Flukonazol-Zdorovia

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego FLUKONAZOL-ZDOROVIA (FLUCONAZOLE-ZDOROVYE)

Skład:

substancja czynna: flukonazol;

1 kapsułka zawiera flukonazolu 50 mg lub 100 mg, lub 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; skrobia ziemniaczana; powidon; stearynian wapnia; powłoka kapsułki zawiera atrament czarny (w przypadku naniesienia znaku handlowego przedsiębiorstwa – ZT; zawiera lak 45 % roztwór w etanolu, tlenek żelaza czarny (E 172), glikol propylenowy, roztwór amoniaku stężony) (we wszystkich dawkach), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna (dawka 50 mg) lub dwutlenek tytanu (E 171), erytrozyna (E 127), żółć chinolinowa (E 104), żelatyna (dawka 100 mg) lub błękit diamentowy (E 133), żółć chinolinowa (E 104), żółty FCF zachodni (E 110), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna (dawka 150 mg).

Postać lekowa. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: twarde kapsułki żelatynowe z nieprzezroczystym korpusem i kapselą białego koloru (dawka 50 mg) lub żółtego koloru (dawka 100 mg), lub zielonego koloru (dawka 150 mg). Na kapsułce dopuszcza się naniesienie znaku handlowego przedsiębiorstwa – ZT. Zawartość kapsułek – proszek biały z żółtawym odcieniem. Dopuszcza się obecność aglomeratów cząstek proszku.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłaskienicze do stosowania ogólnego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Flukonazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonego przez cytochrom P450 (CYP), co stanowi nieodłączny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu przez błonę komórkę grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukonazolu. Flukonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badanie interakcji z antypiryną wykazało, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro. Flukonazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukonazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są wobec niego oporne.

Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalną stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukonazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, lecz niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukonazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności. Drożdżaki rodzaju Candida posiadają wiele mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwdrożdżycowe. Flukonazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisano przypadki nadkażenia Candida spp. przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki - EUCAST).

Na podstawie badań farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukonazolu w odniesieniu do drożdżaków rodzaju Candida. Punkty te podzielono na ogólne, niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu poszczególnych gatunków według minimalnego stężenia hamującego, oraz na punkty odniesienia specyficzne dla danego gatunku, najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według minimalnego stężenia hamującego dla konkretnych gatunków; badane jedynie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie stanowi celu terapii lekowej;

IE – brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ten gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja. Flukonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku w osoczu krwi oraz biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia flukonazolu w osoczu krwi osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu krwi jest proporcjonalne do dawki. Równowagowe stężenie na poziomie 90% osiągane jest w 4.–5. dniu leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu 1 raz na dobę. Równowagowe stężenie na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia przy zastosowaniu w pierwszym dniu dawki załadunkowej, która przekracza dwukrotnie zwykłą dawkę dzienną.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi w przybliżeniu tyle, co całkowita zawartość płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukonazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku w osoczu krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu krwi.

Wysokie stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Biotransformacja. Flukonazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukonazolu wydala się z moczem w niezmienionej formie. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie. Okres półtrwania (T½) flukonazolu z osocza krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku z osocza krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwowym, a także stosowanie leku 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukonazolu. Flukonazol jest usuwany podczas hemodializy, w mniejszym stopniu – podczas dializy dojelitowej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50%.

Karmienie piersią. Flukonazol przenika do mleka matki.

Dzieci. Po podaniu 2–8 mg/kg flukonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym stosowaniu średni okres półtrwania flukonazolu z osocza krwi wahał się między 15 a 18 godzin; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania z osocza krwi, wynoszący około 24 godziny, występował po jednorazowym podaniu flukonazolu.

Pacjenci w wieku podeszłym. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym zależą od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• koksydiozą (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i przełyku; kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekły zanikowy kandydozę (kandydozę spowodowaną noszeniem protez zębowych), gdy higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe jest nieskuteczne;
• bakteryjny kandydozę pochwy, ostry lub nawrotowy, gdy leczenie miejscowe jest nieodpowiednie;
• kandydozę prącia, gdy leczenie miejscowe jest nieodpowiednie;
• dermatofitozy, w tym grzybicę stóp, grzybicę gładkiej skóry, grzybicę pachwinową; różnorodny wyprysk i grzybicze infekcje skóry, gdy terapia systemowa jest odpowiednia;
• onychomicozę wywołaną przez dermatofity, gdy zastosowanie innych leków jest nieodpowiednie.

Profilaktyka następujących chorób u dorosłych:

• nawrotu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego rozwoju;
• nawrotu kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów zakażonych HIV z wysokim ryzykiem jego rozwoju;
• zmniejszenie częstości nawrotów bakteryjnego kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganie grzybiczym infekcjom u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, którzy otrzymują chemioterapię, lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dzieci. Lek w formie kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od wieku 5 lat.

Lek można stosować dzieciom w celu leczenia kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w celu zapobiegania grzybiczym infekcjom u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego rozwoju.

Leczenie lekiem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych. Po uzyskaniu wyników należy odpowiednio skorygować terapię przeciwbakteryjną.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku/inne pochodne azolowe. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny pacjentom, którzy stosują flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozidu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Cyzipryda: zgłaszano rozwój działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksyzmalną tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i cyziprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cyzaprydy 4 razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyzaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyzaprydy jest przeciwwskazane.

Terfenadyna: ze względu na przypadki rozwoju ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu zwiększa ryzyko rozwoju kardiotoxiczności (wydłużenie odcinka QT, paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”), co może skutkować nagłą śmiercią sercową. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna: flukenazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko rozwoju kardiotoxiczności (wydłużenie odcinka QT, paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”), co może skutkować nagłą śmiercią sercową. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Flukenazol należy stosować z ostrożnością razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu w przypadku jednoczesnego przyjmowania pokarmu, cytydydyny, środków przeciwwskazowych, a także radioterapii całego ciała (przy przeszczepieniu szpiku kostnego).

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia T½ flukenazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazolid: wielokrotne jednoczesne stosowanie chlortiazolidu u zdrowych ochotników otrzymujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie otrzymujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zarejestrowanych i opisanych interakcji, wymienionych poniżej, istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; konieczna jest dokładna obserwacja stanu pacjenta. Ze względu na długie T½ flukenazolu jego działanie hamujące enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni.

Alfentanil: jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 400 mg i alfentanilu w dawce 20 μg/kg wiąże się z dwukrotnym wzrostem wskaźnika AUC10 (prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4). To powoduje konieczność korekty dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia skojarzonego i po tygodniu od jego rozpoczęcia. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny lub nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy infekcji wewnątrzczaszkowej Cryptococcus neoformans, oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji A. fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

Antykoagulancy: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, hematuria i melena) na tle wydłużenia czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotny wzrost czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie stosujących przeciwkrzepnące kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i T½ odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i T½ odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczeniu flukenazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna obserwacja pod kątem rozwoju działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrosły odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy wziąć pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny z powodu zatrucia fentanylem z powodu możliwej interakcji między fentanylem a flukenazolem. Flukenazol znacząco spowalnia eliminację fentanilu. Wzrost stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna), zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy podejrzeniu lub wykryciu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, przyjmowanie olaparybu należy ograniczyć do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tarkolimus).

Cyklosporyna: flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów przyjmowania leku.

Tarkolimus: flukenazol może zwiększać stężenia tarkolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu tarkolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wewnątrzżylnej aplikacji tarkolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy tarkolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę tarkolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia tarkolimusu.

Losartan: flukenazol hamuje przekształcanie losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74). Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: flukenazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesterydowe: przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S–(+)-ibuprofen wzrosły odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Flukenazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych leków przeciwzapalnych niesterydowych (NSAID) metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napeksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia rozwoju toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która pojawiła się po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizolon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna: flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki zapalenia tunic ocznych. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidów: jednoczesne stosowanie flukenazolu z doustnymi pochodnymi sulfonamidów (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) prowadziło do przedłużenia ich T½. Zaleca się częsty monitoring cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidów przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina: stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18%. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju objawów toksycznych teofiny z innych powodów, należy prowadzić obserwację pod kątem wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Alkaloidy z winorośli: flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta, który jednoczesnie stosował kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol, wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (CNS) w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony CNS.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu eliminuje ten efekt. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45% przy doustnym stosowaniu. T½ zydowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azytromycyna: przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azytromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etynylestradiolu o 40% i lewonorgestrelu – o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w tych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Iwakaftor: jednoczesne stosowanie z iwakaftorem, wzmacniaczem przewodnictwa transbłonowego regulatora przepływu mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie, a hydroksymetylowiwakaftoru (M1) – 1,9-krotnie. Dla pacjentów jednoczesnie stosujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukenazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz dziennie.

Szczególne wskazania.

Dermatofitoza. Wiadomo, że stosowanie flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci nie przekracza skuteczności grieszofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego flukenazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrykoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji spowodowanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po nieskutecznym wstępnym leczeniu. Dlatego lekarzom przepisującym leczenie zaleca się wziąć pod uwagę częstość występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zakończonej śmiercią, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność spowodowana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem interwału QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża interwał QT poprzez hamowanie kanału potasu wyporządkowującego (Ikr). Wydłużenie interwału QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT oraz paroksysmalnej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT.

Flukenazolu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 jest przeciwwskazane.

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesnego stosowania halofantryny i flukenazolu nie zaleca się.

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój egzfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella. Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemiczną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek bąblowych lub zakaźnej erytemy multiformis należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS).

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

CYP. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki pojedynczej należy odczekać okres wydalania flukenazolu trwający około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Po dłuższych cyklach leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy kobiet, które otrzymały łączną dawkę ≤ 150 mg flukenazolu w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym wpływ doustnego stosowania flukenazolu w I trymestrze ciąży wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały łączną dawkę terapeutyczną ≤450 mg w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne powyżej 450 mg. Względne ryzyko wyniosło 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) dla doustnego przyjmowania flukenazolu w dawce 150 mg oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy flukenazol nie był stosowany i/lub stosowano azole miejscowe.

W raportach przypadków opisano wady wrodzone u noworodków, których matki otrzymywały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidalnego mikozu. Obserwowane wady u tych dzieci obejmowały brachycefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, krzywiznę kości udowej i syndaktylię promieniowo-łokciową. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenia podobne do poziomu w osoczu krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki flukenazolu wynoszącej 200 mg lub mniej.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę matki w tym leku oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować doustnie. Kapсуłki należy połykać całkowicie. Przyjmowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dawka dobową flukonazolu dobiera się w zależności od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarcza jednorazowe zastosowanie leku. W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dorośli.

Cryptococcosis.

• Leczenie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego Cryptococcus: dawka wstępna wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażujących życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg 1 raz na dobę przez nieograniczony czas.

Coccidioidomycosis. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych postaci infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/doba.

Inwazyjne kandydozy. Dawka wstępna wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg 1 raz na dobę. Zwykle zalecany czas leczenia kandydemii po uzyskaniu negatywnych wyników posiewu krwi i ustąpieniu objawów kandydemii wynosi 2 tygodnie.

Kandydozy błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka wstępna wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła kandydoza atroficzna: zalecana dawka wynosi 50 mg 1 raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub przy obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, u których istnieje wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg 1 raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka infekcji kandydoidalnych u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakrzepowe kandydozy.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydowy balanit: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej nawrotów w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg co 3 dni. Należy zastosować łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermatomycosis.

• Mikozę stóp, mikozę gładkiej skóry, dermatomikozę pachwinową, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Onychomikozę wywołaną przez dermatofity: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż w miejscu zakażonego paznokcia wyrośnie zdrowy. Wzrost zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp trwa zwykle odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po skutecznym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Dzieci. Leku w postaci kapsułek można stosować u dzieci, gdy są one już w stanie połknąć kapsułkę, zazwyczaj od wieku 5 lat.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek należy stosować 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano poniżej. Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat. Biorąc pod uwagę masę ciała dziecka i rozwój dojrzewania, lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że u dzieci klirens flukonazolu jest wyższy niż u dorosłych. Przy zastosowaniu dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci osiąga się porównywalną ekspozycję systemową.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flukonazolu w leczeniu kandydoz narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Jeśli istnieje pilna potrzeba zastosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat. Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/ dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/ dobę. Dawkę początkową można zastosować w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne kandydozy, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane Cryptococcus: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od nasilenia i czasu trwania indukowanej neutropenii (zob. dawki dla dorosłych).

Pacjenci w podeszłym wieku. Dawkę należy dobrać w zależności od stanu funkcji nerek (zob. poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Flukonazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie ma potrzeby korekty dawki flukonazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, wymagającym wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań terapeutycznych. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy ustalić zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki bezpośrednio po każdej hemodializie. W dniu, w którym dializa nie jest przeprowadzana, pacjent powinien otrzymać dawkę skorygowaną w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Lek w formie kapsułek można stosować u dzieci, gdy są one już w stanie połknąć kapsułkę, zazwyczaj od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: halucynacje i zachowanie paranoiczne.

Leczenie: objawowe (w tym przemywanie żołądka i leczenie wspierające). Flukonazol wydalany jest głównie z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalenie leku. Szybkie wydalenie flukonazolu podczas sesji hemodializy trwającej 3 godziny obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50 %.

Działania niepożądane.

Najczęściej (>1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego: anemia, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: obniżenie apetytu, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, drżenie.

Ze strony narządów słuchu i przedsionkowego: zawroty głowy.

Ze strony serca: paroksystyczna tachykardia komorowa typu „pójdź”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony układu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej, cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny, niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, dermatopatia lekowa (w tym stała dermatopatia lekowa), pokrzywka, nadmierne pocenie się, zespół Lyella, zespół Stevensa–Johnsona, ostrze ogólne egzematyko-płaszczkowe, stan nagrzeczniowy skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: mialgia.

Zaburzenia ogólne: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, astenia, gorączka.

Dzieci. Częstotliwość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych są porównywalne z takimi u dorosłych.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Kapсуłki po 50 mg lub 100 mg № 7, № 10 w blistrze w pudełku lub po 150 mg № 1×2, № 1×3, № 3, № 7 w blistrze w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDOROVIA”.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „FARMEKS GRUP”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności. Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki, dom 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDOROVIA”)

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Borispił, ulica Szewczenki, dom 100.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „FARMEKS GRUP”)