INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FEBUMAX (FEBUMAX)

Composición:

Principio activo: febuxostat;

1 tableta recubierta con película contiene 80 mg o 120 mg de febuxostat;

Sustancias auxiliares:

lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, lauril sulfato sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro;

recubrimiento Insta Moistshield Aqua II yellow: polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Tabletas de 80 mg: forma de cápsula, tabletas biconvexas recubiertas con película, de color amarillo, con inscripción en relieve «F 19» en un lado y superficie lisa en el otro.

Tabletas de 120 mg: forma de cápsula, tabletas biconvexas recubiertas con película, de color amarillo, con inscripción en relieve «F 20» en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos para el tratamiento de la gota. Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico. Código ATC M04A A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en humanos y se forma en la reacción: hipoxantina → xantina → ácido úrico. La xantina oxidasa cataliza ambas etapas de esta reacción. Febuxostat es un derivado del 2-ariltiazol cuya acción terapéutica se relaciona con la reducción de la concentración sérica de ácido úrico mediante la inhibición selectiva de la xantina oxidasa. Febuxostat es un potente y selectivo inhibidor no purínico de la xantina oxidasa, cuya constante de inhibición (Ki) in vitro es inferior a 1 nM. Se ha demostrado que febuxostat inhibe de forma significativa la actividad tanto de la forma oxidada como de la forma reducida de la xantina oxidasa. A concentraciones terapéuticas, febuxostat no afecta a otros enzimas implicados en el metabolismo de las purinas o pirimidinas, como la guanina desaminasa, la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, la orotato fosforribosiltransferasa, la orotidin monofosfato descarboxilasa o la purina nucleósido fosforilasa.

Eficacia clínica y seguridad

Gota

La eficacia de febuxostat fue confirmada en tres estudios principales de fase 3 (dos estudios principales APEX y FACT, y un estudio adicional CONFIRMS, descritos a continuación), que incluyeron a 4101 pacientes con hiperuricemia y gota. En cada uno de estos estudios principales de fase 3, febuxostat redujo de forma más eficaz la concentración sérica de ácido úrico y la mantuvo a niveles adecuados en comparación con allopurinol. El punto final primario de eficacia en los estudios APEX y FACT fue la proporción de pacientes en los que la concentración de ácido úrico en suero fue inferior a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante los últimos tres meses. En el estudio adicional de fase 3 CONFIRMS, cuyos resultados estuvieron disponibles tras la primera comercialización de febuxostat, el punto final primario de eficacia fue la proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero inferior a 6,0 mg/dl en la última visita. En estos estudios no se incluyeron pacientes que hubieran recibido trasplante de órganos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Estudio APEX. El estudio de eficacia de febuxostat con control de placebo y allopurinol de fase 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de 28 semanas de duración. Se aleatorizaron un total de 1072 pacientes: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una vez al día (n=267), febuxostat 120 mg una vez al día (n=269), febuxostat 240 mg una vez al día (n=134) o allopurinol (300 mg una vez al día (n=258) para pacientes con una concentración sérica basal de creatinina ≤1,5 mg/dl o 100 mg una vez al día (n=10) para pacientes con una concentración sérica basal de creatinina >1,5 mg/dl y ≤2,0 mg/dl). Para evaluar la seguridad, febuxostat se administró a una dosis de 240 mg (el doble de la dosis máxima recomendada).

El estudio APEX mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes con febuxostat (80 mg una vez al día y 120 mg una vez al día) frente al allopurinol en la dosis habitual de 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) en la reducción de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l) (véase la tabla 1 y la figura 1).

Estudio FACT. El estudio de eficacia de febuxostat con control de allopurinol (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) de fase 3 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de 52 semanas de duración. Se aleatorizaron un total de 760 pacientes: febuxostat 80 mg una vez al día (n=256), febuxostat 120 mg una vez al día (n=251) y allopurinol 300 mg una vez al día (n=253).

El estudio FACT mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes — febuxostat 80 mg una vez al día y febuxostat 120 mg una vez al día — frente al allopurinol en la dosis habitual de 300 mg en la reducción y mantenimiento de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

En la tabla 1 se presentan los resultados de la evaluación del punto final primario de eficacia.

Tabla 1

Proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante las tres últimas visitas mensuales

Al aplicar febuxostat, la reducción de la concentración sérica de ácido úrico fue rápida y se mantuvo prolongada. La reducción de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) se observó ya en la segunda semana del estudio y se mantuvo posteriormente durante el tratamiento. En la Fig. 1 se muestran las concentraciones medias de ácido úrico en suero en función del tiempo para cada grupo terapéutico en ambos estudios principales de fase 3.

Figura 1

Concentraciones medias de ácido úrico en suero según datos combinados de los estudios de referencia (fase 3)

Nota: 509 pacientes recibieron alopurinol a una dosis de 300 mg una vez al día; 10 pacientes con concentración sérica de creatinina > 1,5 mg/dl y < 2,0 mg/dl recibieron alopurinol a una dosis de 100 mg una vez al día (10 de 268 pacientes en el estudio APEX). Febuxostat a una dosis de 240 mg se administró para evaluar la seguridad con una dosis que duplica la máxima recomendada.

Estudio CONFIRMS. El estudio CONFIRMS fue un ensayo aleatorizado, controlado, de fase 3, de 26 semanas de duración, realizado para evaluar la seguridad y eficacia de febuxostat en dosis de 40 mg y 80 mg frente a alopurinol en dosis de 300 mg y 200 mg en pacientes con gota e hiperuricemia. En total, se aleatorizaron 2269 pacientes: febuxostat 40 mg una vez al día (n=757), febuxostat 80 mg una vez al día (n=756) y alopurinol 300/200 mg una vez al día (n=756). Al menos el 65 % de los pacientes tenían alteración de la función renal de leve a moderada (con aclaramiento de creatinina de 30–89 ml/min). La profilaxis de los ataques de gota fue obligatoria durante las 26 semanas.

La proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue del 45 % para febuxostat 40 mg, del 67 % para febuxostat 80 mg y del 42 % para alopurinol 300/200 mg, respectivamente.

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con alteración de la función renal

En el estudio APEX se evaluó la eficacia del medicamento en 40 pacientes con alteración de la función renal (es decir, con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). A estos pacientes aleatorizados al grupo de alopurinol se les redujo la dosis a 100 mg una vez al día. El punto final primario de eficacia se alcanzó en el grupo de febuxostat en el 44 % de los pacientes (80 mg una vez al día), 45 % (120 mg una vez al día) y 60 % (240 mg una vez al día) en comparación con el 0 % en los grupos de alopurinol 100 mg una vez al día y placebo.

No obstante, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la reducción porcentual de la concentración sérica de ácido úrico entre voluntarios sanos, independientemente del estado funcional renal (58 % en el grupo con función renal normal y 55 % en el grupo con alteración renal grave).

Un análisis prospectivo realizado con pacientes con gota y alteración de la función renal mediante el estudio CONFIRMS mostró que febuxostat fue significativamente más eficaz: el nivel de ácido úrico en suero disminuyó hasta un nivel < 6,0 mg/dl en comparación con el obtenido con alopurinol 300 mg/200 mg en pacientes con gota y alteración de la función renal de leve a moderada (65 % de los sujetos).

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con concentración sérica de ácido úrico ≥ 10 mg/dl

La concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl se observó en aproximadamente el 40 % de los pacientes (estudios combinados APEX y FACT). Entre estos pacientes, el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en las últimas 3 visitas) se alcanzó en el subgrupo de febuxostat en el 41 % de los pacientes (80 mg una vez al día), en el 48 % (120 mg una vez al día) y en el 66 % (240 mg una vez al día) en comparación con el 9 % en el grupo de alopurinol 300 mg/100 mg una vez al día y el 0 % en el grupo placebo.

Según datos del estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en la última visita) en el grupo de pacientes con concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl que recibieron febuxostat 40 mg una vez al día fue del 27 % (66/249), febuxostat 80 mg una vez al día del 49 % (125/254) y alopurinol 300 mg/200 mg una vez al día del 31 % (72/230).

Resultados clínicos: porcentaje de pacientes que requirieron terapia para ataques de gota

Estudio APEX. Durante el período profiláctico de 8 semanas, los pacientes del grupo terapéutico de febuxostat 120 mg (36 %) que requirieron terapia para ataques de gota se compararon con los pacientes que recibieron febuxostat 80 mg (28 %), alopurinol 300 mg (23 %) y placebo (20 %). La frecuencia de ataques fue mayor tras el período profiláctico y disminuyó gradualmente con el tiempo. Entre el 46 y el 55 % de los pacientes recibieron tratamiento para ataques de gota desde la semana 8 hasta la semana 28. Los ataques de gota que ocurrieron durante las últimas 4 semanas del ensayo (semanas 24–28) se observaron en el 15 % de los pacientes (febuxostat 80 mg, 120 mg), 14 % de los pacientes (alopurinol 300 mg) y 20 % de los pacientes (placebo).

Estudio FACT. Durante el período profiláctico de 8 semanas, los pacientes del grupo terapéutico de febuxostat 120 mg (36 %) que requirieron terapia para ataques de gota se compararon con los pacientes de ambos grupos terapéuticos que recibieron febuxostat 80 mg (22 %) y alopurinol 300 mg (21 %). Tras el período profiláctico de 8 semanas, la frecuencia de ataques aumentó y disminuyó gradualmente con el tiempo (64 % y 70 % de los pacientes que recibieron tratamiento para ataques de gota desde la semana 8 hasta la 52). Los ataques de gota durante las últimas 4 semanas del ensayo (semanas 49–52) se observaron en el 6–8 % de los pacientes (febuxostat 80 mg, 120 mg) y en el 11 % de los pacientes (alopurinol 300 mg).

La proporción de pacientes que requirieron tratamiento para brotes de gota (estudios APEX y FACT) fue menor en los grupos donde la concentración media de ácido úrico en suero tras el tratamiento disminuyó a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl, en comparación con los grupos donde el nivel medio de ácido úrico fue ≥ 6,0 mg/dl durante las últimas 32 semanas de tratamiento (de la semana 20–24 a la semana 49–52).

Durante el estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota (1 día cada 6 meses) fue del 31 % y 25 % en los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y alopurinol, respectivamente. No se observaron diferencias en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota entre los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y 40 mg.

Estudios de extensión abiertos a largo plazo

Estudio EXCEL (C02-021). El estudio EXCEL fue un ensayo de seguridad de fase 3, abierto, aleatorizado, multicéntrico, de extensión controlado con alopurinol, de tres años de duración, realizado para evaluar la seguridad en pacientes que completaron los estudios principales de fase 3 (APEX o FACT). En total, se incluyeron 1086 pacientes: febuxostat 80 mg una vez al día (n=649), febuxostat 120 mg una vez al día (n=292) y alopurinol 300/100 mg una vez al día (n=145). Aproximadamente el 69 % de los pacientes no requirieron ajuste terapéutico para alcanzar un tratamiento estable final. Los pacientes cuyo nivel sérico de ácido úrico fue > 6,0 mg/dl en tres mediciones consecutivas fueron excluidos del estudio.

El nivel de concentración sérica de ácido úrico no cambió con el tiempo (por ejemplo, en el 91 % y 93 % de los pacientes que inicialmente recibieron febuxostat en dosis de 80 mg y 120 mg, respectivamente, el nivel de concentración sérica de ácido úrico fue < 6,0 mg/dl en el mes 36).

Según datos de tres años de seguimiento, en menos del 4 % de los pacientes que requirieron tratamiento se observó una reducción en la frecuencia de ataques de gota entre los meses 16–24 y 30–36 (es decir, más del 96 % de los pacientes no requirieron tratamiento para ataques).

En el 46 % y 38 % de los pacientes que recibieron tratamiento estable final con febuxostat en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, respectivamente, se observó la desaparición completa del tofo palpable primario desde el inicio hasta la última visita.

El estudio FOCUS (TMX-01-005) fue un estudio de seguridad de fase 2, abierto, multicéntrico, de extensión de cinco años, realizado con pacientes que finalizaron un período de cuatro semanas de tratamiento con febuxostat en doble ciego en el ensayo TMX-00-004. El estudio incluyó 116 pacientes que inicialmente recibieron febuxostat 80 mg una vez al día. Para el 62 % de los pacientes no fue necesario ajustar la dosis para mantener el nivel sérico de ácido úrico por debajo de 6,0 mg/dl, mientras que el 38 % requirieron ajuste de dosis para alcanzar una concentración estable final.

La proporción de pacientes con nivel sérico de ácido úrico inferior a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en el momento de la última visita fue superior al 80 % (81–100 %) para cada grupo según la dosis de febuxostat.

En los estudios clínicos de fase 3, en pacientes que recibieron febuxostat se observaron cambios leves en los parámetros hepáticos (5,0 %). La frecuencia de estos cambios fue similar a la observada con alopurinol (4,2 %) (véase la sección «Precauciones de uso»). En estudios de extensión abiertos a largo plazo, en pacientes que recibieron febuxostat (5,5 %) o alopurinol (5,8 %) durante un período prolongado, se observó un aumento del nivel de TSH (> 5,5 µU/ml) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

La eficacia y seguridad de febuxostat para la prevención y tratamiento del SLT se evaluaron en el estudio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat demostró una acción más rápida y eficaz en la reducción de niveles de uratos en comparación con alopurinol.

FLORENCE fue un estudio aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado de fase III, que comparó el efecto de febuxostat a una dosis de 120 mg una vez al día frente a alopurinol a una dosis de 200–600 mg/día (dosis media diaria de alopurinol ± desviación estándar: 349,7 ± 112,90 mg) bajo condiciones de control de la concentración sérica de ácido úrico. Los pacientes seleccionados debían ser candidatos al tratamiento con alopurinol o no tener acceso a rasburicasa. Los puntos finales primarios fueron el área bajo la curva de concentración de ácido úrico en suero (AUC sUA1–8) y el cambio en el nivel sérico de creatinina (sC), desde el primer hasta el octavo día.

Se incluyeron 346 pacientes con neoplasias hematológicas malignas que recibían quimioterapia y tenían un riesgo medio o alto de desarrollar SLT. El valor medio de AUC sUA1–8 (mg × h/dl) fue significativamente más bajo con febuxostat (514,0 ± 225,71 frente a 708,0 ± 234,42; media de cuadrados mínimos para la diferencia: –196,794 [IC 95 % (intervalo de confianza): –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Además, el nivel medio sérico de ácido úrico fue significativamente más bajo con febuxostat desde las primeras 24 horas de tratamiento y en cualquier momento posterior. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el contenido medio sérico de creatinina (%) entre febuxostat y alopurinol (–0,83 ± 26,98 frente a –4,92 ± 16,70, respectivamente; media de cuadrados mínimos para la diferencia: 4,0970 [IC 95 %: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Considerando los puntos finales secundarios, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de desarrollo de SLT confirmado por laboratorio (8,1 % y 9,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,875 [IC 95 %: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) ni de síndrome clínico de lisis tumoral (1,7 % y 1,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,994 [IC 95 %: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). La frecuencia de todos los signos y síntomas que ocurrieron durante el tratamiento, así como las reacciones adversas, fue del 67,6 % frente al 64,7 % y del 6,4 % frente al 6,4 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente. En el estudio FLORENCE, febuxostat demostró una acción más rápida y eficaz en la reducción del nivel de ácido úrico en suero en comparación con alopurinol. Actualmente no existen datos comparativos entre febuxostat y rasburicasa. La eficacia y seguridad de febuxostat no han sido establecidas en pacientes con SLT agudo grave, por ejemplo, en pacientes en los que otras terapias para reducir los niveles de uratos no son efectivas.

Farmacocinética

En voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva de la concentración-tiempo (AUC) aumentaron proporcionalmente a la dosis tras la administración única y múltiple de febuxostat en dosis de 10 mg a 120 mg. Con dosis de 120 mg a 300 mg, el aumento de la AUC fue mayor que proporcional a la dosis. Tras la administración de dosis de 10–240 mg cada 24 horas, no se observó acumulación de febuxostat. La vida media terminal media prevista (t1/2) de febuxostat fue aproximadamente de 5–8 horas. Se realizó un análisis poblacional de farmacocinética/farmacodinámica con datos obtenidos de 211 pacientes con hiperuricemia y gota que recibieron Febumax en dosis de 40–240 mg una vez al día. En general, los valores obtenidos de los parámetros farmacocinéticos fueron similares a los observados en voluntarios sanos, que constituyen un buen modelo para evaluar la farmacocinética/farmacodinámica del medicamento en pacientes con gota.

Absorción. Febuxostat se absorbe rápidamente (tmax (tiempo para alcanzar la concentración máxima) 1,0–1,5 horas) y bien (al menos 84 %). Tras la administración única y múltiple de febuxostat por vía oral en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, la Cmax fue de 2,8–3,2 µg/ml y 5,0–5,3 µg/ml, respectivamente. No se analizó la biodisponibilidad absoluta de las tabletas de febuxostat. Tras la administración múltiple en dosis de 80 mg una vez al día o tras la administración única en dosis de 120 mg junto con alimentos grasos, la Cmax disminuyó un 49 % y 38 %, y la AUC un 18 % y 16 %, respectivamente. Sin embargo, esto no se asoció con cambios clínicamente relevantes en el grado de reducción del nivel de ácido úrico en suero (tras la administración múltiple en dosis de 80 mg). Por lo tanto, Febumax puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Disposición. El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss/F) previsto para febuxostat varía de 29 a 75 l tras la administración oral en dosis de 10–300 mg. El grado de unión de febuxostat a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) es del 99,2 % y no cambia al aumentar la dosis de 80 mg a 120 mg. Para los metabolitos activos de febuxostat, el grado de unión a proteínas plasmáticas oscila entre el 82 y el 91 %.

Metabolismo. Febuxostat se metaboliza activamente mediante conjugación mediada por uridín difosfato glucuronil transferasas (UGT) y oxidación mediada por enzimas del sistema citocromo P450 (CYP). Se han identificado cuatro metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos de febuxostat; tres de ellos se detectaron en plasma humano. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que estos metabolitos oxidados se forman principalmente por acción de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mientras que el glucurónido de febuxostat se forma principalmente por acción de UGT1A1, 1A8 y 1A9.

Eliminación. Febuxostat se elimina a través del hígado y los riñones. Tras la administración oral de febuxostat marcado con 14C a una dosis de 80 mg, aproximadamente el 49 % se excretó por orina como febuxostat inalterado (3 %), acilglucurónido del principio activo (30 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (13 %) y otros metabolitos desconocidos (3 %). Además de la excreción renal, aproximadamente el 45 % de la dosis se excretó por heces como febuxostat inalterado (12 %), acilglucurónido del principio activo (1 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (25 %) y otros metabolitos desconocidos (7 %).

Insuficiencia renal

Tras la administración múltiple del medicamento Febumax a una dosis de 80 mg, no se observaron cambios en la Cmax de febuxostat en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes con función renal normal. La AUC total media de febuxostat aumentó aproximadamente 1,8 veces: de 7,5 µg × h/ml en pacientes con función renal normal a 13,2 µg × h/ml en pacientes con insuficiencia renal grave. La Cmax y la AUC de los metabolitos activos aumentaron 2 y 4 veces, respectivamente. Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática

Tras la administración múltiple del medicamento Febumax a una dosis de 80 mg, no se observaron cambios significativos en la Cmax y la AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se realizó estudio del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Edad

Tras la administración múltiple oral del medicamento Febumax, no se observaron cambios significativos en la AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes sanos.

Sexo

Tras la administración múltiple oral del medicamento, la Cmax y la AUC de febuxostat en mujeres fueron un 24 % y 12 % más altas, respectivamente, que en hombres. Sin embargo, la Cmax y la AUC corregidas por peso corporal fueron similares en ambos grupos, por lo que no es necesario ajustar la dosis de febuxostat según el sexo.

Estudio

El estudio CARES fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad, en el que se compararon los resultados cardiovasculares tras el uso de febuxostat y alopurinol en pacientes con gota y antecedentes de enfermedades cardiovasculares principales, incluyendo infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria o cerebral, accidente cerebrovascular, hospitalización por accidente isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica o diabetes con signos de microangiopatía o macroangiopatía. Para alcanzar un nivel de sUA inferior a 6 mg/dl, la dosis de febuxostat se tituló de 40 mg a 80 mg (independientemente de la función renal), y la dosis de alopurinol se tituló en incrementos de 100 mg desde 300 mg a 600 mg en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve, y desde 200 mg a 400 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada.

El punto final primario en el estudio CARES fue el tiempo hasta la primera aparición de MACE (eventos cardiovasculares adversos importantes), compuesto por infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, muerte por enfermedad cardiovascular y angina inestable con revascularización coronaria de urgencia.

Los resultados (primarios y secundarios) se analizaron según el análisis por intención de tratar (ITT), incluyendo a todos los pacientes que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis del medicamento durante el ensayo doble ciego.

En total, el 56,6 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento experimental prematuramente, y el 45 % de los pacientes no completaron todas las visitas del estudio.

Un total de 6190 pacientes fueron observados durante 32 meses, con una duración media de exposición de 728 días en el grupo febuxostat (n=3098) y 719 días en el grupo alopurinol (n=3092).

El punto final primario MACE se observó con tasas similares en los grupos de tratamiento con febuxostat y alopurinol (10,8 % frente a 10,4 % de pacientes, respectivamente; razón de riesgos [HR] 1,03; IC 95 % bilateral repetido [CI] [0,89–1,21]).

En el análisis de los componentes individuales de MACE, la frecuencia de muertes por enfermedad cardiovascular fue mayor en el grupo febuxostat que en el grupo alopurinol (4,3 % frente a 3,2 % de pacientes; HR 1,34; IC 95 % 1,03–1,73). La frecuencia de otros eventos MACE fue similar en los grupos febuxostat y alopurinol, es decir, infarto de miocardio no mortal (3,6 % frente a 3,8 % de pacientes; HR 0,93; IC 95 % 0,72–1,21), accidente cerebrovascular no mortal (2,3 % frente a 2,3 % de pacientes; HR 1,01; IC 95 % 0,73–1,41) y revascularización de urgencia por angina inestable (1,6 % frente a 1,8 % de pacientes; HR 0,86; IC 95 % 0,59–1,26).

La frecuencia de mortalidad por todas las causas también fue mayor en el grupo febuxostat que en el grupo alopurinol (7,8 % frente a 6,4 % de pacientes; HR 1,22; IC 95 % 1,01–1,47), lo cual se debió principalmente al mayor nivel de mortalidad por enfermedad cardiovascular en este grupo (véase la sección «Precauciones de uso»).

El número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, hospitalizaciones por arritmia no isquémica, eventos tromboembólicos venosos y hospitalizaciones por accidentes isquémicos transitorios fue comparable con el uso de febuxostat y alopurinol.

El estudio FAST fue un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto con enmascaramiento del punto final, en el que se comparó el perfil de seguridad cardiovascular de febuxostat y alopurinol en pacientes con hiperuricemia crónica (en condiciones en las que ya han ocurrido depósitos de uratos) y factores de riesgo cardiovascular (es decir, pacientes de 60 años o más con al menos un factor de riesgo adicional). Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión en el estudio recibieron tratamiento con alopurinol antes de la aleatorización y, si era necesario, se ajustó su dosis según evaluación clínica, recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y el esquema de dosificación aprobado. Al final de la fase de preparación con alopurinol, los pacientes con nivel sérico de ácido úrico (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o pacientes que recibieron la dosis máxima tolerada o la dosis máxima permitida de alopurinol fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir tratamiento con febuxostat o alopurinol. El punto final primario del estudio FAST fue el tiempo hasta la primera ocurrencia de cualquier evento incluido en el punto final compuesto, específicamente:

• hospitalización por infarto de miocardio no mortal (IM) / síndrome coronario agudo (SCA) con marcadores biológicos positivos;
• accidente cerebrovascular no mortal;
• muerte por complicación cardiovascular.

El análisis primario se basó en un enfoque que consideró datos de pacientes que recibieron tratamiento.

En total, se aleatorizaron 6128 pacientes, de los cuales 3063 recibieron febuxostat y 3065 recibieron alopurinol.

En el análisis primario de datos de pacientes que recibieron tratamiento, febuxostat no fue inferior a alopurinol en la frecuencia de aparición del punto final primario, que se observó en 172 pacientes (1,72 por 100 pacientes-año) en el grupo febuxostat frente a 241 pacientes (2,05 por 100 pacientes-año) en el grupo alopurinol, con una razón de riesgos ajustada [HR] de 0,85 (IC 95 %: 0,70, 1,03), p < 0,001. El análisis de datos de pacientes que recibieron tratamiento respecto al punto final primario en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular o SCA no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento: 65 (9,5 %) pacientes con eventos adversos en el grupo febuxostat y 83 (11,8 %) pacientes en el grupo alopurinol; razón de riesgos ajustada [HR] 1,02 (IC 95 %: 0,74–1,42), p = 0,202.

El tratamiento con febuxostat no estuvo asociado con un aumento de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares (ECV) o por otras causas, ni en general ni en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular y SCA. En general, hubo menos muertes en el grupo febuxostat (62 muertes por ECV y 108 muertes por otras causas) que en el grupo alopurinol (82 muertes por ECV y 174 muertes por otras causas).

Con el tratamiento con febuxostat se observó una mayor reducción del nivel de ácido úrico en comparación con el tratamiento con alopurinol.

Características clínicas.

Indicaciones.

Febumax 80 mg y Febumax 120 mg:

Tratamiento de la hiperuricemia crónica en enfermedades asociadas con depósito de cristales de uratos, incluyendo la presencia de tofos y/o artritis gotosa actual o previa.

Febumax 120 mg:

Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia en adultos sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de síndrome de lisis tumoral (SLT).

Febumax está indicado en pacientes adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Merca­ptopurina/azatioprina

Debido a su mecanismo de acción, el febuxostat inhibe la xantina oxidasa, por lo que su uso concomitante no se recomienda. La inhibición de la xantina oxidasa puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, lo que podría provocar una reacción mielotóxica. En caso de administración concomitante, las dosis de mercaptopurina/azatioprina deben reducirse al 20 % o menos de la dosis previamente prescrita (véase la sección «Instrucciones de uso»).

La adecuación de la corrección de dosis propuesta, basada en simulaciones e inferencias a partir de datos preclínicos en ratas, fue confirmada por los resultados de un estudio clínico de interacción entre medicamentos en voluntarios sanos que recibieron azatioprina 100 mg sola y una dosis reducida de azatioprina (25 mg) en combinación con febuxostat (40 mg u 80 mg). No se han realizado estudios de interacción con otros tratamientos quimioterapéuticos citotóxicos. En el estudio de referencia, se administró febuxostat 120 mg a pacientes con SLT que recibían múltiples regímenes de quimioterapia, incluyendo anticuerpos monoclonales. Sin embargo, durante este estudio no se evaluaron interacciones medicamento-medicamento ni medicamento-enfermedad. Por lo tanto, no puede descartarse la posibilidad de interacciones con cualquier medicamento citotóxico coadministrado.

Rosiglitazona/sustratos del CYP2C8

El febuxostat es un inhibidor débil del CYP2C8 in vitro. En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat 120 mg una vez al día y una dosis oral única de rosiglitazona 4 mg no afectó la farmacocinética de la rosiglitazona ni de su metabolito N-desmetilrosiglitazona, lo que demuestra que el febuxostat no inhibe el enzima CYP2C8 in vivo. Por consiguiente, no se requiere ajuste de dosis al administrar febuxostat junto con rosiglitazona u otros sustratos del CYP2C8.

Teofilina

Se realizó un estudio de interacción con febuxostat en voluntarios sanos para evaluar el posible aumento de los niveles plasmáticos de teofilina, fenómeno observado con otros inhibidores de la xantina oxidasa. Los resultados mostraron que la administración concomitante de febuxostat 80 mg y teofilina 400 mg no produjo interacciones farmacocinéticas ni afectó la seguridad de la teofilina. Por lo tanto, febuxostat 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin precauciones especiales. No existen datos sobre el uso de la dosis de febuxostat 120 mg.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación

El metabolismo del febuxostat depende de la actividad de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa. Medicamentos que inhiben la glucuronidación, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el probenecid, podrían teóricamente afectar la eliminación del febuxostat. En voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat y naproxeno 250 mg dos veces al día aumentó el efecto del febuxostat (Cmax en 28 %, AUC en 41 %, t1/2 en 26 %). En estudios clínicos, el uso de naproxeno y otros AINE/inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) no se asoció con un aumento clínicamente significativo de reacciones adversas.

Febuxostat puede administrarse simultáneamente con naproxeno sin necesidad de ajustar la dosis de ninguno de los dos fármacos.

Inductores de la glucuronidación

Los inductores potentes de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa podrían aumentar el metabolismo y reducir la eficacia del febuxostat. En pacientes que reciben inductores potentes de la glucuronidación, se recomienda controlar el nivel de ácido úrico en plasma sanguíneo entre 1 y 2 semanas después del inicio de la terapia concomitante. Tras la suspensión del inductor de la glucuronidación, podría producirse un aumento de la concentración plasmática de febuxostat.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/warfarina

Febuxostat puede administrarse simultáneamente con colchicina o indometacina sin necesidad de ajustar la dosis de estos medicamentos.

Tampoco es necesario ajustar la dosis de febuxostat cuando se administra concomitantemente con hidroclorotiazida.

La administración concomitante de febuxostat con warfarina no requiere cambios en la dosis de este último. La administración de febuxostat (80 mg o 120 mg una vez al día) junto con warfarina en voluntarios sanos no afectó la farmacocinética de warfarina. Además, la administración concomitante con febuxostat no influyó en la razón normalizada internacional (INR) ni en la actividad del factor VII.

Desipramina/sustratos del CYP2D6

Datos in vitro indican que el febuxostat es un inhibidor débil del CYP2D6. En estudios con voluntarios sanos que recibieron febuxostat 120 mg una vez al día, se observó un aumento del 22 % en el AUC de la desipramina (sustrato del CYP2D6), lo que indica un efecto inhibidor débil del febuxostat sobre el enzima CYP2D6 in vivo.

Por lo tanto, no es necesario modificar la dosis de febuxostat ni de otros sustratos del CYP2D6 cuando se administran concomitantemente.

Antiácidos

La administración concomitante con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio retrasa la absorción del febuxostat (aproximadamente 1 hora) y reduce la Cmax en un 32 %, aunque el AUC del febuxostat no se modifica significativamente. Por lo tanto, febuxostat puede administrarse junto con antiácidos.

Características de aplicación.

Enfermedades cardiovasculares

Tratamiento de la hiperuricemia crónica

En pacientes con enfermedades cardiovasculares principales preexistentes (por ejemplo, infarto de miocardio, ictus o angina inestable), durante el desarrollo del fármaco y en un estudio poscomercialización (CARES), se observó un mayor número de eventos cardiovasculares fatales en el grupo tratado con febuxostato en comparación con el grupo tratado con alopurinol.

Sin embargo, en un estudio poscomercialización (FAST), el febuxostato no fue inferior al alopurinol respecto a la frecuencia de eventos cardiovasculares fatales y no fatales.

El tratamiento de pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes debe realizarse con precaución, y dichos pacientes deben ser sometidos a un monitoreo regular.

Para más información sobre la seguridad del febuxostato respecto al sistema cardiovascular, véase la sección «Reacciones adversas».

Prevención y tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT y que toman Febumax, deben estar bajo supervisión cardiológica si existen indicaciones clínicas.

Reacciones alérgicas/hipersensibilidad a medicamentos

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones alérgicas graves/ reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson potencialmente mortal, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas agudas/choque. En la mayoría de los casos, estas reacciones se presentaron durante el primer mes de tratamiento con febuxostato. En varios, aunque no en todos los pacientes, se observaron alteraciones de la función renal y/o antecedentes de hipersensibilidad al alopurinol. Las reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo aquellas asociadas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), en algunos casos se asociaron con fiebre, insuficiencia hematológica, renal o hepática.

Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de hipersensibilidad/alergia y deben ser vigilados para detectar el desarrollo de tales reacciones. En caso de aparición de reacciones alérgicas graves/ reacciones de hipersensibilidad, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, el tratamiento con febuxostato debe suspenderse inmediatamente, ya que la interrupción temprana mejora el pronóstico. Si un paciente desarrolla una reacción alérgica/hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, o reacciones anafilácticas agudas/choque, la reutilización del febuxostato está contraindicada.

Exacerbación (ataque) de la gota

El tratamiento con febuxostato debe iniciarse únicamente fuera de los períodos de exacerbación. El febuxostato puede provocar un ataque de gota al comienzo del tratamiento debido al cambio en el nivel de ácido úrico en suero, provocado por la liberación de uratos desde los depósitos. Al inicio del tratamiento con febuxostato se recomienda administrar antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o colchicina durante al menos 6 meses para prevenir ataques de gota.

Si se produce un ataque de gota durante el tratamiento con febuxostato, el tratamiento debe continuar. Simultáneamente, se debe administrar una terapia adecuada e individualizada para el episodio agudo de gota. Con el uso prolongado del febuxostato, la frecuencia y gravedad de los ataques de gota disminuyen.

Depósito de xantinas

En pacientes con una formación acelerada de uratos (por ejemplo, en el contexto de neoplasias malignas y su tratamiento o en el síndrome de Lesch-Nyhan), puede producirse un aumento significativo de la concentración absoluta de xantinas en la orina, lo que en casos raros puede asociarse con su depósito en las vías urinarias. Esto no se observó en los estudios clínicos controlados con febuxostato en el tratamiento del SLT. Debido a la limitada experiencia, el febuxostato no está indicado en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan.

6-Mercaptopurina/azatioprina

No se recomienda el uso de febuxostato en pacientes que reciben simultáneamente 6-mercaptopurina/azatioprina, ya que la inhibición de la xantina oxidasa por el febuxostato puede provocar un aumento de la concentración plasmática de 6-mercaptopurina/azatioprina, lo que puede conducir a una toxicidad severa. Si no puede evitarse la combinación, se recomienda reducir la dosis de 6-mercaptopurina/azatioprina hasta el 20 % o menos de la dosis previamente establecida, para evitar posibles efectos hematológicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente y la dosis de 6-mercaptopurina/azatioprina debe ajustarse posteriormente según la evaluación de la respuesta terapéutica y la aparición de posibles efectos tóxicos.

Pacientes trasplantados

No existe experiencia sobre el uso de febuxostato en esta categoría de pacientes, por lo tanto, su uso no está indicado.

Teofilina

La administración única y simultánea de febuxostato a una dosis de 80 mg y teofilina a una dosis de 400 mg no mostró interacciones farmacocinéticas. El febuxostato en dosis de 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin riesgo de aumento de la concentración plasmática de teofilina. No existen datos sobre el uso de la dosis de febuxostato de 120 mg.

Enfermedades hepáticas

Durante los estudios clínicos combinados de fase 3, se observaron alteraciones leves en los parámetros hepáticos en el 5,0 % de los pacientes que recibieron febuxostato. Por lo tanto, se recomienda evaluar los parámetros funcionales hepáticos antes de iniciar el tratamiento con febuxostato y durante el tratamiento si existen indicaciones clínicas.

Enfermedades de la tiroides

En el 5,5 % de los pacientes que recibieron febuxostato durante largos períodos, se observó un aumento del valor de TSH (> 5,5 mU/mL) durante estudios abiertos de larga duración. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Lactosa

El medicamento contiene lactosa. No está indicado en pacientes con enfermedades hereditarias raras asociadas con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa/galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La experiencia limitada con el uso de febuxostato durante el embarazo sugiere que no existe un efecto adverso sobre el curso del embarazo ni sobre la salud del feto/recién nacido. En estudios en animales no se observó un efecto adverso directo o indirecto sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal ni sobre el parto. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. El febuxostato no debe usarse durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el febuxostato pasa a la leche materna humana. Los estudios en animales han demostrado que el febuxostato atraviesa la leche materna y tiene un efecto negativo sobre el desarrollo de los recién nacidos alimentados con esta leche. No puede descartarse el riesgo de exposición del lactante al fármaco a través de la leche materna. El febuxostato no debe usarse durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios de fertilidad en animales con dosis de hasta 48 mg/kg/día no mostraron efectos adversos dependientes de la dosis. El efecto del febuxostato sobre la función reproductiva humana es desconocido.

Capacidad para influir sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se han notificado casos de somnolencia, mareo, parestesias y alteraciones de la agudeza visual durante el tratamiento con febuxostato. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que usen este medicamento tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se aseguren de que no presentan estas reacciones adversas.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

La dosis recomendada del medicamento Febumax es de 80 mg una vez al día, por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. Si la concentración de ácido úrico en suero supera los 6 mg/dl (357 µmol/l) tras 2-4 semanas de tratamiento, se debe considerar aumentar la dosis de Febumax a 120 mg una vez al día. El efecto del medicamento aparece bastante rápido, lo que permite repetir la determinación de la concentración de ácido úrico tras 2 semanas. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de ácido úrico en suero y mantenerla por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

La duración recomendada del tratamiento para la prevención de los ataques de gota es de al menos 6 meses.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

La dosis recomendada del medicamento Febumax es de 120 mg una vez al día, por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

El tratamiento con Febumax debe iniciarse dos días antes del comienzo de la terapia citotóxica y continuar al menos durante 7 días, aunque la duración del tratamiento puede prolongarse hasta 9 días, según la duración de la quimioterapia y la evaluación clínica.

Pacientes de edad avanzada

En esta categoría de pacientes no se requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal

En pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la eficacia y seguridad del medicamento no han sido suficientemente estudiadas. En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal no se requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios sobre la eficacia y seguridad del uso de febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh).

Gotra

En pacientes con alteración hepática leve, la dosis recomendada es de 80 mg. La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Vía de administración

Para administración oral.

Febumax se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 18 años. No existen datos sobre su uso.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios clínicos (4072 pacientes que recibieron dosis entre 10 mg y 300 mg), en los estudios poscomercialización sobre seguridad (estudio FAST: 3001 voluntarios que recibieron dosis entre 80 mg y 120 mg) y durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con gota fueron exacerbaciones (ataques) de gota, alteraciones de la función hepática, diarrea, náuseas, cefalea, mareo, disnea, erupción cutánea, prurito, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, edema y fatiga. Estas reacciones adversas fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, algunas de ellas acompañadas de reacciones sistémicas, así como eventos raros de muerte cardíaca súbita.

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas que han aparecido con el uso de febuxostat y clasificadas como: frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100) y raras (de ≥1/10000 a <1/1000). La frecuencia se basa en estudios clínicos y experiencia poscomercialización en pacientes con gota.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2

Reacciones adversas observadas en los estudios combinados de fase 3, aleatorizados, ampliados y de larga duración, en estudios poscomercialización sobre seguridad y durante el período de vigilancia poscomercialización en pacientes con gota

* Reacciones adversas observadas en el marco del análisis poscomercialización.

** Diarrea y alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas que requirieron tratamiento, observadas durante los estudios clínicos, se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapia concomitante con colchicina.

*** Las exacerbaciones (ataques) de la gota generalmente se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses de tratamiento. La frecuencia de los ataques de gota disminuyó con el tiempo.

Reacciones adversas obtenidas a partir de estudios de seguridad posregistro

Descripción de reacciones adversas específicas

En el marco de la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de reacciones de hipersensibilidad graves a febuxostat, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/anafilaxia. El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por una erupción cutánea progresiva con lesión ampollosa de la piel o membranas mucosas e irritación de la mucosa ocular. Las reacciones de hipersensibilidad al febuxostat pueden manifestarse con síntomas como reacción cutánea en forma de erupción maculopapular infiltrada, erupción generalizada o exfoliativa, así como lesiones cutáneas, hinchazón facial, fiebre, alteraciones hematológicas como trombocitopenia y eosinofilia, y afectación de un órgano o múltiples órganos (hígado y riñones, incluyendo nefritis tubulointersticial).

Las exacerbaciones (ataques) de la gota generalmente se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses de tratamiento. La frecuencia de los ataques de gota disminuyó con el tiempo. Tras la administración de febuxostat se recomienda la profilaxis de los ataques agudos de gota.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Resumen del perfil de seguridad

Durante el estudio aleatorizado, doble ciego y controlado de fase 3 FLORENCE (FLO-01), en el que se comparó febuxostat con alopurinol (346 pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT), solo se observaron reacciones adversas en 22 pacientes (6,4 %) (11 pacientes [6,4 %] en cada grupo de tratamiento). La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

En general, durante el estudio FLORENCE no se identificaron nuevos riesgos adicionales relacionados con la seguridad del uso de febuxostat en pacientes con gota, excepto las tres reacciones adversas mencionadas a continuación.

A nivel del sistema cardiovascular — no frecuentes: bloqueo de rama izquierda del haz de His, taquicardia ventricular.

A nivel del sistema vascular — no frecuentes: hemorragias.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Envase.

14 comprimidos en blíster; 2 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.