Флуконазол-здоровья: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛУКОНАЗОЛ-ЗДОРОВЬЕ (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Состав:

действующее вещество: флуконазол;

1 капсула содержит флуконазола 50 мг или 100 мг, или 150 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал картофельный; повидон; кальция стеарат; оболочка капсулы содержит чернила черные (в случае нанесения товарного знака предприятия – ЗТ; содержат шеллак Glaze 45 % раствор в этаноле, оксид железа черный (Е 172), пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный) (все дозировки), диоксид титана (Е 171), желатин (дозировка 50 мг) или диоксид титана (Е 171), эритрозин (Е 127), хинолиновый желтый (Е 104), желатин (дозировка 100 мг) или алмазный синий (Е 133), хинолиновый желтый (Е 104), желтый «Западный FCF» (Е 110), диоксид титана (Е 171), желатин (дозировка 150 мг).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с непрозрачными корпусом и крышкой белого цвета (дозировка 50 мг) или желтого цвета (дозировка 100 мг), или зеленого цвета (дозировка 150 мг). На капсуле допускается нанесение товарного знака предприятия – ЗТ. Содержимое капсул — порошок белого цвета с желтоватым оттенком. Допускается наличие агломератов частиц порошка.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02А С01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основной механизм его действия заключается в подавлении фермента 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450 (CYP), что является обязательным этапом биосинтеза эргостерола у грибов. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточной мембраной грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол обладает большей селективностью в отношении ферментов цитохрома Р450 грибов по сравнению с различными системами ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Прием флуконазола в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин и на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг один раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что однократный или многократный прием 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет пониженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и С. auris являются к нему резистентными.

Также флуконазол in vitro активен как в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и в отношении эндемических плесневых грибов: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Связь фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной подавляющей концентрацией и эффективностью при экспериментальных моделях микозов, вызванных видами Candida. Согласно данным клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение при оральном кандидозе и в меньшей степени — при кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой минимальной подавляющей концентрацией флуконазола, оказывается менее эффективным.

Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida обладают многочисленными механизмами резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную подавляющую концентрацию в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно сказывается на эффективности in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. другими, нежели C. albicans, видами, которые часто обладают пониженной чувствительностью (C. glabrata) или являются резистентными к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки (согласно рекомендациям Европейского комитета по изучению чувствительности к антимикробным препаратам).

На основании анализа фармакокинетической/фармакодинамической информации, данных in vitro чувствительности и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida. Они разделены на контрольные точки, не связанные с конкретным видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения видов по минимальной подавляющей концентрации, и контрольные точки, связанные с конкретным видом, наиболее часто ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковое средство

Контрольные точки, связанные с определённым видом

S ≤ / R >

Контрольные точки, не связанные с определённым видом a

S ≤ / R >

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Флуконазол

2/4

S = чувствительный;

R = резистентный;

а – контрольные точки, не связанные с определённым видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по видам по минимальной подавляющей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки;

-- исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является мишенью лекарственной терапии;

IE – недостаточно данных о том, является ли данный вид мишенью лекарственной терапии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приёма препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-е сутки лечения препаратом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение. Объём распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сопоставим с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в изменённой форме. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19.

Экскреция. Т½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причём 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный Т½ препарата из плазмы крови позволяет применять препарат однократно при вагинальном кандидозе, а также 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т½ увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путём гемодиализа, в меньшей степени – путём внутриперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Лактация. Флуконазол проникает в грудное молоко.

Дети. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объём распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола.

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
кокцидиоидомикоз (см. раздел «Особенности применения»);
инвазивные кандидозы;
кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода; кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии;
вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия нецелесообразна;
кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна;
дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз; разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия целесообразна;
дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств нецелесообразно.

Профилактика следующих заболеваний у взрослых:

рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более случаев в год);
профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациенты с онкологическими заболеваниями крови, получающие химиотерапию, или пациенты при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Дети. Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что, как правило, возможно с 5 лет.

Препарат можно применять детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Препарат можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований. После получения результатов антимикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата/другим азольным соединениям. Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше. Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Совместное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин: в связи со случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, принимавших азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTc не выявлено. Применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола повышает риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), в результате чего возможна внезапная сердечная смерть. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств повышает риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), в результате чего возможна внезапная сердечная смерть. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении не имеют одновременный прием пищи, циметидина, антацидов, а также лучевая терапия всей области тела (при пересадке костного мозга).

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению Т½ флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, которые применяют рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, которые одновременно получают диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является умеренным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Помимо зафиксированных и описанных взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2С19 и CYP3A4, при одновременном применении их с флуконазолом. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. В связи с длительным Т½ флуконазола его угнетающее действие на ферменты сохраняется в течение 4–5 суток.

Альфентанил: одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг сопровождается двукратным увеличением показателя AUC10 (возможно, за счет ингибирования CYP3A4). Это обусловливает необходимость в коррекции дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю после ее начала. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) на фоне удлинения протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, которые одновременно применяют кумарины или инданедионы. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например, мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и Т½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и Т½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, но следует учитывать риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось о случае летального исхода вследствие интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Флуконазол значительно замедляет элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба следует ограничить дозами 200 мг дважды в сутки.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет угнетения CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и Р-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов от приема препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает превращение лозартана в его активный метаболит (E-31 74). Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S–(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно за счет угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к пролонгации их Т½. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофилина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофилина по другим причинам, следует установить наблюдение на предмет выявления признаков токсического действия теофилина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: эффект тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно принимал транс-ретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдоопухоли головного мозга, которые исчезли после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, устраняет ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола такой эффект. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Т½ зидовудина также был удлинен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном пероральном однократном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор: сопутствующее применение с ивакафтором, модулятором муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Особенности применения.

Дерматофития. Известно, что при применении флуконазола для лечения дерматофитии у детей он не превосходит гризеофульвин по эффективности, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Недостаточно данных об эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи), поэтому рекомендаций по режиму дозирования при этих заболеваниях нет.

Глубокие эндемические микозы. Недостаточно данных об эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и коже-лимфатический споротрихоз, поэтому рекомендаций по режиму дозирования при этих заболеваниях нет.

Кандидоз. Исследования показали увеличение распространенности инфекций другими видами Candida, кроме C. albicans. Они часто изначально устойчивы (например, C. krusei и C. auris) или проявляют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии после неэффективности предыдущего лечения. Поэтому врачам, назначающим лечение, рекомендуется учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу.

Почки. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может относиться к флуконазолу, хотя и редко. Описаны случаи недостаточности надпочечников, связанной с одновременным лечением преднизоном, в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства».

Гепатобилиарная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжёлой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения в результатах функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжёлого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьёзном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путём подавления калиевого канала Ikr. Удлинение интервала QT под действием других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться в результате подавления фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями и множеством факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT.

Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с участием фермента CYP3А4, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Кожные реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса–Джонсона и синдром Лайелла. Пациенты с ВИЧ/СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллёзной сыпи или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

CYP. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3А4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины с репродуктивным потенциалом.

Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

После однократного применения следует выдержать период выведения флуконазола продолжительностью около 1 недели (что соответствует 5–6 периодам полувыведения) до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

При более длительных курсах лечения женщинам с репродуктивным потенциалом следует рассмотреть возможность применения контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы.

Беременность.

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного аборта у женщин, получавших флуконазол в I и/или II триместре беременности, по сравнению с женщинами, не принимавшими флуконазол или получавшими местные азолы в тот же период.

Данные нескольких тысяч женщин, получавших суммарную дозу ≤ 150 мг флуконазола в I триместре беременности, не свидетельствуют об увеличении общего риска возникновения пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании воздействие перорального применения флуконазола в I триместре беременности ассоциировалось с небольшим повышением риска нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата — примерно 1 дополнительный случай на 1000 женщин, получавших суммарную терапевтическую дозу ≤450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и около 4 дополнительных случаев на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ от 1,05 до 1,58) при пероральном приёме флуконазола в дозе 150 мг и 1,98 (95 % ДИ от 1,23 до 3,17) при дозах более 450 мг.

Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако мета-анализ 5 наблюдательных исследований, включавших несколько тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в I триместре беременности, выявил повышение риска развития пороков сердца в 1,8–2 раза по сравнению с отсутствием применения флуконазола и/или применением местных азолов.

В отдельных сообщениях описаны врождённые пороки развития у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев и более при лечении кокцидиомикоза. Наблюдавшиеся у этих детей врождённые пороки включали брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и радио-лучевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Лактация.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, сопоставимой с уровнем в плазме крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 200 мг или менее.

Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в препарате и любые потенциальные побочные эффекты препарата или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применять перорально. Капсулы следует глотать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При большинстве случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения препарата. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных признаков активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Взрослым.

Криптококкоз.

Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза — 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 1 раз в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11–24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза — 400 мг 1 раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии после получения отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии составляет 2 недели.

Кандидоз слизистых оболочек.

Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг 1 раз в сутки в течение 7–21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.
Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет
50–100 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития.

Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет
100–200 мг 1 раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения — неограниченная для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм³.

Генитальные кандидозы.

Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более рецидивов заболевания в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1-й, 4-й и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2–4 недели. Лечение микоза стоп может продолжаться до 6 недель.
Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 недель или 50 мг в сутки в течение 2–4 недель.
Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и больших пальцах ног обычно требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависит от возраста. После успешного лечения продолжительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Детям. Применять лекарственное средство в форме капсул детям можно тогда, когда они уже способны проглотить капсулу, обычно в возрасте от 5 лет.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат применять 1 раз в сутки.

Дозировка препарата для детей с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетика флуконазола не изучалась у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 12 лет. Врачу следует оценить, учитывая массу тела ребенка и пубертатное развитие, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. При применении доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям достигается сопоставимая системная экспозиция.

Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Если существует острая необходимость применения препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет. Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6–12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет
3–12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью. Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от терапевтических показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с нижеприведенной таблицей:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент от рекомендуемой дозы
> 50	100 %
≤ 50 (без диализа)	50 %
Регулярный диализ	100 % после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого сеанса гемодиализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, поскольку данные о применении флуконазола у этой категории пациентов ограничены.

Дети.

Применять лекарственное средство в форме капсул детям можно тогда, когда они уже способны проглотить капсулу, обычно в возрасте от 5 лет.

Передозировка.

Симптомы: галлюцинации и параноидное поведение.

Лечение: симптоматическое (включая промывание желудка и поддерживающую терапию). Флуконазол выводится преимущественно с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Побочные реакции.

Наиболее часто (>1/10) сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы крови, сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Метаболические и нарушения питания: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.

Со стороны сердца: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Печеночные и билиарные нарушения: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение, синдром Лайелла, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов сопоставимы с таковыми у взрослых.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Капсулы по 50 мг или 100 мг № 7, № 10 в блистере в коробке или по 150 мг № 1×2, № 1×3, № 3, № 7 в блистере в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.

(ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ»)

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

(ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «ФАРМЕКС ГРУП»)