2,54 mmol/l (–45,8 mg/dl) przy stosowaniu ekscenatydu oddzielnie (p < 0,001).

W specjalnym badaniu u pacjentów z cukrzycą z eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² leczenie dapaglifyflozyną wykazało obniżenie poziomu glukozy we krwi na czczo w 24. tygodniu: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p = 0,001).

Poziomy glukozy we krwi po posiłku

Leczenie dapaglifyflozyną w dawce 10 mg jako dodatek do leczenia glipeprydem spowodowało istotne statystycznie obniżenie poziomów glukozy we krwi 2 godziny po posiłku w 24. tygodniu, z utrzymaniem tych wyników do 48. tygodnia.

Leczenie dapaglifyflozyną w dawce 10 mg jako dodatek do sitagliptyny (z metformyną lub bez) spowodowało obniżenie poziomu glukozy 2 godziny po posiłku w 24. tygodniu, które utrzymywało się do 48. tygodnia.

Kombinowana terapia dapaglifyflozyną 10 mg i ekscenatydem o przedłużonym uwalnianiu spowodowała istotne obniżenie poziomu glukozy w 2-godzinnym teście postprandialnym w 28. tygodniu w porównaniu z pojedynczymi lekami.

Masa ciała

Dapaglifyflozyna w dawce 10 mg jako dodatek do metformyny, glipeprydu, metformyny i leków z grupy sulfonilomoczników, sitagliptyny (z metformyną lub bez) lub insuliny spowodowała istotne statystycznie zmniejszenie masy ciała w 24. tygodniu (p < 0,0001). Efekty te utrzymywały się w długoterminowych badaniach. W 48. tygodniu różnica w stosunku do placebo przy stosowaniu dapaglifyflozyny jako dodatku do sitagliptyny (z metformyną lub bez) wynosiła –2,22 kg. W 102. tygodniu różnica w stosunku do placebo przy stosowaniu dapaglifyflozyny jako dodatku do metformyny lub insuliny wynosiła odpowiednio –2,14 kg i –2,88 kg.

W badaniu kontrolowanym aktywnym lekiem z dowodem nie-inferiorności badanego leku, dapaglifyflozyna jako dodatek do metformyny spowodowała istotne statystycznie zmniejszenie masy ciała w porównaniu z glipeprydem: –4,65 kg w 52. tygodniu (p < 0,0001), co utrzymywało się w 104. i 208. tygodniu (–5,06 kg i –4,38 kg odpowiednio).

Kombinacja dapaglifyflozyny 10 mg i ekscenatydu o przedłużonym uwalnianiu wykazała istotniejsze zmniejszenie masy ciała w porównaniu z terapią każdym z leków oddzielnie (tabela 3).

Wyniki 24-tygodniowego badania z udziałem 182 pacjentów z cukrzycą, w którym stosowano dwupromieniową absorpcjometrię rentgenowską do oceny składu ciała, wykazały większe zmniejszenie masy ciała i masy tłuszczu ciała niż zmniejszenie masy ciała beztłuszczowej lub utratę płynu u pacjentów w grupie leczonej dapaglifyflozyną w dawce 10 mg i metformyną w porównaniu z grupą placebo i metformyną. Leczenie lekiem Forxiga i metformyną spowodowało liczbowe zmniejszenie tkanki tłuszczowej wewnętrznej (visceralnej) w porównaniu z leczeniem placebo i metformyną, według danych podbadania z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego.

Ciśnienie tętnicze

Zgodnie z danymi zaplanowanego analizy połączonej 13 badań kontrolowanych placebo, leczenie dapaglifyflozyną w dawce 10 mg spowodowało zmianę ciśnienia tętniczego skurczowego od wartości wyjściowej o –3,7 mmHg i ciśnienia tętniczego rozkurczowego o –1,8 mmHg w porównaniu do –0,5 mmHg dla ciśnienia skurczowego i –0,5 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w grupie placebo w 24. tygodniu. Podobne obniżenie obserwowano przez cały okres trwający do 104 tygodnia.

Kombinowana terapia dapaglifyflozyną 10 mg i ekscenatydem o przedłużonym uwalnianiu doprowadziła do istotnego obniżenia ciśnienia skurczowego w 28. tygodniu (–4,3 mmHg) w porównaniu ze stosowaniem dapaglifyflozyny oddzielnie (–1,8 mmHg, p < 0,05) i ekscenatydu o przedłużonym uwalnianiu oddzielnie (–1,2 mmHg, p < 0,01).

W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, w których wzięło udział 1062 pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym (mimo ciągłego leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny (IKA) lub blokerem receptora angiotensyny II typu 1 (ARB) w jednym badaniu oraz IKA lub ARB z dodatkowym lekiem przeciwnadciśnieniowym w drugim badaniu) pacjenci otrzymywali leczenie dapaglifyflozyną w dawce 10 mg lub placebo. Do 12. tygodnia w obu badaniach dapaglifyflozyna w dawce 10 mg w połączeniu z rutynowym leczeniem przeciwcukrzycowym zapewniła poprawę poziomu HbA1c oraz obniżenie (skorygowane względem placebo) ciśnienia tętniczego skurczowego średnio o 3,1 i 4,3 mmHg odpowiednio.

W specjalnym badaniu u pacjentów z cukrzycą z eGFR od ≥45 do <60 ml/min/1,73 m² leczenie dapaglifyflozyną wykazało obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w 24. tygodniu: -4,8 mmHg w porównaniu z placebo -1,7 mmHg (p<0,05).

Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (przewlekła choroba nerek stopnia 3A CKD) (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73m²)

Skuteczność dapaglifyflozyny oceniano również oddzielnie w ramach specjalnego badania z udziałem pacjentów z cukrzycą z eGFR ≥ 45 ml/min/1,73m² do < 60 ml/min/1,73 m², którzy mieli niewystarczającą kontrolę glikemii przy standardowym leczeniu. Leczenie dapaglifyflozyną doprowadziło do obniżenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (tabela 4).

Tabela 4. Wyniki badania kontrolowanego placebo z zastosowaniem dapaglifyflozyny u pacjentów z cukrzycą z eGFR od ≥45 do <60 ml/min/1,73m² po 24 tygodniach

a Metformina lub chlorowodorek metforminy był częścią standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie dapagliflozyny i placebo.

b Średnia wartość metodą najmniejszych kwadratów skorygowana o wartość wyjściową.

c Pochodne od średniej wartości metodą najmniejszych kwadratów skorygowane o wartość wyjściową.

* p<0,001

Pacjenci z wyjściowym poziomem HbA1c ≥ 9 %

W ramach zaplanowanej wcześniej analizy u pacjentów z wyjściowym poziomem HbA1c ≥ 9,0 % monoterapia dapagliflozyną w dawce 10 mg (skorygowana średnia zmiana od wartości wyjściowej: –2,04 % i 0,19 % odpowiednio przy stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo) oraz stosowanie dapagliflozyny dodatkowo do leczenia metforminą (skorygowana średnia zmiana od wartości wyjściowej: –1,32 % i –0,53 % odpowiednio przy stosowaniu dapagliflozyny i placebo) prowadziły do istotnego statystycznie obniżenia poziomów HbA1c w 24. tygodniu.

Wyniki kardiologiczne i nerkowe

Badanie wpływu dapagliflozyny na zdarzenia kardiologiczne (DECLARE) to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne przeprowadzone w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki kardiologiczne, jako dodatek do aktualnie stosowanej terapii podstawowej. Wszyscy pacjenci mieli cukrzycę typu 2 oraz co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (wiek ≥ 55 lat u mężczyzn lub ≥ 60 lat u kobiet oraz jedno lub więcej z następujących stanów: dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze lub palenie tytoniu) lub potwierdzone choroby układu sercowo-naczyniowego.

Spośród 17160 randomizowanych pacjentów, 6974 (40,6 %) miało potwierdzone choroby układu sercowo-naczyniowego, a 10186 (59,4 %) nie miało potwierdzonych chorób układu sercowo-naczyniowego. 8582 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8578 do grupy placebo, z medianą czasu obserwacji wynoszącą 4,2 roku.

Średni wiek populacji badawczej wynosił 63,9 roku, 37,4 % stanowiły kobiety. Ogółem 22,4 % pacjentów chorowało na cukrzycę przez ≤ 5 lat, średnia długość trwania cukrzycy wynosiła 11,9 roku. Średnia wartość HbA1c wynosiła 8,3 %, a średnia wartość wskaźnika masy ciała (BMI) 32,1 kg/m².

Na początku badania 10,0 % pacjentów miało w wywiadzie niewydolność serca. Średnia wartość eGFR wynosiła 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4 % pacjentów miało eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a 30,3 % pacjentów miało mikro- lub makroalbuminurię (stosunek albuminy do kreatyniny w moczu [UACR] ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g odpowiednio).

Większość pacjentów (98 %) stosowała jeden lub więcej leków przeciwcukrzycowych na początku badania, w tym metforminę (82 %), insulinę (41 %) i pochodne sulfonowych (43 %).

Pierwotnymi punktami końcowymi była czas do pierwszego wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar niedokrwieniowy (ważkie niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe [MACE]), oraz czas do pierwszego zdarzenia obejmującego hospitalizację z powodu niewydolności serca lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych. Punkty końcowe wtórne obejmowały złożony punkt końcowy nerkowy oraz śmierć z dowolnej przyczyny.

Ważkie niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe

Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała wynik nie gorszy niż placebo (non-inferiority versus placebo) w odniesieniu do zdarzeń takich jak śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar niedokrwieniowy (jednostronne p < 0,001).

Niewydolność serca lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych

Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę w porównaniu z placebo (superiority versus placebo) w zapobieganiu hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych. Różnica w działaniu leczenia była spowodowana hospitalizacją z powodu niewydolności serca bez różnicy w śmiertelności sercowo-naczyniowej.

Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z, jak i bez potwierdzonych chorób układu sercowo-naczyniowego, zarówno z niewydolnością serca, jak i bez niewydolności serca na początku badania, i były one spójne w różnych podgrupach, w tym pod względem wieku, płci, funkcji nerek (eGFR) i regionu.

Przewaga dapagliflozyny nad placebo nie została wykazana dla MACE (p = 0,172). Złożonego punktu końcowego nerkowego oraz śmierci z dowolnej przyczyny nie oceniano jako części procedury potwierdzającego testowania.

Nefropatia

Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń w złożonym punkcie końcowym: potwierdzonego trwałego obniżenia eGFR, niewydolności nerek w stadium końcowym (ESRD), śmierci z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica między grupami była spowodowana zmniejszeniem się zdarzeń składowych nerkowych: trwałego obniżenia eGFR, niewydolności nerek w stadium końcowym i śmierci z przyczyn nerkowych.

Stosunek ryzyka czasu do wystąpienia nefropatii (trwałe obniżenie eGFR, ESRD i śmierć z przyczyn nerkowych) wynosił 0,53 (95 % CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo.

Ponadto, dapagliflozyna zmniejszyła nowe epizody trwałej albuminurii (stosunek funkcji ryzyka 0,79 [95 % CI 0,72; 0,87]) i prowadziła do większej regresji makroalbuminurii (stosunek funkcji ryzyka 1,82 [95 % CI 1,51; 2,20]) w porównaniu z placebo.

Niewydolność serca

Badanie DAPA-HF: niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutu (LVEF ≤ 40 %)

Badanie Dapagliflozyna w Zapobieganiu Niekorzystnym Skutkom Niewydolności Serca (DAPA-HF) to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie przeprowadzone wśród pacjentów z niewydolnością serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association [NYHA], klasa funkcjonalna II–IV) z obniżoną frakcją wyrzutu (frakcja wyrzutu lewej komory [LVEF] ≤ 40 %). Celem tego badania było określenie wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo, dodanej do standardowego leczenia, na częstość śmierci sercowo-naczyniowej oraz nasilenia niewydolności serca.

Spośród 4744 pacjentów, 2373 osoby zostały randomizowane do grupy dapagliflozyny w dawce 10 mg, a 2371 do grupy placebo, z medianą czasu obserwacji wynoszącą 18 miesięcy. Średni wiek populacji badawczej wynosił 66 lat, 77 % stanowili mężczyźni.

Na początku badania 67,5 % pacjentów zostało sklasyfikowanych do klasy II według skali NYHA, 31,6 % do klasy III oraz 0,9 % do klasy IV, średnia wartość LVEF wynosiła 32 %, 56 % przypadków niewydolności serca miało charakter ischemiczny, 36 % nieischemiczny, a 8 % miało nieznaną etiologię. W każdej grupie leczenia 42 % pacjentów miało w wywiadzie cukrzycę typu 2, 3 % pacjentów w każdej grupie zostało sklasyfikowanych jako chorzy na cukrzycę typu 2 na podstawie poziomu HbA1c ≥ 6,5 % zarówno przy włączeniu, jak i randomizacji. Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 94 % pacjentów otrzymywało leczenie inhibitory ACE, blokerami receptora angiotensyny (ARB) lub inhibitorem receptora angiotensyny/neprylizyny (ARNI, 11 %), 96 % beta-blokerami, 71 % antagonistami receptora mineralokortykoidowego (MRA), 93 % diuretykami oraz 26 % miało wszczepiony urządzenie (z funkcją defibrylatora).

Do badania zakwalifikowano pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² na początku badania. Średnia wartość eGFR wynosiła 66 ml/min/1,73 m², 41 % pacjentów miało eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a 15 % pacjentów miało eGFR < 45 ml/min/1,73 m².

Śmiertelność sercowo-naczyniowa i nasilenie niewydolności serca

Dapagliflozyna wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu pierwotnemu złożonemu punktowi końcowemu śmierci sercowo-naczyniowej, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub wizyty w izbie przyjęć z powodu niewydolności serca (HR (stosunek ryzyka) 0,74 [95 % CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Efekt pojawił się wcześnie i utrzymywał się przez cały czas trwania badania (rysunek 1).

Rysunek 1. Czas do pierwszego wystąpienia zdarzeń śmierci sercowo-naczyniowej, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub wizyty w izbie przyjęć z powodu niewydolności serca

Wizyta w izbie przyjęć z powodu niewydolności serca była definiowana jako nagłe, nieplanowane badanie lekarskie, np. w izbie przyjęć, oraz potrzeba leczenia z powodu nasilenia niewydolności serca (poza prostym zwiększeniem dawki doustnych diuretyków).

Liczba pacjentów w grupie ryzyka to liczba pacjentów, którzy byli w grupie ryzyka na początku okresu.

Wszystkie trzy składowe pierwotnego złożonego punktu końcowego przyczyniły się oddzielnie do efektu leczenia (rysunek 2). Zarejestrowano niewielką liczbę wizyt w izbie przyjęć z powodu niewydolności serca.

Rysunek 2. Efekty leczenia dla pierwotnego złożonego punktu końcowego, jego składowych oraz śmiertelności z przyczyn wszystkich

Wizyta w oddziale ratunkowym z powodu niewydolności serca była definiowana jako nagła, nieplanowana wizyta u lekarza, np. w oddziale ratunkowym, oraz konieczność leczenia z powodu nasilenia niewydolności serca (z wyłączeniem prostego zwiększenia dawki doustnych diuretyków).

Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdego składnika i nie sumuje się do liczby zdarzeń w połączonej punktach końcowych.

Częstość zdarzeń przedstawiono jako stosunek liczby uczestników z zdarzeniami do 100 pacjentów-roku obserwacji.

Wartości p dla poszczególnych składowych i śmiertelności z przyczyn wszystkich przyczyn są nominalne.

Zastosowanie dapaglifyzyny zmniejszyło również całkowitą liczbę przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca (pierwotnych i ponownych) oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej; odnotowano 567 przypadków w grupie dapaglifyzyny w porównaniu z 742 przypadkami w grupie placebo (stosunek ryzyka 0,75 [95 % CI 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Korzyści z leczenia dapaglifyzyną obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca zarówno z cukrzycą typu 2, jak i bez niej. Zastosowanie dapaglifyzyny zmniejszyło pierwotny połączony punkt końcowy częstości śmiertelności sercowo-naczyniowej i nasilenia niewydolności serca z HR 0,75 (95 % CI 0,63; 0,90) u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz 0,73 (95 % CI 0,60; 0,88) u pacjentów bez cukrzycy.

Korzyści z leczenia dapaglifyzyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego obserwowano również w innych kluczowych podgrupach, w tym w podgrupach z towarzyszącym leczeniem niewydolności serca, funkcją nerek (eGFR), podgrupach według wieku, płci i regionu.

Wyniki leczenia zgłaszane przez pacjentów — objawy niewydolności serca

Wpływ dapaglifyzyny na objawy niewydolności serca oceniano za pomocą ogólnego wyniku objawów z Kwestionariusza z Kansas dotyczących oceny pacjentów z kardiomiopatią (KCCQ-TSS), który określa częstość i nasilenie objawów niewydolności serca, w tym zmęczenie, obrzęki obwodowe, duszność i ortopnoe. Wyniki w skali od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki odpowiadają lepszemu stanowi zdrowia.

Leczenie dapaglifyzyną wykazywało statystycznie i klinicznie istotną przewagę w porównaniu z placebo w zakresie objawów niewydolności serca, określonej jako zmiana od wartości wyjściowej w 8. miesiącu według KCCQ-TSS (współczynnik przewagi 1,18 [95 % CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). W wynikach uwzględniono częstość i nasilenie objawów. Przewaga była obserwowana zarówno w zakresie poprawy objawów niewydolności serca, jak i zapobiegania nasileniu objawów niewydolności serca.

W analizach odpowiedzi respondentów, frakcja pacjentów z klinicznie istotną poprawą według KCCQ-TSS po 8 miesiącach od wartości wyjściowej, określona jako 5 punktów lub więcej, była wyższa w grupie dapaglifyzyny w porównaniu z grupą placebo. Liczba pacjentów z klinicznie istotnym pogorszeniem, określona jako 5 punktów lub więcej, była mniejsza w grupie dapaglifyzyny w porównaniu z grupą placebo. Obserwowane korzyści z zastosowania dapaglifyzyny utrzymywały się przy użyciu bardziej konserwatywnych progów dla większych klinicznie istotnych zmian (tabela 5).

Tabela 5. Liczba i procentowa frakcja pacjentów z klinicznie istotną poprawą i pogorszeniem po 8 miesiącach według KCCQ-TSS

a Liczba pacjentów obserwowanych pod kątem zgonu lub ZKWP-TSS do zakończenia 8 miesięcy.

b Liczba pacjentów, u których zaobserwowano poprawę o co najmniej 5, 10 lub 15 punktów w porównaniu z poziomem wyjściowym. Pacjenci, którzy zmarli przed ustalonym czasem, uznawani są za pacjentów, u których nie zaobserwowano poprawy.

c Dla poprawy stosunek ryzyka > 1 na korzyść dapagliflozyny 10 mg.

d Liczba pacjentów, u których zaobserwowano pogorszenie o co najmniej 5 lub 10 punktów w porównaniu z poziomem wyjściowym. Pacjenci, którzy zmarli przed ustalonym czasem, uznawani są za pacjentów, u których zaobserwowano pogorszenie.

e Dla pogorszenia stosunek ryzyka < 1 na korzyść dapagliflozyny 10 mg.

f Wartości p nominalne.

Neuropatia

Zarejestrowano niewiele zdarzeń związanych z złożonym punktem końcowym nerkowym (potwierdzone trwałe zmniejszenie eGFR ≥ 50 %, niewydolność nerek końcowego stadium lub zgon z przyczyn nerkowych); częstość wyniosła 1,2 % w grupie dapagliflozyny i 1,6 % w grupie placebo.

Badanie DELIVER: niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory > 40 %

DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PREserved Ejection Fraction Heart Failure, Ocena skuteczności dapagliflozyny w poprawie jakości życia pacjentów z niewydolnością serca i zachowaną frakcją wyrzutową) to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem pacjentów w wieku ≥ 40 lat z niewydolnością serca (klasy II–IV wg klasyfikacji NYHA) z EF LK > 40 % i objawami strukturalnych zmian serca, którego celem było określenie wpływu dapagliflozyny na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz nasilenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

6263 uczestników badania zostało przydzielonych do grup: 3131 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, 3132 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas obserwacji wyniósł 28 miesięcy. Wśród uczestników badania 654 (10 %) pacjentów miało ostrą niewydolność serca (określanych jako pacjentów zrandomizowanych podczas hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub w ciągu 30 dni po wypisaniu). Średni wiek populacji badawczej wyniósł 72 lata, 56 % pacjentów stanowili mężczyźni.

Na początku badania 75 % pacjentów zakwalifikowano do klasy II wg klasyfikacji NYHA, 24 % do klasy III i 0,3 % do klasy IV. Mediana EF LK wyniosła 54 %. U 34 % pacjentów EF LK wynosiła ≤ 49 %, u 36 % – 50–59 %, a u 30 % – ≥ 60 %. W każdej grupie badawczej u 45 % pacjentów w wywiadzie występował cukrzyca typu 2. Standardowa terapia obejmowała inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK)/blokery receptora angiotensyny II (BRA)/ inhibitory receptora angiotensyny/neprylizyny (IRA-N) (77 %), beta-blokery (83 %), diuretyki (98 %) oraz antagoniści receptora mineralokortykoidowego (ARMK) (43 %).

Średnia wartość eGFR wyniosła 61 ml/min/1,73 m². U 49 % pacjentów wartość eGFR była < 60 ml/min/1,73 m², u 23 % – < 45 ml/min/1,73 m², a u 3 % – < 30 ml/min/1,73 m².

Dapagliflozyna okazała się lepsza od placebo w redukcji częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub nagłego skierowania do opieki medycznej z powodu niewydolności serca (HR 0,82 [95 % CI 0,73, 0,92]; p = 0,0008) (rysunek 3).

Rysunek 3. Czas do pierwszego wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub nagłego skierowania do opieki medycznej z powodu niewydolności serca

Nagłe skierowanie do opieki medycznej z powodu niewydolności serca definiowano jako nagłą, nieplanowaną wizytę u lekarza, np. w izbie przyjęć, oraz potrzebę leczenia nasilenia niewydolności serca (z wyłączeniem zwiększenia dawki doustnych diuretyków).

Pacjenci w grupie ryzyka – to liczba pacjentów, którzy znajdują się w grupie ryzyka na początku okresu.

Na rysunku 4 przedstawiono wkład trzech składowych pierwotnego punktu końcowego do efektu terapeutycznego.

Rysunek 4. Efektywność terapii dla pierwotnego złożonego punktu końcowego i jego składowych

Nagłe skierowanie do opieki medycznej z powodu niewydolności serca definiowano jako nagłą, nieplanowaną wizytę u lekarza, np. w izbie przyjęć, oraz potrzebę leczenia nasilenia niewydolności serca (z wyłączeniem zwiększenia dawki doustnych diuretyków).

Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej, która nie sumuje się do liczby zdarzeń w złożonym punkcie końcowym.

Częstość zdarzeń to liczba pacjentów, u których zarejestrowano odpowiednie zdarzenie, na 100 pacjento-lat obserwacji.

Dane dotyczące zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, przedstawione tutaj jako składowa pierwotnego punktu końcowego, analizowano również z formalną kontrolą błędów typu I jako wtórny punkt końcowy.

Dapagliflozyna okazała się lepsza od placebo w redukcji całkowitej liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca (określonych jako pierwsza i powtarzające się hospitalizacje z powodu niewydolności serca lub nagłe skierowanie do opieki medycznej z powodu niewydolności serca) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. W grupie dapagliflozyny odnotowano 815 takich zdarzeń, a w grupie placebo – 1057 (stosunek ryzyka 0,77 [95 % CI 0,67, 0,89]; p = 0,0003).

Korzyść z leczenia dapagliflozyną w odniesieniu do wpływu na pierwotny punkt końcowy w porównaniu z placebo obserwowano w podgrupach pacjentów z EF LK ≤ 49 %, 50–59 % i ≥ 60 %. Efekty w innych kluczowych podgrupach, sklasyfikowanych np. według wieku, płci, klasy NYHA, poziomu NT-proBNP, obecności lub braku stanu ostrzego oraz obecności lub braku cukrzycy typu 2, były również spójne.

Wyniki leczenia zgłaszane przez pacjenta – objawy niewydolności serca

W porównaniu z placebo leczenie dapagliflozyną wykazało istotną statystycznie korzyść w zakresie objawów niewydolności serca, określonej jako zmiana w ogólnym wyniku w Kwestionariuszu z Kansaskiego dla Pacjentów z Kardiomiopatią (KCCQ-TSS) po 8 miesiącach w porównaniu z poziomem wyjściowym (stosunek korzyści 1,11 [95 % CI 1,03, 1,21]; p = 0,0086). Na wyniki wpływała zarówno częstość występowania, jak i nasilenie objawów.

W analizach odpowiedzi respondentów odsetek pacjentów, u których po 8 miesiącach zaobserwowano umiarkowane (≥ 5 punktów) lub znaczne (≥ 14 punktów) pogorszenie wyniku KCCQ-TSS w porównaniu z poziomem wyjściowym, był niższy w grupie leczonej dapagliflozyną; u 24,1 % pacjentów otrzymujących dapagliflozynę i 29,1 % pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano umiarkowane pogorszenie (stosunek szans 0,78 [95 % CI 0,64, 0,95]). Z kolei u 13,5 % pacjentów w grupie dapagliflozyny i 18,4 % pacjentów w grupie placebo zaobserwowano znaczne pogorszenie (stosunek szans 0,70 [95 % CI 0,55, 0,88]). Odsetki pacjentów z niewielką lub umiarkowaną poprawą (≥ 13 punktów) lub znaczną poprawą (≥ 17 punktów) w grupach badawczych nie różniły się.

Niewydolność serca w badaniach DAPA-HF i DELIVER

Na podstawie połączonej analizy badań DAPA-HF i DELIVER, w przypadku stosowania dapagliflozyny w porównaniu z placebo HR złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub nagłego skierowania do opieki medycznej z powodu niewydolności serca wyniósł 0,78 (95 % CI 0,72, 0,85), p < 0,0001. Efekt terapii był spójny w całym zakresie EF LK bez osłabienia efektu w zależności od EF LK.

Zgodnie z wynikami wcześniej określonej połączonej analizy badań DAPA-HF i DELIVER, dapagliflozyna w porównaniu z placebo zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,85 [95 % CI 0,75, 0,96], p = 0,0115). Oba badania przyczyniły się do określenia skuteczności.

Przewlekła choroba nerek

Badanie wpływu dapagliflozyny na nerki oraz na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (DAPA-CKD) to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) z eGFR od ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m² i albuminurią (UACR od ≥ 200 do ≤ 5000 mg/g), którego celem było określenie wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo przy dodaniu jej do standardowego leczenia na częstość występowania złożonego punktu końcowego – trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50 %, niewydolności nerek końcowego stadium (NKNS) (określonej jako trwałe eGFR < 15 ml/min/1,73 m², leczenie przewlekłą dializą lub przeszczepienie nerki), zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.

Spośród 4304 uczestników badania 2152 pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej 10 mg dapagliflozyny, a 2152 – do grupy placebo, mediana obserwacji wyniosła 28,5 miesiąca. Leczenie kontynuowano, jeśli poziom eGFR spadł poniżej 25 ml/min/1,73 m² w trakcie badania, i mogło być kontynuowane w przypadku potrzeby dializy.

Średni wiek populacji badawczej wyniósł 61,8 roku, 66,9 % uczestników badania stanowili mężczyźni. Na poziomie wyjściowym średnia wartość eGFR wyniosła 43,1 ml/min/1,73 m², a mediana UACR wyniosła 949,3 mg/g, u 44,1 % pacjentów stwierdzono eGFR od 30 do < 45 ml/min/1,73 m², a u 14,5 % eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m². U 67,5 % pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 97,0 % pacjentów otrzymywało leczenie inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) lub blokerem receptora angiotensyny (BRA).

Badanie zostało zakończone przedwcześnie w celu oceny skuteczności przed zaplanowanym analizowaniem na podstawie rekomendacji niezależnego komitetu monitorującego dane. Dapagliflozyna okazała się lepsza od placebo w zapobieganiu pierwotnemu złożonemu punktowi końcowemu – trwałemu zmniejszeniu eGFR o ≥ 50 %, osiągnięciu niewydolności nerek końcowego stadium, zgonowi z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Zgodnie z krzywą przeżycia Kaplana-Meiera czas do pierwszego wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego, efekt terapii był widoczny od 4 miesiąca i utrzymywał się do końca badania (rysunek 5).

Rysunek 5. Czas do pierwszego wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego – trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50 %, rozwoju niewydolności nerek końcowego stadium, zgonu z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych

Pacjenci w grupie ryzyka – to liczba pacjentów, którzy znajdują się w grupie ryzyka na początku okresu badania.

Wszystkie cztery składowe pierwotnego złożonego punktu końcowego oddziaływały oddzielnie na efekt terapii. Dapagliflozyna zmniejszała również ryzyko zdarzeń punktu końcowego – trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50 %, niewydolności nerek końcowego stadium lub zgonu z przyczyn nerkowych oraz złożonego punktu końcowego – zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Leczenie dapagliflozyną poprawiło ogólną przeżycie u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z istotnym zmniejszeniem częstości zgonów z dowolnej przyczyny (rysunek 6).

Rysunek 6. Efekty leczenia dla pierwotnych i wtórnych złożonych punktów końcowych, ich poszczególnych składowych oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny

Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się do liczby zdarzeń w złożonym punkcie końcowym.

Częstość zdarzeń przedstawiona jako stosunek liczby uczestników z zjawiskami do 100 pacjento-lat obserwacji.

Szacunki stosunku ryzyka nie są przedstawione dla podgrup z całkowitą liczbą zdarzeń mniejszą niż 15 w obu grupach.

Korzyści z leczenia dapagliflozyną u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 odpowiadały tym u pacjentów bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała pierwotny złożony punkt końcowy – trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50 %, osiągnięcie niewydolności nerek końcowego stadium, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych – z HR 0,64 (95 % CI 0,52; 0,79) u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz 0,50 (95 % CI 0,35; 0,72) u pacjentów bez cukrzycy.

Korzyści z leczenia dapagliflozyną nad placebo w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego były również spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według eGFR, wieku, płci i regionu.

Dzieci

Cukrzyca typu 2

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku 10–24 lat z cukrzycą typu 2, 39 pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej dapagliflozynę 10 mg jako leczenie dodatkowe do metforminy, insuliny lub kombinacji metforminy i insuliny, a 33 pacjentów – do grupy placebo. W momencie randomizacji 74 % pacjentów miało poniżej 18 roku życia.

Skorygowana średnia zmiana HbA1c od poziomu wyjściowego w grupie otrzymującej dapagliflozynę w porównaniu z placebo do tygodnia 24 wyniosła –0,75 % (95 % CI [przedział ufności] –1,65; 0,15). W grupie wiekowej < 18 lat skorygowana średnia zmiana HbA1c w grupie dapagliflozyny w porównaniu z placebo wyniosła –0,59 % (95 % CI –1,66; 0,48). W grupie wiekowej ≥ 18 lat skorygowana średnia zmiana HbA1c od poziomu wyjściowego wyniosła –1,52 % w grupie otrzymującej dapagliflozynę (n = 9) i 0,17 % w grupie otrzymującej placebo (n = 6). Skuteczność i bezpieczeństwo były podobne do tych obserwowanych w populacji dorosłej otrzymującej leczenie dapagliflozyną. Bezpieczeństwo i tolerancja zostały dodatkowo potwierdzone w trakcie 28-tygodniowego badania kontynuacji leczenia.

Niewydolność serca i przewlekła choroba nerek

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczących stosowania dapagliflozyny w jednej lub kilku podgrupach dzieci w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz w leczeniu przewlekłej choroby nerek (zobacz sekcję „Dzieci”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Dapagliflozyna była szybko i dobrze wchłaniana po doustnym podaniu. Maksymalne stężenia dapagliflozyny w osoczu (Cmax) osiągane były zazwyczaj w ciągu 2 godzin po podaniu leku na czczo. Średnie geometryczne wartości Cmax i AUCτ dapagliflozyny przy osiągnięciu stężenia równowagowego po podaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng godz./ml. Bezpośrednia biodostępność dapagliflozyny po doustnym podaniu leku w dawce 10 mg wynosi 78 %. Podanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejszało Cmax dapagliflozyny o 50 % i wydłużało parametr Tmax o około 1 godzinę, ale nie zmieniało parametru AUC w porównaniu z podaniem leku na czczo. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. W związku z tym lek Forxiga można stosować niezależnie od posiłku.

Rozkład

Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 91 %. Wiązanie leku z białkami nie zmieniało się przy różnych chorobach (np. przy zaburzeniach funkcji nerek lub wątroby). Średni objętość rozkładu dapagliflozyny przy osiągnięciu stężenia równowagowego wynosił 118 l.

Biotransformacja

Dapagliflozyna jest szeroko metabolizowana, głównie do powstania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyna 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie wykazują działania obniżającego poziom glukozy. Tworzenie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu jest pośredniczone przez UGT1A9, enzym w wątrobie i nerkach, a metabolizm pośredniczony przez CYP nie odgrywał istotnej roli w klirensie u ludzi.

Wydalanie

Średni okres półtrwania (t1/2) dapagliflozyny w osoczu u zdrowych uczestników badania wyniósł 12,9 godziny po jednorazowym doustnym podaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg. Średni całkowity klirens ogólnoustrojowy dapagliflozyny podanej dożylnie wyniósł 207 ml/min.

Dapagliflozyna i powiązane z nią metabolity są wydalane głównie przez wydalenie z moczem, przy czym mniej niż 2 % dapagliflozyny wydala się w niezmienionej formie. Po podaniu dawki 50 mg [14C]-dapagliflozyny wydalone zostało 96 % dawki: 75 % – z moczem i 21 % – z kałem. Oколо 15 % dawki wydanoło się z kałem w niezmienionej formie.

Liniowość

Wpływ dapagliflozyny wzrastał proporcjonalnie do wzrostu dawki dapagliflozyny w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka nie zmieniała się w czasie przy powtarzalnym dobowym dawkowaniu przez okres do 24 tygodni.

Grupy specjalne pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Średnie narażenie systemowe na dapagliflozynę w stanie równowagi (20 mg dapagliflozyny raz na dobę przez 7 dni) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami funkcji nerek lekkiego, średniego i ciężkiego stopnia (określonymi według klirensu jomeksolu w osoczu) było odpowiednio o 32 %, 60 % i 87 % wyższe niż u pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową funkcją nerek. Dobowa ekspozycja glukozy z moczem przy stężeniu równowagowym leku w dużym stopniu zależała od funkcji nerek i wynosiła odpowiednio 85, 52, 18 i 11 g glukozy na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową funkcją nerek lub z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia. Wpływ hemodializy na narażenie na dapagliflozynę jest nieznany.

Wpływ zmniejszonej funkcji nerek na narażenie systemowe oceniano w oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny. Zgodnie z wcześniejszymi wynikami wartość AUC przewidywana na podstawie zastosowanego modelu była wyższa u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek, a także istotnie się nie różniła u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia (klasa A i klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha) średnie wartości Cmax i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12 % i 36 % wyższe niż u zdrowych uczestników badania w grupie kontrolnej. Takie różnice nie są uważane za klinicznie istotne. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ciężkiego stopnia (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) średnie wartości Cmax i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 40 % i 67 % wyższe niż u zdrowych uczestników badania w grupie kontrolnej.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

U pacjentów w wieku poniżej 70 lat nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia narażenia na lek wyłącznie w zależności od wieku. Można jednak oczekiwać zwiększonego narażenia na lek związanego ze zmniejszeniem funkcji nerek z wiekiem. Brakuje wystarczających danych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące narażenia u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.

Dzieci

Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci z cukrzycą typu 2 w wieku 10–17 lat były podobne do tych obserwowanych u dorosłych z cukrzycą typu 2.

Płeć

Średnia wartość AUCss dapagliflozyny u kobiet szacowana była na około 22 % wyższą niż u mężczyzn.

Pochodzenie rasowe

Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w narażeniu systemowym na lek między przedstawicielami rasy europejskiej, negroidalnej lub mongoloidalnej.

Masa ciała

Narażenie na dapagliflozynę zmniejszało się przy zwiększaniu masy ciała. W związku z tym pacjenci o niskiej masie ciała mogą mieć nieco zwiększone narażenie na lek, a pacjenci o wysokiej masie ciała – nieco zmniejszone narażenie na lek. Jednak różnice w narażeniu nie były uważane za klinicznie istotne.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Cukrzyca typu 2

Lek Forxiga wskazany jest dorosłym oraz dzieciom od 10. roku życia w leczeniu nieodpowiednio kontrolowanej cukrzycy typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej:

• jako monoterapia, gdy nie można stosować metforminy z powodu nietolerancji leku;
• w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2.

Wyniki badań dotyczące połączeń leków, wpływ na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo-naczyniowe i nerkowe oraz badania populacyjne znajdują się w punktach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działanie farmakodynamiczne”.

Niewydolność serca

Lek Forxiga wskazany jest dorosłym w leczeniu przewlekłej niewydolności serca o charakterze objawowym.

Przewlekła choroba nerek

Lek Forxiga wskazany jest dorosłym w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Diuretyki

Stosowanie dapagliflozyny może nasilić działanie moczopędne diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji tętniczej (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny

Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak leki z grupy pochodnych sulfonylomocznika, mogą powodować hipoglikemię. W związku z tym, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w połączeniu z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, może być wskazane stosowanie niższych dawek tych leków (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Efekty niepożądane”).

Interakcje farmakokinetyczne

Metabolizm dapagliflozyny odbywa się głównie poprzez koniugację z glukuronidem, katalizowaną przez UDP-glukuronosydotransferazę 1A9 (UGT1A9).

Badania in vitro wykazały, że dapagliflozyna nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Dlatego nie przewiduje się, że dapagliflozyna będzie wpływać na metabolizm innych leków stosowanych jednocześnie, które są metabolizowane przez te enzymy.

Wpływ innych leków na dapagliflozynę

Badania interakcji przeprowadzone u zdrowych ochotników, głównie z użyciem pojedynczej dawki leku, wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie zmienia się pod wpływem metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glikwidu, akarbazy, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walzartanu ani simwastatyny.

Po jednoczesnym podaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnych białek transportowych i enzymów metabolizujących leki) zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny o 22%, jednak bez istotnego klinicznie wpływu na dobową wydzielanie glukozy z moczem. Korekty dawki nie zaleca się. Nie przewiduje się istotnego klinicznie wpływu przy jednoczesnym stosowaniu leku z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalą).

Po jednoczesnym podaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) zaobserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny o 55%, jednak bez istotnego klinicznie wpływu na dobową wydzielanie glukozy z moczem. Korekty dawki nie zaleca się.

Wpływ dapagliflozyny na inne leki

Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki, co może prowadzić do obniżenia stężenia litu we krwi. Po rozpoczęciu stosowania dapagliflozyny oraz po zmianie dawki należy częściej kontrolować stężenie litu w osoczu. Pacjenta należy poinstruować, by skontaktował się z lekarzem, który przepisał lek zawierający lit, w celu kontroli stężenia litu w osoczu.

W badaniach interakcji przeprowadzonych u zdrowych ochotników, głównie z użyciem pojedynczej dawki leku, stwierdzono, że dapagliflozyna nie wpływa na farmakokinetykę metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glikwidu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walzartanu, cyfogliksyny (substrat P-gp) ani warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C19), ani na efekty antykoagulacyjne warfaryny oceniane za pomocą międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Połączenie pojedynczej dawki dapagliflozyny 20 mg z simwastatyną (substrat CYP3A4) prowadziło do zwiększenia AUC simwastatyny o 19% i zwiększenia AUC kwasu simwastatynowego o 31%. Zwiększenie ekspozycji na simwastatynę i kwas simwastatynowy nie jest uważane za klinicznie istotne.

Wpływ na wyniki oznaczenia 1,5-anhydrolukitolu (1,5-AG)

Monitorowanie kontroli glikemii za pomocą oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wartości 1,5-AG są niezawodne do oceny kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. W celu monitorowania kontroli glikemii zaleca się stosowanie metod alternatywnych.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania

Ogólne ostrzeżenia

Dapaglifyzyna nie powinna być stosowana u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz poniżej „Kwasica ketonowa cukrzycowa”).

Upośledzenie funkcji nerek

Z uwagi na ograniczone doświadczenie, nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapaglifyzyną u pacjentów z eGFR < 25 ml/min.

Skuteczność hipoglikemiczna dapaglifyzyny zależy od funkcji nerek i zmniejsza się u pacjentów z eGFR < 45 ml/min oraz prawdopodobnie brakuje u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakodynamika” oraz „Farmakokinetyka”).

W jednym z badań z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min) częściej obserwowano działania niepożądane w postaci wzrostu stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) oraz hipotensji tętniczej u pacjentów leczonych dapaglifyzyną niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Upośledzenie funkcji wątroby

Doświadczenie z zastosowaniem leku w badaniach klinicznych u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby jest ograniczone. Ekspozycja na dapaglifyzynę zwiększa się u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z ryzykiem zmniejszenia objętości płynów międzykomórkowych i/lub hipotensją tętniczą

Dzięki mechanizmowi działania dapaglifyzyna zwiększa poziom diurezy, co może prowadzić do umiarkowanego obniżenia ciśnienia tętniczego, obserwowanego w badaniach klinicznych (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Może to być bardziej wyrażone u pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami glukozy we krwi.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których spadek ciśnienia tętniczego spowodowany przez dapaglifyzynę może stanowić zagrożenie, np. u pacjentów z historią hipotensji tętniczej, przyjmujących leki przeciwhypertensyjne, lub u pacjentów starszych.

W przypadkach współistniejących chorób, które mogą prowadzić do rozwoju zmniejszenia objętości płynów międzykomórkowych (np. choroby przewodu pokarmowego), zaleca się staranne monitorowanie stopnia zmniejszenia objętości płynów międzykomórkowych (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym hematokryt) oraz poziomów elektrolitów. U pacjentów, u których wystąpi zmniejszenie objętości płynów międzykomórkowych, zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia dapaglifyzyną aż do wyrównania stanu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Kwasica ketonowa cukrzycowa

Otrzymano doniesienia o rzadkich przypadkach kwasicy ketonowej cukrzycowej (DKA), w tym stanów zagrażających życiu i śmiertelnych, u pacjentów przyjmujących inhibitory symporterów sodu-glukozy typu 2 (iSGLT2), w tym dapaglifyzynę. W wielu przypadkach stan ten przebiegał atypowo, z tylko umiarkowanym wzrostem stężenia glukozy we krwi do poziomu nie przekraczającego 14 mmol/l (250 mg/dl).

W przypadku wystąpienia u pacjenta niestosunkowych objawów, takich jak nudności, wymioty, anoreksja, ból brzucha, nadmierne pragnienie, trudności w oddychaniu, dezorientacja, nadmierne zmęczenie lub senność, należy wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju kwasicy ketonowej cukrzycowej. W przypadku wystąpienia takich objawów, niezależnie od poziomu glukozy we krwi, należy natychmiast przeprowadzić badanie w celu wykrycia kwasicy ketonowej.

U pacjentów z podejrzeniem DKA lub potwierdzeniem tej diagnozy leczenie dapaglifyzyną należy natychmiast przerwać.

U pacjentów hospitalizowanych w celu przeprowadzenia dużych zabiegów chirurgicznych lub z powodu ciężkich chorób ostrych należy przerwać leczenie. U takich pacjentów zaleca się monitorowanie poziomu ciał ketonowych. Preferowane jest pomiar poziomu ciał ketonowych we krwi, a nie w moczu. Leczenie dapaglifyzyną można wznowić po normalizacji poziomu ciał ketonowych i ustabilizowaniu stanu pacjenta.

Przed rozpoczęciem leczenia dapaglifyzyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie pacjenta, które mogą sprzyjać rozwojowi kwasicy ketonowej.

Do pacjentów, u których może występować zwiększony ryzyko rozwoju DKA, należą pacjenci z niskim rezerwą czynności beta-komórkowej (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z niskim stężeniem peptydu C lub z ukrytą autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (LADA) lub z historią zapalenia trzustki), pacjenci ze stanami prowadzącymi do ograniczonego spożycia pokarmu lub ciężkiego odwodnienia, pacjenci, u których dawki insuliny zostały zmniejszone, oraz pacjenci z zwiększonego zapotrzebowania na insulinę z powodu choroby ostrej, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. Stosowanie iSGLT2 tym pacjentom należy prowadzić z ostrożnością.

Nie zaleca się wznawiania leczenia iSGLT2 u pacjentów z wcześniejszą historią DKA, który wystąpił podczas leczenia iSGLT2, z wyjątkiem przypadków, w których wykryto i wyeliminowano inny wyraźny czynnik rozwoju DKA.

Dane uzyskane w badaniach klinicznych dapaglifyzyny u pacjentów z cukrzycą typu 1 wskazują, że DKA występuje z częstością ogólną. Dapaglifyzyna nie powinna być stosowana w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1.

Fascektomia nekrotyczna okolicy krocza (gangrena Fourniera)

Zgłaszano przypadki fascektomii nekrotycznej okolicy krocza (znanej również jako gangrena Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2 w okresie pozarejestracyjnym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jest to rzadki, ale poważny i potencjalnie zagrażający życiu stan, wymagający natychmiastowego leczenia chirurgicznego i antybiotykoterapii.

Pacjentom należy zalecać poszukanie pomocy medycznej, jeśli wystąpią u nich objawy takie jak ból, uczulenie, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub krocza, towarzyszone gorączką lub niedyspozycją.

Należy pamiętać, że fascektomii nekrotycznej może poprzedzać infekcja dróg moczowo-płciowych lub absces okołoodbytniczy. W przypadku podejrzenia gangreny Fourniera należy natychmiast przerwać stosowanie leku Forxiga i rozpocząć leczenie (w tym antybiotyki i chirurgiczne usunięcie mas nekrotycznych).

Zakażenia dróg moczowych

Wykrzepianie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zakażenia dróg moczowych; w związku z tym, w leczeniu nefrytu lub urosepsy może być wskazane tymczasowe przerwanie stosowania dapaglifyzyny.

Pacjenci starsi (≥ 65 lat)

Pacjenci starsi są bardziej narażeni na rozwój zmniejszenia objętości płynów międzykomórkowych i częściej przyjmują leki moczopędne.

Pacjenci starsi częściej mają zaburzenia funkcji nerek i/lub przyjmują leki przeciwhypertensyjne, które mogą powodować zmiany funkcji nerek, takie jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i blokery receptorów angiotensyny II typu 1 (BRA).

Dla pacjentów starszych obowiązują te same zalecenia dotyczące funkcji nerek, co dla wszystkich pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Niewydolność serca

Doświadczenie z zastosowaniem dapaglifyzyny w badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji NYHA jest ograniczone.

Kardiomiopatia infiltracyjna

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z kardiomiopatią infiltracyjną.

Przewlekła choroba nerek

Brak doświadczenia z zastosowaniem dapaglifyzyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek u pacjentów bez cukrzycy, którzy nie mają albuminurii. Pacjenci z albuminurią mogą uzyskać większą korzyść z leczenia dapaglifyzyną.

Zwiększony poziom hematokrytu

Podczas leczenia dapaglifyzyną obserwowano wzrost poziomu hematokrytu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci z wyraźnym wzrostem hematokrytu wymagają obserwacji i badania w kierunku podstawowego schorzenia hematologicznego.

Amputacje kończyn dolnych

W długoterminowych bieżących badaniach klinicznych z innymi iSGLT2 w cukrzycy typu 2 obserwowano wzrost liczby przypadków amputacji kończyn dolnych (głównie palców stopy). Nie wiadomo, czy jest to efekt klasy leków. Ważne jest, aby zalecać pacjentom z cukrzycą typową standardową profilaktyczną opiekę nad stopami, tak jak wszystkim chorym na cukrzycę.

Ocena badań laboratoryjnych moczu

Pacjenci przyjmujący lek Forxiga będą mieli dodatni wynik badania glukozy w moczu ze względu na mechanizm działania leku.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedostatecznością laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania dapaglifyzyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ leku na nerki w trakcie ich rozwoju w okresie odpowiadającym II i III trymestrowi ciąży u człowieka. W związku z tym stosowanie dapaglifyzyny nie jest zalecane w II i III trymestrze ciąży.

W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie dapaglifyzyną należy przerwać.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dapaglifyzyna i/lub jej metabolity wydzielają się w mleku matki. Dostępne dane z badań farmakologicznych/toksykologicznych wykazały wydzielanie dapaglifyzyny/metabolitów w mleko oraz farmakologicznie pośrednione efekty u potomstwa podczas karmienia piersią. Ryzyko dla noworodków/dzieci nie może być wykluczone. Dapaglifyzyna nie powinna być stosowana w okresie karmienia piersią.

Funkcja rozrodcza

Wpływ dapaglifyzyny na funkcję rozrodczą u człowieka nie był badany. U samców i samic zwierząt stosowanie dapaglifyzyny nie wpływało na płodność przy zastosowaniu leku w każdej badanej dawce.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek Forxiga nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania dapaglifyzyny w połączeniu z pochodnymi sulfoniliomocznika lub insuliną.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Cukrzyca typu 2

Zalecana dawka dapagliflozyny wynosi 10 mg jednorazowo na dobę.

W przypadku stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną lub lekami stymulującymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodne sulfoniliuree, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii należy rozważyć możliwość stosowania niższych dawek insuliny lub leków stymulujących wydzielanie insuliny (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Efekty niepożądane”).

Niewydolność serca

Zalecana dawka dapagliflozyny wynosi 10 mg jednorazowo na dobę.

Przewlekła choroba nerek

Zalecana dawka dapagliflozyny wynosi 10 mg jednorazowo na dobę.

Grupy pacjentów o szczególnych potrzebach

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Korekty dawki w zależności od funkcji nerek nie wymaga się.

Z powodu ograniczonego doświadczenia nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 skuteczność hipoglikemizująca dapagliflozyny zmniejsza się, gdy szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) < 45 ml/min i prawdopodobnie brakuje u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR jest niższa niż 45 ml/min, należy rozważyć możliwość zastosowania dodatkowej terapii hipoglikemizującej u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy wymagają dodatkowej kontroli glikemii (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Efekty niepożądane”, „Farmakodynamika” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymaga się korekty dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby zaleca się dawkę początkową 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku ≥ 65 lat

Nie wymaga się korekty dawki ze względu na wiek pacjenta.

Sposób stosowania

Lek Forxiga należy przyjmować doustnie raz dziennie, o dowolnej porze doby, niezależnie od posiłku. Tabletki należy połykać w całości.

Dzieci.

W leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku od 10 lat nie wymaga się korekty dawki leku (patrz punkty „Farmakodynamika” oraz „Farmakokinetyka”). Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 10 roku życia.

Bezpieczeństwo i skuteczność dapagliflozyny w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek u dzieci w wieku < 18 lat nie zostały jeszcze ustalone. Dane są niedostępne.

Przedawkowanie.

Dapagliflozyna nie wykazała żadnych objawów toksyczności u zdrowych uczestników badań po jednorazowym doustnym podaniu dawek do 500 mg (50-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka). U tych uczestników badań stwierdzono obecność glukozy w moczu przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni przy dawce 500 mg), bez przypadków odwodnienia, hipotensji tętniczej czy zaburzeń elektrolitowych, a także bez istotnego wpływu na interwał QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna do częstości w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg raz dziennie (10-krotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka) przez 2 tygodnie u zdrowych uczestników badań i pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieco wyższa niż w grupie placebo, ale nie była zależna od dawki. Częstość występowania działań niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji tętniczej, była podobna do częstości w grupie placebo; nie odnotowano istotnych klinicznie zmian zależnych od dawki w badaniach laboratoryjnych, w tym poziomów elektrolitów i biomarkerów funkcji nerek w surowicy.

W przypadku przedawkowania należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Nie badano wyprowadzania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.

Efekty niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Cukrzyca typu 2

W badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało dapaglifyzyn.

Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zaplanowanej analizie połączonej 13 krótkoterminowych (do 24 tygodni) randomizowanych badań kontrolowanych placebo, w których wzięło udział 2360 pacjentów otrzymujących dapaglifyzyn w dawce 10 mg i 2295 pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu klinicznym oceniającym wpływ dapaglifyzynu na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z cukrzycą typu 2 (badanie DECLARE, patrz sekcja „Farmakodynamika”) 8574 pacjentów otrzymywało dapaglifyzyn w dawce 10 mg, a 8569 pacjentów – placebo, przy średnim czasie ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy. Łącznie odnotowano 30623 pacjentolata ekspozycji na dapaglifyzyn.

Najczęstszym efektem niepożądanym podczas badań klinicznych były infekcje narządów płciowych.

Niewydolność serca

W badaniu oceniającym wpływ dapaglifyzynu na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutu (badanie DAPA-HF) 2368 pacjentów otrzymywało dapaglifyzyn w dawce 10 mg, a 2368 pacjentów – placebo, przy średniej medianie czasu trwania 18 miesięcy. Grupa badana obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez niej, jak również pacjentów z eSzMF ≥ 30 ml/min/1,73 m². W badaniu oceniającym wpływ dapaglifyzynu na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutu lewej komory > 40% (DELIVER) 3126 uczestników przyjmowało dapaglifyzyn w dawce 10 mg, a 3127 – otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wyniósł 27 miesięcy. Grupa badana obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez niej, jak również pacjentów z eSzMF ≥ 25 ml/min/1,73 m².

Ogólny profil bezpieczeństwa dapaglifyzynu u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadał znanemu profilowi bezpieczeństwa dapaglifyzynu.

Przewlekła choroba nerek

W badaniu oceniającym wpływ dapaglifyzynu na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) 2149 pacjentów otrzymywało dapaglifyzyn w dawce 10 mg, a 2149 pacjentów – placebo, przy średniej medianie czasu trwania 27 miesięcy. Grupa badana obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eSzMF ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m² oraz z albuminurią (stosunek albuminy do kreatyniny w moczu [UACR] ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Leczenie kontynuowano, nawet jeśli poziom eSzMF spadał poniżej 25 ml/min/1,73 m².

Ogólny profil bezpieczeństwa dapaglifyzynu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek odpowiadał znanemu profilowi bezpieczeństwa dapaglifyzynu.

Wykaz efektów niepożądanych

Poniższe efekty niepożądane zostały zidentyfikowane w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo. Żaden z nich nie był zależny od dawki. Efekty niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i układów narządów. Kategorie częstości określono zgodnie z następującymi kryteriami: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6. Efekty niepożądane w badaniach kontrolowanych placebo oraz doświadczenia pozarejestracyjne

а W tabeli przedstawiono dane z okresu do 24 tygodni (dane krótkoterminowe), niezależnie od udzielania pomocy w nagłych przypadkach podwyższenia lub obniżenia poziomu glukozy we krwi.

b Dodatkowe informacje można znaleźć w odpowiednich podrozdziałach poniżej.

c Do zapaleń narządów płciowych, takich jak zapalenie pochwy i sromu, zapalenie jąderka oraz powiązane infekcje narządów płciowych, należą na przykład następujące wcześniej określone terminy używane z największą częstotliwością: grzybica pochwy i sromu, infekcja pochwy, zapalenie jąderka, grzybicze infekcje narządów płciowych, kandydoza pochwy i sromu, zapalenie pochwy i sromu, kandydoza jąderka, kandydoza narządów płciowych, infekcja narządów płciowych, infekcja męskich narządów płciowych, infekcja prącia, zapalenie sromu, bakteryjne zapalenie pochwy, ropień sromu.

d Do infekcji dróg moczowych należą następujące terminy używane z największą częstotliwością, wymienione według częstości występowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza, infekcja dróg moczowych spowodowana przez Escherichia coli, infekcja dróg moczowo-płciowych, zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki, infekcja nerek oraz zapalenie gruczołu krokowego.

e Do zmniejszenia objętości płynu pozakomórkowego należą na przykład następujące wcześniej określone terminy używane z największą częstotliwością: odwodnienie, hipowolemia, hipotensja tętnicza.

f Do poliurii należą następujące terminy używane z największą częstotliwością: polakiuria, poliuria, zwiększenie objętości oddawanej moczu.

g Średnia zmiana od wartości wyjściowej hematokrytu wynosiła 2,30 % przy stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu do –0,33 % przy stosowaniu placebo. Wartości hematokrytu > 55 % zaobserwowano u 1,3 % pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg w porównaniu do 0,4 % pacjentów otrzymujących placebo.

h Średnia zmiana w procentach od wartości wyjściowej przy stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu do placebo wynosiła odpowiednio: cholesterol całkowity 2,5 % vs. 0,0 %; cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) 6,0 % vs. 2,7 %; cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) 2,9 % vs. –1,0 %; trójglicerydy –2,7 % vs. –0,7 %.

i Zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

j Reakcja niepożądana została ustalona w okresie pozarejestracyjnym. Poniżej wymienione są terminy używane z największą częstotliwością dotyczące wysypek, uporządkowane według częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka ogólna, wysypka z świądem, wysypka makularna, wysypka makulopapularna, wysypka pęcherzykowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym i placebo kontrolowanym (dapagliflozyna, N = 5936; wszystkie grupy kontrolne, N = 3403) częstość występowania wysypki była podobna przy stosowaniu dapagliflozyny (1,4 %) i wszystkich środków kontrolnych (1,4 %).

k O tym powiadomiono w badaniu klinicznym oceniającym zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość oparta jest na rocznym wskaźniku.

* Obserwowano u ≥ 2 % pacjentów i o ≥ 1 % oraz co najmniej o 3 przypadki częściej u pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg w porównaniu do placebo.

** Ocena badacza jako możliwe lub pewne powiązanie z leczeniem badawczym, obserwowane u ≥ 0,2 % pacjentów i o ≥ 0,1 % oraz co najmniej o 3 przypadki częściej u pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg w porównaniu do placebo.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Zapalenie pochwy i sromu, zapalenie jąderka oraz powiązane infekcje narządów płciowych

W 13 połączonych badaniach bezpieczeństwa zapalenie pochwy i sromu, zapalenie jąderka oraz powiązane infekcje narządów płciowych obserwowano odpowiednio u 5,5 % i 0,6 % pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. W większości przypadków infekcje były łagodne lub umiarkowane, pacjenci odpowiadali na wstępne standardowe leczenie, a te zjawiska rzadko były przyczyną przerwania leczenia dapagliflozyną. Infekcje te występowały częściej u kobiet (8,4 % i 1,2 % przy stosowaniu dapagliflozyny i placebo odpowiednio), a ryzyko nawrotu infekcji było wyższe u pacjentów z takimi problemami w wywiadzie.

W badaniu klinicznym DECLARE liczba pacjentów z poważnymi reakcjami niepożądanymi infekcji narządów płciowych była niewielka i zrównoważona: 2 pacjenci w każdej grupie dapagliflozyny i placebo.

W badaniu DAPA-HF żaden pacjent nie zgłosił poważnych działań niepożądanych w postaci infekcji narządów płciowych w grupie dapagliflozyny, jeden taki przypadek zaobserwowano w grupie placebo. W grupie dapagliflozyny odnotowano 7 (0,3 %) pacjentów z reakcjami niepożądanymi, które doprowadziły do przerwania leczenia z powodu infekcji narządów płciowych, a w grupie placebo żadnego. W badaniu DELIVER w 1 pacjenta (< 0,1 %) w każdej grupie leczenia zarejestrowano poważne zdarzenie niepożądane w postaci infekcji narządów płciowych. W grupie dapagliflozyny u 3 pacjentów (0,1 %) odnotowano działania niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia z powodu infekcji narządów płciowych. W grupie placebo nie było żadnego takiego pacjenta.

W badaniu DAPA-CKD w 3 (0,1 %) pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę zgłoszono poważne reakcje niepożądane infekcji narządów płciowych, w grupie placebo nie zgłoszono takich przypadków. W grupie dapagliflozyny u trzech (0,1 %) pacjentów wystąpiły reakcje niepożądane, które doprowadziły do przerwania uczestnictwa w badaniu z powodu infekcji narządów płciowych, a w grupie placebo nie zgłoszono takich reakcji niepożądanych. Nie zgłoszono żadnych przypadków infekcji narządów płciowych jako poważnych działań niepożądanych lub takich, które doprowadziły do przerwania uczestnictwa w badaniu u żadnego z pacjentów bez cukrzycy.

Zgłaszano przypadki fimozy/uzyskanej fimozy, które towarzyszyły infekcjom narządów płciowych, a w niektórych przypadkach wymagały okrącenia.

Zespolone zapalenie powięzi (gangrena Fourniera)

Zgłaszano przypadki gangreny Fourniera w okresie pozarejestracyjnym u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W badaniu DECLARE oceniającym wpływ dapagliflozyny na wyniki zdarzeń sercowo-naczyniowych, w którym wzięło udział 17160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średni czas ekspozycji wyniósł 48 miesięcy, zarejestrowano łącznie 6 przypadków gangreny Fourniera: jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i pięć w grupie placebo.

Hipoglikemia

Częstość hipoglikemii zależała od typu terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych cukrzycy.

W badaniach stosowania dapagliflozyny jako monoterapii, jako uzupełnienia do metformyny lub jako uzupełnienia do sytagliptyny (z metformyną lub bez), częstość niewielkich epizodów hipoglikemii była podobna (< 5 %) w różnych grupach leczenia, w tym placebo, w okresie leczenia do 102 tygodni. We wszystkich badaniach znaczące epizody hipoglikemii występowały rzadko i z porównywalną częstością w grupach leczenia dapagliflozyną i placebo. W badaniach z kombinacją z sulfonamidami i insuliną częstość hipoglikemii była wyższa (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W badaniu z kombinacją z glimepirydem w tygodniach 24 i 48 niewielkie epizody hipoglikemii występowały częściej w grupie leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg i glimepirydem (6,0 % i 7,9 % odpowiednio) niż w grupie placebo i glimepirydu (2,1 % i 2,1 % odpowiednio).

W badaniu z kombinacją z insuliną zgłaszano epizody wyraźnej hipoglikemii u 0,5 % i 1,0 % pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i insulinę w tygodniach 24 i 104 odpowiednio oraz u 0,5 % pacjentów otrzymujących placebo i insulinę w tygodniach 24 i 104. W tygodniach 24 i 104 niewielkie epizody hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 40,3 % i 53,1 % pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i insulinę oraz u 34,0 % i 41,6 % pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.

W badaniu z kombinacją z metformyną i sulfonamidem trwającym do 24 tygodni nie obserwowano epizodów wyraźnej hipoglikemii. Niewielkie epizody hipoglikemii obserwowano u 12,8 % pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, metformynę i sulfonamid oraz u 3,7 % pacjentów otrzymujących placebo, metformynę i sulfonamid.

W badaniu klinicznym DECLARE nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii przy terapii dapagliflozyną w porównaniu do placebo. Zgłoszono epizody ciężkiej hipoglikemii u 58 (0,7 %) pacjentów otrzymujących dapagliflozynę i 83 (1,0 %) pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu DAPA-HF o zdarzeniach wyraźnej hipoglikemii zgłoszono u 4 (0,2 %) pacjentów zarówno w grupie dapagliflozyny, jak i w grupie placebo. W badaniu DELIVER zdarzenia wyraźnej hipoglikemii odnotowano u 6 pacjentów (0,2 %) w grupie dapagliflozyny i u 7 (0,2 %) pacjentów w grupie placebo, ale występowały one wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2.

W badaniu DAPA-CKD o epizodach wyraźnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7 %) pacjentów w grupie dapagliflozyny i u 28 (1,3 %) pacjentów w grupie placebo, takie epizody występowały wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego

W 13 połączonych badaniach reakcje wskazujące na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego (w tym przypadki odwodnienia, hipowolemii i hipotensji tętniczej) obserwowano u 1,1 % i 0,7 % pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo odpowiednio; poważne reakcje niepożądane występowały u < 0,2 % pacjentów i były równomiernie rozłożone między grupami leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg i placebo (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W badaniu klinicznym DECLARE liczba pacjentów z epizodami wskazującymi na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego była równa między grupami leczenia: 213 (2,5 %) i 207 (2,4 %) w grupach dapagliflozyny i placebo odpowiednio. Poważne reakcje niepożądane wystąpiły u 81 (0,9 %) i 70 (0,8 %) w grupach dapagliflozyny i placebo odpowiednio. Epizody były głównie równomiernie rozłożone między grupami leczenia w podgrupach wieku, stosowaniu diuretyków, ciśnieniu tętniczym i stosowaniu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK)/blokerów receptora angiotensyny II typu 1 (BRA). U pacjentów z wyjściową oszacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m² zaobserwowano 19 epizodów poważnych reakcji niepożądanych wskazujących na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego w grupie dapagliflozyny i 13 epizodów w grupie placebo.

W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z objawami wskazującymi na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego wynosiła 170 (7,2 %) w grupie dapagliflozyny i 153 (6,5 %) w grupie placebo. W grupie dapagliflozyny było mniej pacjentów z poważnymi objawami (23 [1,0 %]) wskazującymi na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego w porównaniu z grupą placebo (38 [1,6 %]). Wyniki były podobne niezależnie od obecności cukrzycy na początku i wyjściowego wskaźnika eGFR. W badaniu DELIVER liczba pacjentów z poważnymi objawami hipowolemii wynosiła 35 (1,1 %) w grupie dapagliflozyny i 31 (1,0 %) w grupie placebo.

W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z objawami wskazującymi na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego wynosiła 120 (5,6 %) w grupie dapagliflozyny i 84 (3,9 %) w grupie placebo. W grupie dapagliflozyny odnotowano 16 (0,7 %) pacjentów z poważnymi objawami wskazującymi na zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego w porównaniu z 15 (0,7 %) pacjentów w grupie placebo.

Cukrzycowy kwas odkażowy typu 2

W badaniu klinicznym DECLARE, ze średniym czasem ekspozycji 48 miesięcy, epizody DKA obserwowano u 27 pacjentów w grupie dapagliflozyny w dawce 10 mg i 12 pacjentów w grupie placebo. Obserwowane epizody były równomiernie rozłożone w okresie badania. Spośród 27 pacjentów z epizodami DKA w grupie dapagliflozyny, 22 otrzymywało leczenie insuliną podczas epizodu. Czynniki wyzwalające DKA były takie, jak oczekiwano, w populacji z cukrzycą typu 2 (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W badaniu DAPA-HF przypadki DKA zarejestrowano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie dapagliflozyny i żadnego w grupie placebo. W badaniu DELIVER przypadki DKA zarejestrowano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie dapagliflozyny i żadnego w grupie placebo.

W badaniu DAPA-CKD nie zgłoszono epizodów DKA u żadnego pacjenta w grupie dapagliflozyny, w grupie placebo zarejestrowano epizody DKA u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2.

Infekcje dróg moczowych

W 13 połączonych badaniach bezpieczeństwa infekcje dróg moczowych występowały częściej u pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg w porównaniu do tych, którzy otrzymywali placebo (4,7 % vs. 3,5 % odpowiednio; zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W większości przypadków infekcje były łagodne lub umiarkowane, pacjenci odpowiadali na wstępne standardowe leczenie, a takie zjawiska rzadko były przyczyną przedwczesnego przerwania leczenia dapagliflozyną. Infekcje te występowały częściej u kobiet, a ryzyko nawrotu infekcji było wyższe u pacjentów z podobnymi problemami w wywiadzie.

W badaniu klinicznym DECLARE poważne epizody infekcji dróg moczowych występowały rzadziej dla dapagliflozyny w dawce 10 mg niż dla placebo, 79 (0,9 %) epizodów w porównaniu z 109 (1,3 %) epizodów odpowiednio.

W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z poważnymi reakcjami niepożądanymi infekcji dróg moczowych wynosiła 14 (0,6 %) w grupie dapagliflozyny i 17 (0,7 %) w grupie placebo. Pięciu (0,2 %) pacjentów z reakcjami niepożądanymi musiało przerwać uczestnictwo w badaniu z powodu infekcji dróg moczowych zarówno w grupie dapagliflozyny, jak i w grupie placebo. W badaniu DELIVER liczba pacjentów z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi infekcji dróg moczowych wynosiła 41 (1,3 %) w grupie dapagliflozyny i 37 (1,2 %) w grupie placebo. Te działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia u 13 pacjentów (0,4 %) w grupie dapagliflozyny i u 9 pacjentów (0,3 %) w grupie placebo.

W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi infekcji dróg moczowych wynosiła 29 (1,3 %) w grupie dapagliflozyny i 18 (0,8 %) w grupie placebo. Reakcje niepożądane, które doprowadziły do przerwania uczestnictwa w badaniu z powodu infekcji dróg moczowych, wystąpiły u 8 (0,4 %) pacjentów w grupie dapagliflozyny i u 3 (0,1 %) pacjentów w grupie placebo. Liczba pacjentów bez cukrzycy, u których zgłoszono poważne działania niepożądane infekcji dróg moczowych lub działania niepożądane, które doprowadziły do przerwania uczestnictwa w badaniu z powodu infekcji dróg moczowych, była podobna w grupach leczenia (6 [0,9 %] w porównaniu z 4 [0,6 %] – poważne działania niepożądane oraz 1 [0,1 %] w porównaniu z 0 – działania niepożądane, które doprowadziły do przerwania uczestnictwa w badaniu, w grupach dapagliflozyny i placebo odpowiednio).

Zwiększenie poziomu kreatyniny

Reakcje niepożądane związane z lekiem, związane ze zwiększeniem poziomu kreatyniny, zostały pogrupowane (np. zmniejszenie klirensu kreatyniny nerek, zaburzenia funkcji nerek, zwiększenie poziomu kreatyniny we krwi i zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej). W 13 połączonych badaniach bezpieczeństwa pogrupowane reakcje niepożądane obserwowano u 3,2 % i 1,8 % pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo odpowiednio. U pacjentów z normalną funkcją nerek lub łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (wyjściowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²) reakcje tej grupy obserwowano u 1,3 % i 0,8 % pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo odpowiednio. Reakcje te występowały częściej u pacjentów z wyjściowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m² (18,5 % przy stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg i 9,3 % przy stosowaniu placebo).

Dalsza obserwacja pacjentów, u których zarejestrowano działania niepożądane ze strony nerek, wykazała, że u większości zmiany poziomu kreatyniny w surowicy były ≤ 44 µmol/l (≤ 0,5 mg/dl) w porównaniu z wartością wyjściową. Poziom kreatyniny zazwyczaj wzrastał tymczasowo podczas długotrwałego leczenia i powracał do normy po zakończeniu terapii.

W badaniu klinicznym DECLARE, w szczególności u starszych pacjentów i pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²), eGFR zmniejsza się z czasem w obu grupach leczenia. Po 1 roku średnia wartość eGFR była nieco niższa, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco wyższa w grupie dapagliflozyny w porównaniu z grupą placebo.

W badaniach DAPA-HF i DELIVER zarówno w grupie dapagliflozyny, jak i w grupie placebo wskaźnik eGFR zmniejszał się z czasem. W badaniu DAPA-HF początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR w grupie dapagliflozyny wynosiło –4,3 ml/min/1,73 m², a w grupie placebo –1,1 ml/min/1,73 m². Po 20 miesiącach zmiany wskaźnika eGFR (w porównaniu z wartością wyjściową) w grupach badawczych były porównywalne: –5,3 ml/min/1,73 m² przy stosowaniu dapagliflozyny i –4,5 ml/min/1,73 m² przy stosowaniu placebo. W badaniu DELIVER zmniejszenie średniej wartości eGFR po 1 miesiącu w grupie dapagliflozyny wynosiło –3,7 ml/min/1,73 m², a w grupie placebo –0,4 ml/min/1,73 m². Po 24 miesiącach zmiany wskaźnika eGFR (w porównaniu z wartością wyjściową) w grupach badawczych były porównywalne: –4,2 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i –3,2 ml/min/1,73 m² w grupie placebo.

W badaniu DAPA-CKD wskaźnik eGFR zmniejszał się z czasem zarówno w grupie dapagliflozyny, jak i w grupie placebo. Początkowe zmniejszenie (dzień 14) średniego eGFR wynosiło –4,0 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i –0,8 ml/min/1,73 m² w grupie placebo. Po 28 miesiącach zmiana eGFR od wartości wyjściowej wynosiła –7,4 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i –8,6 ml/min/1,73 m² w grupie placebo.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 10 lat z cukrzycą typu 2 (zobacz sekcję „Farmakokinetyka”) był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze do 25 °C.

Opakowanie.

10 tabletów w blisterze, 3 blisterki w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca UK Limited.

Lokalizacja producenta i jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Wielka Brytania/Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, United Kingdom.