Флунол®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЛУНОЛ® (FLUNOL®)

Состав:

действующее вещество: fluconazole;

1 капсула содержит флуконазола 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат;

капсула желатиновая твердая: желатин, диоксид титана (Е 171), азорубин (Е 122).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 1 с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, содержащие однородный порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения, производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основным механизмом его действия является угнетение грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является обязательным этапом биосинтеза эргостерола грибковой клетки. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен в отношении ферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу.

Также флуконазол in vitro проявляет активность как в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и в отношении эндемичных плесневых грибов: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Связь фармакокинетических и фармакодинамических свойств

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной подавляющей концентрацией и эффективностью при экспериментальных моделях микозов, вызванных видами Candida. Согласно данным клинических исследований, существует линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой минимальной подавляющей концентрацией флуконазола, оказывается менее эффективным.

Механизм резистентности

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную подавляющую концентрацию в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции видами Candida, отличными от C. albicans, которые часто изначально имеют сниженную чувствительность (C. glabrata) или устойчивость к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии.

Контрольные точки (согласно рекомендациям Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам)

На основании анализа фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida. Они разделены на контрольные точки, не связанные с определённым видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по видам по минимальной подавляющей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определённым видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный;

R = резистентный;

a – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по видам по минимальной подавляющей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых отсутствуют специфические контрольные точки;

-- исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

IE – недостаточно доказательств того, что данный вид является целью лекарственной терапии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается через 0,5–1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-й день лечения при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте схож с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация всё ещё составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г, через 7 дней после применения следующей дозы концентрация всё ещё составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в изменённой форме. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет приблизительно 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причём 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет применять его однократно при вагинальном кандидозе, а также 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется при гемодиализе и в меньшей степени — при внутрибрюшинном диализе. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Лактация

Концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приёма однократной дозы 150 мг препарата Флуконазол оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в период лактации, которые временно или полностью прекратили кормить своих младенцев грудью. В грудном молоке флуконазол обнаруживали в средней концентрации приблизительно 98 % от той, что отмечалась в плазме крови матери. Через 5,2 часа после приёма дозы средняя максимальная концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней максимальной концентрации в молоке, равной 0,39 мг/кг/сутки, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорождённым (возрастом <2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения поражений слизистых оболочек.

Дети

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорождённых.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла приблизительно 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объём распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объём распределения у пациентов этой возрастной группы составлял приблизительно 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорождённым ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком приблизительно 28 недель. Средний возраст ребёнка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении — 900 г (от 750 до 1100 г). Протокол исследования был выполнен для 7 пациентов. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в 1-й день, затем снижался до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 часов (27–68) на 13-й день. AUC (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в 1-й день, увеличивалась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снижалась до 360 (167–566) на 13-й день. Объём распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. C_max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после приёма флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения — 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало существенного влияния на C_max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизменённом виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Флунол® показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия нецелесообразна.

Кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна.

Лечение препаратом можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, однако после получения результатов исследования противомикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению противогрибковых средств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, к другим азольным соединениям или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг в сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт», у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин. Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, принимавших азольные противогрибковые препараты одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки показало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин. Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может привести к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может привести к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счёт угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может привести к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия показали, что одновременный приём пищи, циметидина, антацидов или облучение всего тела при трансплантации костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровыми добровольцами, получавшими флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо наблюдавшихся/документально подтверждённых взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения из-за его длительного периода полувыведения.

Альфентанил. При одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровыми добровольцами наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, за счёт ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2C9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумарины или индандионы. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например, мидазолам, триазолам. Применение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на развитие побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщался один летальный случай интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Олапариб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают плазменные концентрации олапариба, их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации избежать нельзя, приём олапариба ограничивают дозами 200 мг 2 раза в сутки.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Хотя исследования in vitro и in vivo не проводились, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счёт ингибирования CYP3A4.

Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путём ингибирования метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счёт ингибирования метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), который обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВС, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщался случай, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трёхмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, длительно одновременно принимающими флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно за счёт ингибирования метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счёт ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровыми добровольцами. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. Исследования взаимодействия препаратов показали, что применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводило к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение на выявление признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб. Влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендовано снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, за счёт ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно принимал транс-ретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Сmax и AUC вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на развитие побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был продлён примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на развитие побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. В ходе исследования оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы. Проводились исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может повлиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор. Совместное применение с ивакафтором, потенциатором муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафора в 3 раза, а гидроксиметиливакафора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафора до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола при лечении дерматофитии у детей, эффективность флуконазола не превышает эффективность гризеофульвина, общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому Флунол® не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Недостаточно данных об эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи), поэтому рекомендаций по режиму дозирования при лечении таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Недостаточно данных об эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и коже-лимфатический споротрихоз, поэтому рекомендаций по режиму дозирования при лечении таких заболеваний нет.

Кандидоз. Исследования показали рост распространенности инфекций, вызванных другими видами Candida, кроме C. albicans. Они часто являются интрактными (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Таким образом, врачи рекомендуют учитывать распространенность устойчивости к флуконазолу у различных видов Candida.

Почечная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Недостаточность надпочечников. Известно, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, и это может также относиться к флуконазолу, хотя и наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства».

Гепатобилиарная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжёлой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечалось явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её проявления исчезают после прекращения терапии.

Пациентам, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения в показателях функциональных проб печени, следует обеспечить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжёлого поражения печени.

Пациентов следует информировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьёзном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT за счёт подавления калиевого канала, отвечающего за реполяризацию (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (например, амиодароном), может усиливаться в результате подавления фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Флунол®. Такие сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями при наличии множества факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск развития угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Флунол® следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с участием фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о реакции лекарственных средств с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются кожные высыпания, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллёзных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют Флунол® и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Лекарственное средство содержит азорубин (E 122) и может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины с репродуктивным потенциалом. Перед началом лечения пациентку следует информировать о потенциальном риске для плода.

После однократного применения дозы до зачатия следует выдержать период выведения флуконазола — приблизительно 1 неделя, что соответствует 5–6 периодам полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»).

При длительных курсах лечения женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется применение контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы.

Беременность. Обсервационные исследования свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного аборта у женщин, получавших флуконазол в первом и/или втором триместрах, по сравнению с женщинами, которые не принимали флуконазол или получали местные азолы в тот же период.

Данные нескольких тысяч беременных женщин, получавших кумулятивную дозу флуконазола ≤ 150 мг в первом триместре, не показывают увеличения общего риска пороков развития плода.

В одном крупном наблюдательном когортном исследовании воздействие перорального флуконазола в первом триместре ассоциировалось с небольшим повышением риска развития пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствует приблизительно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и приблизительно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ 1,05–1,58) при пероральном приёме 150 мг флуконазола и 1,98 (95% ДИ 1,23–3,17) при дозах более 450 мг флуконазола.

Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола во время беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 обсервационных исследований, включавших несколько тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в первом триместре, выявил повышение риска развития пороков сердца в 1,8–2 раза по сравнению с тем, когда флуконазол не применялся и/или использовались азолы для местного применения.

Известны случаи врождённых пороков развития у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола во время беременности в течение не менее 3 месяцев при лечении кокцидиоидомикоза. Среди врождённых пороков, наблюдавшихся у этих детей, — брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и радио-лучевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена.

Флуконазол не следует применять в обычных дозах и назначать короткие курсы лечения флуконазолом во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Флуконазол не следует применять в высоких дозах и/или назначать длительные курсы лечения флуконазолом во время беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.

Кормление грудью. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг или менее.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в флуконазоле и любые потенциальные побочные эффекты препарата или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность. Флуконазол не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата Флунол® на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата Флунол®. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы следует проглатывать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Взрослые.

Препарат применяют перорально в дозе 150 мг однократно.

Пациенты пожилого возраста.

При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых.

Нарушение функции почек.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном применении препарата коррекция дозы для данной категории пациентов не требуется.

Нарушение функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, поскольку данные о применении флуконазола у данной категории пациентов ограничены.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитального кандидоза у детей не установлены, несмотря на достаточные данные о применении препарата Флунол® у детей. Если существует необходимость применения препарата детям (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Передозировка.

Имеются сообщения о передозировке флуконазолом; при этом отмечались галлюцинации и параноидное поведение.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и, при необходимости, промывание желудка.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы в крови. Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), связанной с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»).

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и пищеварительные нарушения.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь.

Нечасто: зуд, лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны костно-мышечной системы.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 или 2 капсулы в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

Без рецепта – капсула 150 мг № 1.

По рецепту – капсула 150 мг № 2.

Производитель.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, просп. Эски Акчакоджа, № 299, 81100 г. Дюздже, Турция.