Flunol®

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku FLUNOL® (FLUNOL®)

Skład:

substancja czynna: fluconazole;

1 kapsułka zawiera fluconazolu 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana, ditlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu;

kapsułka żelatynowa twarda: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), czerwień azotowa (E 122).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe nr 1 z czerwonawym kapturkiem i białym korpuskiem, zawierające jednolity proszek białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwgrzybicze do stosowania systemowego, pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Fluconazol jest lekiem przeciwdrożdżyciowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap w biosyntezie grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżyciowe fluconazolu. Fluconazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podawanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżyciowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluconazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na fluconazol.

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalną stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między polem pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) a dawką fluconazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwdrożdżyciowe. Fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące (MIC) wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju nadinfekcji gatunkami Candida innymi niż C. albicans, które często od początku wykazują obniżoną wrażliwość (C. glabrata) lub oporność na fluconazol (np. C. krusei, C. auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżyciowej.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Komitetu Europejskiego ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki)

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla fluconazolu w stosunku do drożdżaków rodzaju Candida. Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które zostały ustalone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej powiązane z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu danego gatunku według minimalnego stężenia hamującego. Badania przeprowadzano wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

IE – nie ma wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ten gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% stężenia flukenazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po jego podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu 1 raz na dobę. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia przy podaniu w pierwszym dniu dawki ładującej, która przekracza dwukrotnie standardową dawkę dzienną.

Rozkład

Objętość rozkładu jest w przybliżeniu równa całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkowiu, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg 1 raz na dobę stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g, a po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydano z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania flukenazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydawana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy oraz stosowanie leku 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol usuwany jest podczas hemodializy i w mniejszym stopniu podczas dializy dożylnej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Karmienie piersią

Stężenie flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg leku Flukenazol oceniano w trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub całkowicie zaprzestały karmienia swoich noworodków piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez noworodka z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku <2 tygodni) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu zmian śluzówkowych.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badań jednokrotnego podania, 2 badań wielokrotnego podania oraz 1 badania u przedwczesnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania flukenazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednokrotnym podaniu flukenazolu. Ten wskaźnik jest porównywalny z okresem półtrwania flukenazolu we krwi po jednokrotnym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie w stosowaniu flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 przedwczesnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w 1. dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. AUC (μg*godz/ml) wynosiła 271 (173–385) w 1. dniu, wzrosła do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyła się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w 1. dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydawanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów z tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są więc wyraźnie zależne od parametrów funkcji nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Flunol® jest wskazany w leczeniu następujących grzybiczych infekcji u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

Ostra bakteryjna candidoza pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Kandydoza błony śluzowej prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie lekiem może być rozpoczynane przed uzyskaniem wyników badania hodowlanego i innych badań laboratoryjnych, jednak po otrzymaniu wyników badań leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwpłciowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną – flukenazol, inne pochodne azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawce 400 mg na dobę i więcej (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT oraz metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozidu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków.

Cizapryda. Opisywano występowanie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cizaprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy we krwi i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane.

Terfenadyna. Ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie azolowe leki przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przyjmowanie flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie powodowało wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przyjmowania flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może obniżać klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozyd i chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozidu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozidu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozidu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozidu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniższych leków.

Halofantryna. Flukenazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że jednoczesne spożycie pokarmu, cyklosporyna, leki przeciwwymiotne lub późniejsze napromienianie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu po jego doustnym podaniu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Hydrochlorotiazyd. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukenazol zwiększyło stężenie flukenazolu we krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmiany schematu dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto flukenazol jest inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością, przeprowadzając staranne obserwowanie pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Alfentanil. Podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 µg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina. Flukenazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym i obniżonym odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnętrznej części czaszki Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulancy. Jak przy stosowaniu innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny opisywano przypadki krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zaobserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy starannie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antykoagulancy warfarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki warfaryny.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam. Stosowanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu flukenazolem należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina. Flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych. Niektóre antagoniści wapnia (np. nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol może potencjalnie zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest staranny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększyły się odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanyl. Opisywano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy starannie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna, simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy starannie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu we krwi; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, dawkę olaparybu ogranicza się do 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna. Flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus. Flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Takrolimus. Flukenazol może zwiększać stężenie takrolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym podaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wewnątrzżylnym podaniu takrolimusu nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan. Flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-3174), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon. Flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID). Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększyły się odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen zwiększyły się odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina. Flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon. Opisywano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przerywanie stosowania flukenazolu, prawdopodobnie, spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy starannie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizolon, w celu zapobieżenia rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna. Flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny opisywano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy brać pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznika. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfoniliomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich podawaniu zdrowym ochotnikom. Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfoniliomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina. Badania interakcji leków wykazały, że stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny we krwi o 18%. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia toksycznych objawów teofiliny z innych przyczyn, należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia objawów toksycznego działania teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib. Działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Alkaloidy z barwinku. Choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z barwinku we krwi (np. winchryny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Opisywano, że u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC worykonazolu średnio do 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna. Flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy jej doustnym podaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128% po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zydowudyną. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna. W badaniu oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym podaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie zaobserwowano istotnych farmakokinetycznych interakcji.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono badania wielokrotnego stosowania flukenazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano zwiększenie AUC etyniloestradiolu o 40% i levonorgestrelu o 24%. To świadczy o tym, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach mało prawdopodobne, że wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Ivakaftor. Jednoczesne stosowanie z ivakaftorem, wzmacniaczem przewodności regulatora przewlekłego błonowego mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję ivakaftoru 3-krotnie, a hydroksymetylowivakaftoru (M1) – 1,9-krotnie. U pacjentów jednoczesnie przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukenazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki ivakaftoru do 150 mg raz na dobę.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje większej skuteczności niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego leku Flunol® nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej lub kryptokokkozy skóry), dlatego nie podaje się zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza czy skórno-limfatyczna sporotrychoza, dlatego nie podaje się zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości infekcji wywoływanych przez inne gatunki Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego lekarze zalecają uwzględnienie częstości występowania oporności na flukenazol wśród różnych gatunków Candida.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Niewydolność nadnerczy. Ketokonazol wiadomo, że powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć zdarza się to rzadko. Niewydolność nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizolonem opisana jest w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-pęcherzykowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiążą się z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Flunol®. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak strukturalne choroby serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT.

Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Leku Flunol® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane.

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesnego stosowania halofantryny i flukenazolu nie zaleca się.

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko zgłaszano rozwój egzfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/ustrojową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Ponadto flukenazol jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Flunol® i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Preparat zawiera azorubinę (E 122), która może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy zachować okres eliminacji flukenazolu — około 1 tydzień, co odpowiada 5–6 okresom półtrwania (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Kobietom w wieku rozrodczym poddawanym długotrwałym cyklom leczenia zaleca się stosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża. Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały kumulacyjną dawkę flukenazolu ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, nie wykazały zwiększenia ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu.

W jednym dużym badaniu kohortowym obserwacyjnym wpływ doustnego flukenazolu w pierwszym trymestrze był związany z nieznacznie zwiększonym ryzykiem zaburzeń układu ruchu, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla dawki 150 mg doustnego flukenazolu oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek powyżej 450 mg flukenazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy flukenazol nie był stosowany i/lub stosowano azole miejscowe.

Znane są przypadki wad wrodzonych u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez co najmniej 3 miesiące w leczeniu kokcydioidomikozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należą: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, krzywizna kości udowej i synostoza promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować flukenazolu w dawkach standardowych ani krótkotrwałych cyklach leczenia w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować flukenazolu w wysokich dawkach i/lub długotrwałych cyklach leczenia w czasie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Karmienie piersią. Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga niższe stężenie niż w osoczu. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg lub mniej.

Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczne potrzeby matki w stosowaniu flukenazolu oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Plodność. Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Flunol® na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Flunol®. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się dawkę standardową dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. W przypadku jednorazowego stosowania leku nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ dane dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci, mimo kompletnych danych dotyczących stosowania leku Flunol® u dzieci. W przypadku naglącej potrzeby stosowania leku u dzieci (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; jednocześnie opisywano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspomagające i w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Flukonazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalenie leku. Szybkie dializy krwi trwające 3 godziny zmniejszają stężenie flukonazolu we krwi o około 50%.

Niepożądane działania.

Najczęstsze działania niepożądane (>1/10) to ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie stężenia alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST) oraz fosfatazy alkalicznej we krwi. Opisywano reakcje na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołem DRESS) związane z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadziej (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Rzadziej: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania.

Rzadziej: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadziej: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadziej: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przedsionkowego aparatu równowagi.

Rzadziej: zawroty głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Rzadko: paroksyzmalne tachyarytmie komorowe typu „płaskoród”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadziej: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie stężenia ALT, AST, fosfatazy alkalicznej.

Rzadziej: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie stężenia bilirubiny.

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka.

Rzadziej: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się.

Rzadko: toksyczne martwicze odczyny naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna egzantematyczna pustulkoza, odspajający się odmieniec, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wypadanie włosów.

Częstość nieznana: reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego.

Rzadziej: ból mięśni.

Zaburzenia ogólne.

Rzadziej: zwiększona zmęczalność, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 lub 2 kapsułki w blistrze, po 1 blistrze w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania.

Bez recepty – kapsuła 150 mg nr 1.

Na receptę – kapsuła 150 mg nr 2.

Producent.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Dzielnica Sankaklar, ul. Eskia Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja.