ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФЕБУМАКС (FEBUMAX)

Состав:

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный;

покрытие Insta Moistshield Aqua II yellow: полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки по 80 мг: капсуловидной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «F 19» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки по 120 мг: капсуловидной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «F 20» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза катализирует оба этапа этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за счёт селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, его константа ингибирования (Кі) in vitro составляет менее 1 нМ. Доказано, что фебуксостат в значительной степени ингибирует активность как окисленной, так и восстановленной форм ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оратофосфорибозилтрансфераза, оратидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра

Эффективность фебуксостата была подтверждена в трёх основных исследованиях фазы 3 (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), в которых приняли участие 4101 пациент с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и поддерживал её на надлежащем уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трёх месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринолом фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым, продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически значимое преимущество обоих режимов лечения фебуксостатом 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатом 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1).

Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым, продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=253).

Исследование FACT показало статистически значимое преимущество обоих режимов — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в снижении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в течение трёх последних ежемесячных визитов

Исследование	Фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки	Фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки	Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки 1
APEX (28 недель)	48 % * (n=262)	65 % *, # (n=269)	22 % (n=268)
FACT (52 недели)	53 %* (n=255)	62 %* (n=250)	21 % (n=251)
Объединённые результаты	51 %* (n=517)	63 %*, # (n=519)	22 % (n=519)
1 Результаты у пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n=10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), при анализе были объединены; * p < 0,001 по сравнению с аллопуринолом, # p < 0,001 по сравнению с дозой 80 мг.

При применении фебуксостата снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и сохранялось длительно. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось далее в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы 3.

Рисунок 1

Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по данным объединенных опорных

исследований (фаза 3)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, превышающей максимальную рекомендованную в 2 раза.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По крайней мере у 65 % пациентов имелись нарушения функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на последнем визите составляла 45 % для фебуксостата 40 мг, 67 % — для фебуксостата 80 мг и 42 % — для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушениями функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность применения препарата с участием 40 пациентов с нарушениями функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группе с фебуксостатом у 44 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45 % (120 мг 1 раз в сутки) и 60 % (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжелыми нарушениями функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушениями функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (65 % испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40 % пациентов (объединенные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последних 3 визитах) была достигнута в подгруппе с фебуксостатом у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты <6,0 мг/дл на последнем визите), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составляла соответственно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки 49 % (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки 31 % (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, получавшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) и плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 до 55 % пациентов проводили лечение приступов подагры с 8-й по 28-ю неделю. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24–28 недели), наблюдались у 15 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), 14 % пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов (плацебо).

Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, получавших фебуксостат 80 мг (22 %) и аллопуринол 300 мг (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение в связи с приступами подагры с 8-й по 52-ю неделю). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл, по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20–24 недель по 49–52 недели).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составляла 31 % и 25 % в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, получавшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, отмечено не было.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021). Исследование EXCEL было трехлетним, открытым, многоцентровым, рандомизированным, расширенным, контролируемым аллопуринолом исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Приблизительно у 69 % пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не была необходима. Пациенты, уровень сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составлял > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровень сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменился (например, у 91 % и 93 % пациентов, изначально получавших фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровень сывороточной концентрации мочевой кислоты составлял < 6,0 мг/дл на 36-м месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4 % пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24 месяцах и 30–36 месяцах (т.е. более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса с начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, многоцентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, которое проводилось с участием пациентов, завершивших 4-недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, которые изначально получали фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62 % пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не была необходима, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составляла более 80 % (81–100 %) для каждой из групп по дозе фебуксостата.

В исследованиях фазы 3 у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0 %). Частота этих изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2 %) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5 %) или аллопуринол (5,8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, в котором сравнивали действие фебуксостата в дозировке 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC), с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели средний/высокий риск развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1–8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95 % ДИ (доверительный интервал): –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (–0,83 ± 26,98 по сравнению с –4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % ДИ: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не было (8,1 % и 9,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95 % ДИ: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95 % ДИ: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составляла 67,6 % по сравнению с 64,7 % и 6,4 % по сравнению с 6,4 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению фебуксостата и расбуриказы на данный момент отсутствуют. Эффективность и безопасность применения фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например для пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уровня уратов не действуют.

Фармакокинетика .

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было большим, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостата не наблюдалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5–8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших Фебумакс в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствовали таким у здоровых добровольцев, которые являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax уменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC — на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом Фебумакс можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были выявлены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 или CYP2С9, тогда как фебуксостат глюкуронид образуется преимущественно под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).

Почечная недостаточность

При многократном применении препарата Фебумакс в дозе 80 мг не было зафиксировано изменений Сmax фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась приблизительно в 1,8 раза: от 7,5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность

При многократном применении препарата Фебумакс в дозе 80 мг не было зафиксировано существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Возраст

При многократном пероральном применении препарата Фебумакс не было зафиксировано существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном пероральном применении препарата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были на 24 % и 12 % выше соответственно, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Исследования

Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию в связи с нестабильной стенокардией, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию в связи с транзиторной ишемической атакой, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 мг до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени и с 200 мг до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время до первого появления MACE (важные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления), составляющей нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, смерти от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваскуляризацией.

Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом по намерению лечить (ITT), включая всех пациентов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

В целом 56,6 % пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45 % пациентов завершили не все визиты исследования.

В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составляла 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней — для пациентов группы аллопуринола (n=3092).

Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8 % против 10,4 % пациентов соответственно; отношение рисков [HR] 1,03; двусторонний повторный 95 % доверительный интервал (ДИ) [CI] 0,89–1,21).

При анализе отдельных компонентов MACE частота летальных случаев от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (4,3 % против 3,2 % пациентов; ЧСС 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73). Частота других событий MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, т.е. нелетального инфаркта миокарда (3,6 % против 3,8 % пациентов; ЧСС 0,93; 95 % ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта (2,3 % против 2,3 % пациентов; ЧСС 1,01; 95 % ДИ 0,73–1,41) и экстренной реваскуляризации при нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов; ЧСС 0,86; 95 % ДИ 0,59–1,26).

Частота смертности от всех причин также была выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов; ЧСС 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловлено более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Количество госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, госпитализаций по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозных тромбоэмболических явлений, и госпитализаций по поводу транзиторных ишемических атак были сопоставимы при применении фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым исследованием с маскировкой конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола для сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (т.е. пациенты в возрасте от 60 лет с по крайней мере одним другим фактором риска). Пациенты, соответствовавшие критериям включения в исследование, получали лечение аллопуринолом до рандомизации и, если было необходимо, им корректировали дозу с учетом клинической оценки, рекомендаций Европейской противоревматической лиги (EULAR) и утвержденной схемы дозирования. В конце подготовительной фазы применения аллопуринола пациенты с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) или пациенты, получавшие максимальную переносимую дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения либо фебуксостатом, либо аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого наступления любого события, входящего в составную конечную точку, в частности:

• госпитализация по поводу нелетального инфаркта миокарда (ИМ) / острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры;
• нелетальный инсульт;
• смерть в результате сердечно-сосудистого осложнения.

Первичный анализ основывался на подходе, который учитывал данные пациентов, получавших лечение.

В общей сложности были рандомизированы 6128 пациентов, из которых 3063 получали фебуксостат и 3065 — аллопуринол.

В первичном анализе данных пациентов, получавших лечение, фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте возникновения первичной конечной точки, которая наблюдалась у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет) в группе фебуксостата по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет) в группе аллопуринола, с скорректированным отношением рисков [ВР] 0,85 (95 % ДИ: 0,70, 1,03), р < 0,001. Анализ данных пациентов, получавших лечение, по первичной конечной точке в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не показал существенной разницы между группами лечения: 65 (9,5 %) пациентов с нежелательными явлениями в группе фебуксостата и 83 (11,8 %) пациентов — в группе аллопуринола; скорректированное отношение рисков [ВР] 1,02 (95 % ДИ: 0,74–1,42), р = 0,202.

Лечение фебуксостатом не было связано с увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или от других причин как в целом, так и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом и ОКС в анамнезе. В целом, в группе фебуксостата было меньше смертей (62 смерти от ССЗ и 108 смертей от других причин), чем в группе аллопуринола (82 смерти от ССЗ и 174 смерти от других причин).

При лечении фебуксостатом наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом.

Клинические характеристики.

Показания.

Фебумакс 80 мг и Фебумакс 120 мг:

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, включая наличие тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Фебумакс 120 мг:

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Фебумакс показан взрослым пациентам.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Меркаптопурин/азатиоприн

В соответствии с механизмом действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать миелотоксическую реакцию. При одновременном применении фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует снизить до 20 % или менее от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Адекватность предложенной коррекции дозы, основанной на моделировании и имитационном анализе данных доклинического исследования на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев, получавших азатиоприн в дозе 100 мг отдельно и уменьшенную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 мг или 120 мг). Исследования взаимодействия фебуксостата при другой цитотоксической химиотерапии не проводились. В ходе опорного исследования пациентам с СЛО с несколькими режимами химиотерапии назначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия «лекарственное средство — лекарственное средство» и «лекарственное средство — заболевание» не изучались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми сопутствующими цитотоксическими препаратами исключать нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследования у здоровых добровольцев одновременное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной пероральной дозы розиглитазона 4 мг не оказывало влияния на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное применение фебуксостата с розиглитазоном или другими субстратами CYP2C8 не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин

Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния подавления ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предосторожностей. Данных по применению дозы фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронидации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронидации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax — на 28 %, AUC — на 41 %, t1/2 — на 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения доз этих препаратов.

Индукторы глюкуронидации

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронидации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели совместной терапии. При отмене индуктора глюкуронидации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индинометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения доз препаратов.

Также не требуется изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата у здоровых добровольцев (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом подавляющем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата с субстратами CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства

При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и снижение Cmax на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые заболевания

Лечение хронической гиперурикемии

Пациентам с ранее существовавшими основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, с инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) в ходе клинических исследований препарата и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) наблюдалось большее количество летальных сердечно-сосудистых событий в группе фебуксостата по сравнению с аллопуринолом.

Однако в пострегистрационном исследовании (FAST) фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте как летальных, так и нелетальных сердечно-сосудистых событий.

Лечение пациентов с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями должно проводиться с осторожностью, и таким пациентам необходимо регулярное мониторирование.

Подробную информацию о безопасности фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. в разделе «Побочные реакции».

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, подвергающиеся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском СЛП и принимающие Фебумакс, при наличии клинических показаний должны находиться под наблюдением кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам

В рамках постмаркетингового наблюдения поступали редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях / реакциях гиперчувствительности, включая угрожающий жизни синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острые анафилактические реакции/шок. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У части, но не у всех пациентов, отмечались нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть информированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, и за ними следует наблюдать на предмет развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса–Джонсона, применение фебуксостата необходимо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, включая синдром Стивенса–Джонсона, или острые анафилактические реакции/шок, повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (приступ) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только в межприступный период. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения из-за изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин в течение не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, при злокачественных новообразованиях и их лечении или при синдроме Леша–Нихана) возможно значительное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Такого явления не наблюдалось в опорном клиническом исследовании применения фебуксостата при СЛП. В связи с ограниченным опытом применения фебуксостат не показан пациентам с синдромом Леша–Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может привести к повышению концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может вызвать тяжелую токсичность. Если комбинацию избежать невозможно, рекомендуется снизить дозу меркаптопурина/азатиоприна до 20 % или менее от ранее назначенной дозы, чтобы избежать возможных гематологических побочных эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна необходимо корректировать в дальнейшем на основании оценки терапевтического ответа и возникновения возможных токсических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Опыт применения фебуксостата у данной категории пациентов отсутствует, поэтому применение препарата не показано.

Теофиллин

Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не выявило фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по применению дозы фебуксостата 120 мг нет.

Заболевания печени

В ходе комбинированной фазы 3 клинических исследований у 5,0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные пробы до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы

У 5,5 % пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) в ходе долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза

Лекарственное средство содержит лактозу. Препарат не показан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В исследованиях на животных не было отмечено прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять во время беременности.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период лактации.

Фертильность

Исследования фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Влияние фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушений четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, принимающим препарат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеуказанных побочных реакций.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Фебумакс составляет 80 мг 1 раз в сутки, принимать перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 недель лечения, следует рассмотреть вопрос о повышении дозы Фебумакса до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства проявляется достаточно быстро, что позволяет повторно определять концентрацию мочевой кислоты уже через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание её на уровне ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Рекомендуемая продолжительность применения препарата для профилактики приступов подагры — не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Фебумакс составляет 120 мг 1 раз в сутки, принимать перорально, независимо от приема пищи.

Применение Фебумакса следует начинать за 2 дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 дней; однако продолжительность терапии может быть продлена до 9 дней в зависимости от длительности химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста

Для данной категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились.

Подагра

При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Коррекция дозы требуется пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Способ применения

Для перорального применения.

Фебумакс применяется перорально, независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные об использовании отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, принимавших дозу от 10 мг до 300 мг), пострегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3001 доброволец, получавший дозу от 80 мг до 120 мг) и в ходе послерегистрационного наблюдения у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, сыпь, зуд, артралгия, миалгия, боль в конечностях, отек и повышенная утомляемость. Эти побочные реакции в большинстве случаев имели легкую или среднюю степень тяжести. В период пострегистрационного наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых сопровождались системными реакциями, а также о редких случаях внезапной сердечной смерти.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, возникавшие при применении фебуксостата у пациентов, классифицированные следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000). Частота развития основана на данных исследований и послерегистрационном опыте у пациентов с подагрой.

В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 2

Побочные реакции, возникавшие на этапе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований, пострегистрационных исследований безопасности и в период послерегистрационного наблюдения у пациентов с подагрой

Системы органов	Побочные реакции по частоте
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко: панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*, анемия#.
Со стороны иммунной системы	Редко: анафилактические реакции*, повышенная чувствительность к препарату*.
Со стороны эндокринной системы	Нечасто: повышение уровня тиреотропного гормона в крови, гипотиреоз#.
Со стороны органов зрения	Нечасто: нечеткость зрения. Редко: окклюзия артерии сетчатки#
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Часто***: обострение (приступы) подагры. Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела. Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.
Со стороны психики	Нечасто: снижение либидо, бессонница. Редко: нервозность, подавленное настроение#, нарушения сна#.
Со стороны нервной системы и органов чувств	Часто: головная боль, головокружение. Нечасто: парестезия, гемипарез, сонливость, летаргия#, изменение вкусового восприятия, снижение обоняния, гипестезия. Редко: агевзия#, ощущение жжения#
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Нечасто: шум в ушах. Редко: вертиго#.
Со стороны сердца	Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонения от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром лизиса опухоли») Редко: внезапная сердечная смерть*
Со стороны сосудов	Нечасто: артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см. раздел «Синдром лизиса опухоли») Редко: циркуляторный коллапс#.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто: одышка Нечасто: бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекция нижних дыхательных путей#, кашель, ринорея#. Редко: пневмония#.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто: диарея**, тошнота. Нечасто: боль в животе, боль в верхней части живота#, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частые опорожнения кишечника, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике, язвы в области рта, отек губ#, панкреатит. Редко: перфорация желудочно-кишечного тракта#, стоматит#.
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто: нарушение функции печени**. Нечасто: желчнокаменная болезнь. Редко: гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*, холецистит#.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь (в том числе сыпь с более низкой частотой возникновения), зуд. Нечасто: дерматит, крапивница, изменение окраски кожи, повреждение кожи, петехии, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, повышенное потоотделение, алопеция, экзема#, эритема, ночная потливость#, псориаз#, сыпь со зудом#. Редко: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса — Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, генерализованная сыпь (тяжелая)*, экссудативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто: артралгия, миалгия, боль в конечностях#. Нечасто: артрит, боль в скелетно-мышечной системе, слабость мышц, судороги мышц, скованность мышц, бурсит, отек суставов#, боль в спине#, скелетно-мышечная ригидность#, ригидность суставов. Редко: рабдомиолиз*, синдром вращательной манжеты#, ревматическая полимиалгия#.
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Нечасто: почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, полиурия, протеинурия, недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей#. Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*.
Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез	Редко: эректильная дисфункция.
Общие нарушения	Часто: отеки, повышенная утомляемость. Нечасто: боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, боль#, недомогание#. Редко: жажда, ощущение жара#.
Лабораторные показатели	Нечасто: повышение уровня амилазы в крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов в крови, снижение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови, повышение международного нормализованного отношения (МНО)#. Редко: повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*.
Травмы, отравления и осложнения процедур	Нечасто: ушиб#.

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках постмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, наблюдавшиеся во время клинических исследований, возникали чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. Частота приступов подагры снижалась со временем.

Побочные реакции, полученные в результате после регистрационных исследований безопасности

Описание отдельных побочных реакций

В рамках постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях тяжелых реакций гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с буллёзным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированной макулопапулёзной сыпи, генерализованной или эксфолиативной сыпью, а также поражениями кожи, отёком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. Частота приступов подагры снижалась со временем. После применения фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований со средним или высоким риском СЛО), побочные реакции наблюдались только у 22 (6,4 %) пациентов (в 11 (6,4 %) пациентов в каждой группе лечения). Большинство побочных реакций были лёгкой или умеренной степени тяжести.

В целом в ходе исследования FLORENCE не было выявлено дополнительных подозрений на безопасность применения фебуксостата у пациентов с подагрой, за исключением трёх нижеуказанных побочных реакций.

Со стороны сердечной системы — нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы — нечасто: кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности .

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.