Флогоксиб-здоров'я

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛОГОКСИБ-ЗДОРОВЬЕ (FLOGOXIB-ZDOROVYE)

Состав:

действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит целекоксиба 100 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; натрия лаурилсульфат; повидон; магния стеарат; оболочка капсулы содержит эритрозин (E 127), диоксид титана (Е 171), хинолиновый желтый (E 104), желатин, чернила черные (в случае нанесения товарного знака предприятия – ЗТ; содержат шеллак Glaze 45 % раствор в этаноле, оксид железа черный (Е 172), пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный) (дозировка 100 мг) или патентованный синий V (E 131), диоксид титана (Е 171), желатин (дозировка 200 мг).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с непрозрачными корпусом и крышечкой желтого цвета (дозировка 100 мг) или от светло-голубого до голубого цвета (дозировка 200 мг). Содержимое капсул — порошок белого цвета. Допускается наличие агломератов частиц порошка. На капсулу (дозировка 100 мг) допускается нанесение товарного знака предприятия – ЗТ.

Фармакотерапевтическая группа. Противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы.

Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), обладающее противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Считается, что механизм действия целекоксиба обусловлен подавлением синтеза простагландинов, преимущественно за счёт ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2); в терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибирует изофермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1). У животных целекоксиб снижал частоту возникновения и множественность опухолей толстого кишечника.

Тромбоциты. Целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней (что превышает рекомендуемые терапевтические дозы) не снижал агрегацию тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Целекоксиб не может заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку отсутствует влияние на тромбоциты. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты с точки зрения повышения риска развития серьёзных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости. Подавление синтеза PGE2 может приводить к задержке натрия и воды за счёт увеличения реабсорбции в восходящем колене петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация целекоксиба в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 3 часа после приёма внутрь. Натощак Cmax и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) приблизительно пропорциональны дозе при применении 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Исследования абсолютной биодоступности не проводились. При многократном приёме равновесная концентрация достигается к 5-му дню или ранее.

Фармакокинетические параметры однократной дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев натощак:

Средние (КВ (%)) значения фармакокинетических параметров
Cmax, нг/мл	Tmax, ч	Эффективный t1/2, ч	Vss/F, л	CL/F, л/ч
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)

Влияние пищи. Если капсулы препарата принимать вместе с жирной пищей, Cmax достигается примерно на 1–2 часа позже, а AUC увеличивается на 10–20 %. При приёме натощак в дозах выше 200 мг увеличение Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости препарата в водной среде.

Совместный приём целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводил к снижению концентрации целекоксиба в плазме крови с уменьшением Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приёма пищи. Более высокие дозы препарата (400 мг 2 раза в сутки) следует принимать с пищей для улучшения абсорбции.

AUC целекоксиба была одинаковой при его приёме в виде целой капсулы и при добавлении содержимого капсулы в яблочное пюре. После приёма содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительных изменений в показателях Cmax, Tmax или периода полувыведения (t1/2) не наблюдалось.

Распределение. Целекоксиб в пределах диапазона клинических доз имеет высокую степень связывания с белками крови (~97 %). Целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и в меньшей степени — с α1-кислым гликопротеином. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составляет приблизительно 400 л, что свидетельствует об обширном распределении препарата в тканях. Целекоксиб преимущественно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба преимущественно осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека были идентифицированы три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и её глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не обладают активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путём метаболизма в печени, при этом в моче и кале обнаруживается небольшое количество (<3 %) неизменённого лекарственного средства. После перорального применения однократной дозы меченого радиоизотопом целекоксиба около 57 % дозы выводилось с калом и 27 % — с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает t1/2 более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 11 часов при приёме натощак. Условный клиренс (CL/F) плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % выше, а AUC — на 50 % выше по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, однако это повышение в основном является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы.

Дети. Популяционный анализ фармакокинетики целекоксиба у детей не проводился.

Расовая принадлежность. AUC целекоксиба приблизительно на 40 % выше у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.

Печеночная недостаточность. У пациентов с лёгкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью AUC целекоксиба в равновесном состоянии была примерно на 40 % и 180 % выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Поэтому пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда–Пью) рекомендуемую суточную дозу препарата следует уменьшить примерно на 50 %. Исследований с участием пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводили. Препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. AUC целекоксиба была приблизительно на 40 % ниже у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба выявлено не было. Исследований с участием пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью не проводили. Как и с другими НПВП, препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Целекоксиб не является ингибитором изоферментов 2C9, 2C19 или 3A4 цитохрома P450.

Литий. Средний уровень лития в плазме крови в равновесном состоянии повышался примерно на 17 % у лиц, получавших литий в дозе 450 мг 2 раза в сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с лицами, принимавшими только литий.

Флуконазол. Совместный приём флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводил к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом CYP2C9.

Другие лекарственные средства. Имеются данные, что влияние целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибенкламида, кетоконазола, метотрексата, фени тоина и толбутамида изучали в исследованиях in vivo, которые не выявили клинически значимых взаимодействий с этими лекарственными средствами.

Активность изофермента CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, приводящим к снижению ферментативной активности (например, пациенты, гомозиготные по генам CYP2C9*2 и CYP2C9*3). Ограниченные данные у пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9*3/*3 свидетельствуют, что системные концентрации целекоксиба у этих пациентов были в 3–7 раз выше по сравнению с пациентами, имевшими генотипы CYP2C9*1/*1 или *1/*3. Фармакокинетику целекоксиба не оценивали у лиц с другими видами полиморфизма гена CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11. Установлено, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 в различных этнических группах составляет от 0,3 до 1 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Для симптоматической терапии остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

Для лечения острой боли у взрослых пациентов.

Для лечения первичной дисменореи.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к целекоксибу (например, анафилактические реакции и тяжелые кожные реакции), ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП или любым компонентам препарата.

Аллергические реакции на сульфаниламиды в анамнезе.

Бронхиальная астма, крапивница или другие аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП в анамнезе. У таких пациентов отмечались тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение периоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования.

Острая желудочно-кишечная кровоточивость.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба осуществляется преимущественно изоферментом 2C9 цитохрома P450 (CYP) в печени. Совместное применение целекоксиба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать действие и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

При рассмотрении возможности назначения целекоксиба следует оценить анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 целесообразна коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Целекоксиб является ингибитором изофермента CYP2D6 in vitro, хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень действия и токсичность этих лекарственных средств.

При рассмотрении возможности назначения целекоксиба следует оценить анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 целесообразна коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, проявляют синергический эффект в отношении кровоточивости. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск возникновения серьезной кровоточивости по сравнению с применением каждого из этих препаратов по отдельности. Серотонин, выделяемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск возникновения кровоточивости больше, чем применение НПВП в качестве монотерапии.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, которые одновременно применяют Флогоксиб-Здоровье и антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина на предмет возникновения кровоточивости (см. раздел «Особенности применения»).

Литий. НПВП могут вызывать повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития в плазме крови повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Флогоксиб-Здоровье с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсического действия лития на пациента.

Ацетилсалициловая кислота. Одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты в дозе, оказывающей обезболивающий эффект, не обеспечивает большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП отдельно. Однако совместное применение ацетилсалициловой кислоты с НПВП повышает частоту побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением только НПВП отдельно. Обычно не рекомендуется одновременно применять целекоксиб и ацетилсалициловую кислоту в обезболивающих дозах из-за повышенного риска возникновения кровоточивости (см. раздел «Особенности применения»). Целекоксиб не влияет на кардиопротекторное антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100–325 мг). Целекоксиб нельзя применять вместо ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта при незначительном повышении эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы и антагонисты ангиотензина II. НПВП могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов ангиотензина II или β-адреноблокаторов (включая пропранолол).

У пожилых пациентов, пациентов с дегидратацией (включая применение диуретиков) или нарушением функции почек применение ингибиторов АПФ вместе с НПВП может привести к ухудшению функции почек, в том числе к развитию острой почечной недостаточности. Обычно после прекращения применения НПВП состояние пациента возвращается к исходному уровню.

При одновременном применении препарата Флогоксиб-Здоровье и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении препарата Флогоксиб-Здоровье и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов и у лиц с дегидратацией или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет возникновения признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Необходимо обеспечить надлежащую гидратацию таких пациентов, а также проверять функцию почек в начале совместного применения этих препаратов и периодически после этого.

Диуретики. У некоторых пациентов НПВП могут ослаблять натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов. Такая реакция объясняется ингибированием синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Флогоксиб-Здоровье с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков ухудшения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинении его t1/2 при одновременном применении целекоксиба с дигоксином.

При одновременном применении препарата Флогоксиб-Здоровье с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек). Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата.

Во время одновременного применения препарата Флогоксиб-Здоровье с метотрексатом следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение препарата Флогоксиб-Здоровье с циклоспорином может повышать уровень токсичности последнего.

Во время одновременного применения препарата Флогоксиб-Здоровье с циклоспорином следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.

Пеметрексед. Одновременное применение препарата Флогоксиб-Здоровье и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении препарата Флогоксиб-Здоровье и пеметрекседа пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина которых составляет от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким t1/2 (например, диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальной взаимодействии пеметрекседа с НПВП с более длительным t1/2 (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВП, следует прекратить их применение не менее чем за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Флогоксиб-Здоровье может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровоточивости.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, которые одновременно применяют Флогоксиб-Здоровье и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровоточивости (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые тромботические события. Длительное применение НПВП, как селективных, так и неселективных по отношению к ЦОГ-2, может повысить риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Неизвестно, одинаков ли этот риск для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, связанное с применением НПВП, наблюдается как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

При применении целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки и в дозе 200 мг 2 раза в сутки в рамках профилактики аденомы наблюдалось повышение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта примерно в 3 раза по сравнению с применением плацебо. Такое повышение риска по сравнению с плацебо в основном было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

В исследовании по оценке комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена, целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимающих препарат, каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения. Врачам и пациентам следует быть особенно внимательными к развитию таких событий, даже в случае отсутствия симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе. Пациентов следует информировать о признаках и/или симптомах серьезной сердечно-сосудистой токсичности и мерах, которые необходимо предпринять при их появлении.

Убедительных доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, связанных с применением НПВП, нет. Совместное применение ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба повышает риск развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

По данным клинического исследования, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Состояние после хирургической операции аортокоронарного шунтирования. При применении различных НПВП, селективных по отношению к ЦОГ-2, для лечения боли в первые 10–14 дней после операции аортокоронарного шунтирования было выявлено повышение частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе исследований, проведенных Датским национальным регистром, было показано, что пациенты, принимавшие НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, принимавших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не принимавших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по меньшей мере четырех последующих лет наблюдения показал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, принимающих НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения препарата Флогоксиб-Здоровье у пациентов с недавним инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидается, что польза от лечения превысит риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если Флогоксиб-Здоровье применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг пациента на предмет появления признаков сердечной ишемии.

Артериальная гипертензия. Как и при применении всех НПВП, применение препарата может привести к возникновению или усугублению течения уже существующей артериальной гипертензии, что может обусловить повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может уменьшаться при применении НПВП. В начале применения препарата и на протяжении всего курса лечения следует осуществлять тщательный мониторинг артериального давления.

Сердечная недостаточность и отеки. Исследования продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших как селективные, так и неселективные по отношению к ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, принимавших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Установлено повышение риска инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода при применении НПВП. У некоторых пациентов, принимавших НПВП, включая целекоксиб, наблюдались задержка жидкости и отеки. Целекоксиб может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина, которые могут использоваться при таких состояниях (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Суммарная частота развития периферических отеков через 9 месяцев у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что в 4 и 2 раза превышает дозы, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляла соответственно 4,5 %, 6,9 % и 4,7 %. Следует избегать применения препарата Флогоксиб-Здоровье у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидается, что польза от лечения превысит риск ухудшения сердечной недостаточности. Если препарат применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности у пациентов.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Риск развития язв желудочно-кишечного тракта, кровотечений или перфораций. НПВП, включая целекоксиб, могут вызывать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, включая воспаление, кровотечения, образование язв и перфорации пищевода, желудка, тонкого или толстого кишечника, что может привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, принимающих НПВП в любое время, как при наличии, так и при отсутствии предупреждающих симптомов. Симптомы были присутствующими лишь у одного из пяти пациентов, у которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при применении НПВП. Частота язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелых кровотечений или перфораций, обусловленных применением НПВП, составляла около 1 % среди пациентов, принимавших целекоксиб в течение 3–6 месяцев, и приблизительно 2–4 % в подгруппе пациентов, принимавших препарат в течение 1 года. Однако риск существует даже при кратковременном лечении.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. У пациентов, у которых ранее наблюдались пептическая язва и/или желудочно-кишечное кровотечение и которые принимают НПВП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения выше более чем в 10 раз по сравнению с пациентами, не имеющими этих факторов риска. К другим факторам, повышающим риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, принимающих НПВП, относятся сопутствующее применение пероральных кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или антикоагулянтов, большая продолжительность лечения НПВП, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большая часть побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным исходом относится к пациентам пожилого возраста или ослабленным пациентам. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией склонны к повышенной частоте развития желудочно-кишечного кровотечения.

Частота осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 месяцев составляла 0,78 % среди всех пациентов, принимавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, и 2,19 % в подгруппе пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. У пациентов в возрасте от 65 лет эта частота через 9 месяцев составляла 1,4 %, а при сопутствующем приеме ацетилсалициловой кислоты — 3,06 %.

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений, каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения, избегать применения более чем одного НПВП одновременно, а также избегать применения препаратов пациентам группы высокого риска, за исключением случаев, когда ожидается, что польза превысит повышенный риск возникновения кровотечения. Врачам и пациентам необходимо быть особенно внимательными к появлению признаков и симптомов возникновения желудочно-кишечной язвы и кровотечения во время применения препарата и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта прекратить применение препарата, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена, а также своевременно проводить дополнительное обследование и лечение. Для пациентов, относящихся к группе высокого риска, следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП. При применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений одновременно с целекоксибом следует осуществлять более тщательное наблюдение за пациентами на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень. У до 15 % пациентов, принимающих НПВП, могут наблюдаться незначительные повышения уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (примерно в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось примерно у 1 % пациентов. При применении НПВП, включая целекоксиб, отмечались единичные случаи тяжелых печеночных реакций, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность (некоторые из которых приводили к летальному исходу). Имеются данные, что частота возникновения незначительного повышения уровня печеночных ферментов (в 1,2–3 раза выше верхней границы нормы) составляла 6 % при применении целекоксиба и 5 % при применении плацебо, а значительное повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось примерно у 0,2 % пациентов, принимавших целекоксиб, и у 0,3 % пациентов, получавших плацебо.

Пациентов следует информировать о симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов заболевания печени или развития системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь) применение препарата следует прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Влияние на почки. Длительное применение НПВП приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применение НПВП может привести к дозозависимому уменьшению образования простагландинов и, как следствие, снижению почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, имеющим наибольший риск развития этой реакции, относятся пациенты с нарушениями функции почек, сердечной недостаточностью, нарушениями функции печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к таковому, каким оно было до начала лечения. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже существующего нарушения функции почек у пациентов.

Необходимо восстановить гидратацию и скорректировать гиповолемию перед началом лечения целекоксибом, если они присутствуют у пациента. У пациентов с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения препарата Флогоксиб-Здоровье следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения препарата Флогоксиб-Здоровье пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, за исключением случаев, когда ожидается, что польза превысит риск ухудшения функции почек. Если Флогоксиб-Здоровье применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероническим состоянием.

Анафилактоидные реакции. Развитие анафилактических реакций возможно у пациентов как с известной чувствительностью к целекоксибу, так и без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Как и при применении других НПВП, у пациентов, ранее не принимавших целекоксиб, наблюдались анафилактоидные реакции. Целекоксиб является сульфонамидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфонамидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»). В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. У пациентов с бронхиальной астмой может возникнуть «аспириновая астма», которая может включать хронический риносинусит, осложненный назальными полипами, или у которых возникает тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП. Поскольку у пациентов, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, наблюдались случаи перекрестной реактивности (включая бронхоспазм) между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, препарат не следует применять пациентам с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте. При применении препарата Флогоксиб-Здоровье пациентам, больным бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте), следует осуществлять тщательное наблюдение за изменением признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Реакции со стороны кожи. Целекоксиб может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез и токсический эпидермальный некролиз, что может привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать неожиданно. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах, свидетельствующих о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных высыпаний или любой другой признаки повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП у беременных женщин, начиная с 30-й недели беременности (III триместр).

Гематологические эффекты. У пациентов, принимающих целекоксиб, иногда наблюдалась анемия. Имеются данные, что частота развития анемии составляла 0,6 % при приеме целекоксиба и 0,4 % при приеме плацебо. У пациентов, принимающих препарат в течение длительного времени, в случае появления любых признаков или симптомов анемии или потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита. НПВП, включая Флогоксиб-Здоровье, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения могут развиваться при отсутствии предупреждающих симптомов, врачам следует проводить наблюдение за появлением признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Для пациентов, принимающих НПВП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализ крови.

Имеются данные, что повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также наблюдалось у пациентов, получавших другие НПВП. Клиническая значимость этого отклонения не определена.

Воспаление. Фармакологическая активность препарата в отношении уменьшения воспаления и, возможно, снижения повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку во время применения целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Фертильность. Вследствие особенностей механизма своего действия применение НПВП, включая целекоксиб, может вызвать задержку или повреждение разрыва фолликула при овуляции, что у некоторых женщин сопровождалось обратимым бесплодием. Поэтому рекомендуется отказаться от применения НПВП, включая целекоксиб, женщинам, планирующим беременность, или пациенткам, проходящим обследование на бесплодие.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Задержка синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность. Целекоксиб не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку он может вызвать преждевременное закрытие артериального протока плода. Исследований с участием беременных женщин не проводилось, поэтому целекоксиб не следует применять женщинам в III триместре беременности. Данные о влиянии целекоксиба на течение беременности и развитие плода при приеме его в течение I или II триместров беременности ограничены. Начиная с 20-й недели беременности применение НПВП может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Эта патология может возникнуть вскоре после начала лечения и обычно является обратимой после прекращения лечения. Кроме того, имеются сообщения о сужении артериального протока после лечения во II триместре беременности, которое в большинстве случаев проходило после прекращения лечения. Может быть целесообразным послеродовой мониторинг в отношении олигогидрамниона и сужения артериального протока, если имело место воздействие НПВП в течение нескольких дней, начиная с 20-й гестационной недели. Применение НПВП следует прекратить, если выявлен олигогидрамнион или сужение артериального протока.

У животных прием ингибиторов синтеза простагландинов приводит к повышению частоты до- и постимплантационных потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. Обычно, независимо от воздействия препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются вероятностью значительных врожденных дефектов около 2–4 % и 15–20 % потери плода. Расчетный фоновый риск нежелательных последствий, связанных с приемом целекоксиба, неизвестен.

Роды и родовая деятельность.

Влияние целекоксиба на роды и родовую деятельность у беременных женщин не изучалось. У животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождений.

Период кормления грудью. Ограниченные данные свидетельствуют о наличии низкого уровня целекоксиба в грудном молоке женщин, кормящих грудью. Средние суточные дозы лекарственного средства, полученного с грудным молоком, для новорожденных составляли 10–40 мкг/кг/сутки, что составляет менее 1 % от рассчитанной по массе тела терапевтической дозы для двухлетнего ребенка. Имеются данные, что у двух детей в возрасте 17 и 22 месяцев, находившихся на грудном вскармливании, не отмечено никаких побочных реакций.

Целекоксиб следует с осторожностью применять женщинам, кормящим грудью, с учетом потребности матери в препарате Флогоксиб-Здоровье, а также любыми потенциальными побочными эффектами препарата или влиянием основного заболевания матери на новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Во время применения целекоксиба при возникновении таких нежелательных реакций, как головокружение, вестибулярные нарушения или сонливость, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед принятием решения о применении препарата следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски его применения и рассмотреть другие варианты лечения. Каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения.

Препарат можно принимать независимо от времени приёма пищи.

Остеоартрит. Для уменьшения признаков и симптомов остеоартрита рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг в сутки и может применяться 1–2 раза в сутки по 100 мг.

Ревматоидный артрит. Для уменьшения признаков и симптомов ревматоидного артрита рекомендуемая доза препарата составляет 100–200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения признаков и симптомов анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг в сутки и может применяться однократно (1 раз в сутки) или делиться на 2 приёма (2 раза в сутки). При отсутствии эффекта через 6 недель лечения суточную дозу можно повысить до 400 мг. При отсутствии эффекта через 6 недель применения препарата в дозе 400 мг в сутки следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения.

Лечение острой боли и первичной дисменореи. Начальная рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг. При необходимости в первый день можно применить дополнительную дозу препарата 200 мг. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. Пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда–Пью) рекомендуемую суточную дозу препарата следует снизить на 50 %. Применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9. Целекоксиб следует применять с осторожностью пациентам с подтверждённым или предполагаемым (на основании результатов исследования генотипа или анамнестических данных по другим субстратам CYP2C9 (таким как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9. Пациентам с медленным метаболизмом (то есть с генотипом CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендуемой дозы. Пациентам с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения.

Почечная недостаточность. Применение Флогоксиба-Здоровье пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста имеют повышенный риск развития серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста превышает потенциальные риски, следует начинать применение препарата с наименьшей дозы и проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития побочных реакций.

В ходе клинических исследований существенных различий в эффективности у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов выявлено не было. При сравнении функции почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азоту мочевины крови и креатинину) и функции тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов) различий в результатах для лиц пожилого возраста и более молодых лиц не наблюдалось. Однако, как и при применении других НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, в пострегистрационный период было зарегистрировано больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных событиях со смертельным исходом и острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Дети.

Препарат не показан для применения детям.

Передозировка.

Симптомы, возникающие после острого отравления НПВП, обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области и, как правило, обратимы при проведении поддерживающей терапии. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Возможны артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома, но в отдельных случаях.

Во время клинических исследований случаев передозировки зарегистрировано не было. При применении препарата людям в дозах до 2400 мг в сутки в течение периода до 10 дней серьёзного отравления выявлено не было. При передозировке НПВП пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информация о выведении целекоксиба путём гемодиализа отсутствует, однако, учитывая его высокую степень связывания с белками плазмы крови (>97 %), маловероятно, что диализ будет эффективным в случае передозировки. В течение 4 часов после перорального приёма препарата пациентам с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно вызвать рвоту и/или назначить активированный уголь (60–100 г взрослым, 1–2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, щелочение мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными. Для получения дополнительной информации о лечении передозировок необходимо обратиться в токсикологический центр.

Побочные реакции.

Контролируемые исследования применения препарата для лечения артрита, проведенные до выхода препарата на рынок.

В таблице ниже приведены все побочные реакции независимо от их причинной связи, которые были зарегистрированы у ≥ 2 % пациентов в ходе контролируемых исследований с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу позитивного контроля. Поскольку продолжительность этих исследований была различной, а время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло отличаться, данные процентные показатели не отражают совокупную частоту возникновения побочных реакций.

Побочные реакции, возникавшие более чем у 2 % пациентов, принимавших целекоксиб в ходе контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, проведенных до выхода препарата на рынок.

	ЦБС N=4146	Плацебо N=1864	НАП N=1366	ДКФ N=387	ІБУ N=345
Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в желудке Диарея Диспепсия Метеоризм Тошнота	4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 %	2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 %	7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 %	9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 %	9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 %
Организм в целом Боль в спине Периферические отеки Травма, случайная	2,8 % 2,1% 2,9%	3,6 % 1,1% 2,3%	2,2 % 2,1% 3,0%	2,6 % 1,0% 2,6%	0,9 % 3,5% 3,2%
Со стороны нервной системы Головокружение Головная боль	2,0 % 15,8 %	1,7 % 20,2 %	2,6 % 14,5 %	1,3 % 15,5 %	2,3 % 15,4 %
Со стороны психики Бессонница	2,3 %	2,3 %	2,9 %	1,3 %	1,4 %
Со стороны дыхательной системы Фарингит Ринит Синусит Инфекция верхних дыхательных путей	2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 %	1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 %	1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 %	1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 %	2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 %
Со стороны кожи Высыпания	2,2 %	2,1 %	2,1 %	1,3 %	1,2 %

ЦБС – целекоксиб в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;
НАП – напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;
ДКФ – диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;
ИБУ – ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы у 0,1–1,9 % пациентов, получавших целекоксиб (100–200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда.

Организм в целом: обострение аллергии, аллергическая реакция, боль в груди, киста, генерализованные отеки, отек лица, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги в ногах, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение усиленного сердцебиения, тахикардия.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: нарушение функции печени, повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ.

Со стороны метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня неконденсированного азота, увеличение содержания креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулезные высыпания, изменения со стороны кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Нарушения в месте применения препарата: панникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Следующие серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивалась) были зарегистрированы у < 0,1 % пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит.

Организм в целом: сепсис, внезапный летальный исход.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: желчнокаменная болезнь.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: атаксия, суицид.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба при лечении артрита.

Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл) была ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5 %), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3 %) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9 %). Такая меньшая частота реакций при применении целекоксиба сохранялась как на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, так и без нее.

Прекращение применения препарата/серьезные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана–Майера, составляла 24 %, 29 % и 26 % соответственно. Частота серьезных побочных реакций (то есть таких, которые приводят к госпитализации или угрожают жизни пациента, либо иным образом представляют собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8 %, 7 % и 8 % соответственно).

Исследование применения препарата при лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В клиническом исследовании участвовали пациенты с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет, которым применяли целекоксиб или напроксен. 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациента — целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента — напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространенными побочными реакциями ( 5 %), регистрировавшимися у пациентов, получавших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями ( 5 %), регистрировавшимися у пациентов, получавших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение. В ходе этого исследования при применении целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не было выявлено значимых различий по количеству клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В открытой расширенной фазе описанного выше исследования 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была сопоставима с ранее полученными показателями; не было зарегистрировано никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Побочные реакции, возникавшие у  5 % пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределенные по системно-органным классам (% от числа пациентов с побочными реакциями).

Классы систем и органов	Все дозы 2 раза в сутки
	Целекоксиб 3 мг/кг N=77	Целекоксиб 6 мг/кг N=82	Напроксен 7,5 мг/кг N=83
Любая реакция	64	70	72
Со стороны органов зрения	5	5	5
Со стороны желудочно-кишечного тракта	26	24	36
Боль в животе без дополнительных уточнений	4	7	7
Боль в верхней части живота	8	6	10
Рвота без дополнительных уточнений	3	6	11
Диарея без дополнительных уточнений	5	4	8
Тошнота	7	4	11
Общие нарушения	13	11	18
Пирексия	8	9	11
Инфекции	25	20	27
Назофарингит	5	6	5
Травма и отравления	4	6	5
Результаты лабораторных анализов*	3	11	7
Со стороны костно-мышечной системы	8	10	17
Артралгия	3	7	4
Со стороны нервной системы	17	11	21
Головная боль без дополнительных уточнений	13	10	16
Головокружение (кроме вертиго)	1	1	7
Со стороны дыхательной системы	8	15	15
Кашель	7	7	8
Со стороны кожи и подкожных тканей	10	7	18

* Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов, включая удлинённое активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, сниженный гематокрит, наличие гематурии, сниженный уровень гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз (без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).

Другие исследования, проводившиеся до выхода препарата на рынок.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. Изучалось применение препарата в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были схожи с теми, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью после хирургического вмешательства в полости рта все участники получали однократную дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства изучалось применение целекоксиба в дозах до 600 мг в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после ортопедического хирургического вмешательства был альвеолит после удаления зуба (постэкстракционный альвеолит лунки).

Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях профилактики полипов. Воздействие целекоксиба на пациентов в исследовании применения этого препарата для профилактики аденомы и в исследовании PreSAP составляло 400–800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем в исследованиях препарата для лечения артрита, проведённых до выхода препарата на рынок (продолжительность лечения — до 12 недель). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, по сравнению с пациентами, участвовавшими в исследованиях препарата для лечения артрита, проведённых до выхода препарата на рынок.

Побочные реакции	Целекоксиб (от 400 до 800 мг в сутки), N=2285	Плацебо N=1303
Диарея	10,5 %	7,0 %
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	4,7 %	3,1 %
Тошнота	6,8 %	5,3 %
Рвота	3,2 %	2,1 %
Одышка	2,8 %	1,6 %
Артериальная гипертензия	12,5 %	9,8 %
Нефролитиаз	2,1 %	0,8 %

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдались у ≥ 0,1 % и < 1 % пациентов, принимавших целекоксиб, и частота которых превышала частоту приёма плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов, о них либо не сообщалось во время контролируемых исследований препарата для лечения артрита, проведённых до выхода препарата на рынок, либо они наблюдались с большей частотой в длительных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов:

Со стороны центральной и периферической нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: лабиринтит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Лабораторные показатели: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.

Травма, отравление и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода на рынок при применении целекоксиба были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от группы пациентов неопределённого количества, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие нарушения: анафилактоидная реакция, ангионевротический отёк.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: асептический менингит, агевзия (вкусовая анестезия), аносмия (потеря обоняния), летальный внутримозговой кровоизлив.

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Капсулы № 10, № 10х2 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.