Езатро

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭЗАТРО (Ezatro)

Состав:

Действующие вещества: rosuvastatin and ezetimibe;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

10 мг/10 мг: 10,4 мг розувастатина кальция, что соответствует 10,0 мг розувастатина, и 10,0 мг эзетимиба;

20 мг/10 мг: 20,8 мг розувастатина кальция, что соответствует 20,0 мг розувастатина, и 10,0 мг эзетимиба;

Вспомогательные вещества:

10 мг/10 мг: лактоза моногидрат; кроскармеллоза натрия; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; гипромеллоза; диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния; оболочка таблетки Opadry Beige (гипромеллоза; оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), тальк, макрогол);

20 мг/10 мг: лактоза моногидрат; кроскармеллоза натрия; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; гипромеллоза; диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния; оболочка таблетки Vivacoat Yellow (гипромеллоза; диоксид титана (Е 171); тальк; макрогол; оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

10 мг/10 мг: двояковыпуклые таблетки круглой формы бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «MR 4» на одной стороне.

20 мг/10 мг: двояковыпуклые таблетки круглой формы желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «MR 3» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, комбинации. Комбинации различных гиполипидемических средств. Розувастатин и эзетимиб. Код АТХ C10BA06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также подавляет печеночный синтез ЛПНП, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПНЩ.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также снижает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ-ЛПНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатин также снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза	N	ХС-ЛПНП	Общий ХС	ХС-ЛПВП	ТГ	ХС-не-ЛПВП	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также в лечении пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов при применении розувастатина в комбинации с фенофибратом наблюдался аддитивный эффект в отношении снижения уровня триглицеридов, а при применении розувастатина в комбинации с ниацином аддитивный эффект наблюдался в отношении повышения уровней ХС-ЛПВП (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по шкале Фремингема < 10 % в течение 10 лет), со средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001].

Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина, целью которого было обоснование применения статина как средства первичной профилактики (JUPITER), влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

Post-hoc анализ данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по шкале Фремингема (1558 участников) показал значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение риска таких событий составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизмененным в этой группе высокого риска (р = 0,193). Post-hoc анализ данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) показал значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженное по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % – плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % – плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % – плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % – плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % – плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % – плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % – плацебо).

Дети

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 – женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 – женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и приблизительно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились соответственно на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру.

Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) не подходит для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру < II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5, 10 и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании изучали применение розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки в сравнении с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациенты получали розувастатин в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным применением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, которые находились на терапии эзетимибом или аферезе, продолжали получать это лечение в течение всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и апоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями применения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрацией дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований во всех подгруппах детей, которым применяли розувастатин при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемии и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Эзетимиб

Механизм действия

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от такового у других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смол), кислотных производных фибратов и растительных стеролов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick Cl-подобный 1 (NPC1L1), ответственный за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После двухнедельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54 % снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстродиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистые заболевания и летальность изменяются в прямой зависимости от уровня общего холестерина и ХС ЛПНП и в обратной от уровня ХС-ЛПВП.

Применение эзетимиба со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб как монотерапия, а также при его сопутствующем применении со статином значительно снижал общий холестерин (общий ХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеин В (Апо-В) и триглицериды (ТГ) и повышал холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией.

Первичная гиперхолестеринемия

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, которые уже получают монотерапию статинами, но у которых показатели ХС-ЛПНП не соответствуют целевым уровням в соответствии с Национальной образовательной программой по холестерину (NCEP) (от 2,6 до 4,1 ммоль/л [от 100 до 160 мг/дл], в зависимости от базовых характеристик), в дополнение к текущей терапии статинами были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо.

Среди пациентов, которые получали статины и у которых показатели ХС-ЛПНП не соответствовали целевым уровням на начальном этапе (~ 82 %), значительно больше лиц, рандомизированных для приема эзетимиба, достигли целевых уровней ХС-ЛПНП в конечной точке исследования по сравнению с теми, кто был рандомизирован для приема плацебо, соответственно 72 % и 19 %.

Снижение уровней ХС-ЛПНП существенно различались (25 % и 4 % при применении эзетимиба и плацебо соответственно). Кроме того, эзетимиб, добавленный к текущей терапии статинами, существенно снизил уровень общего ХС, Апо-В, ТГ и повысил уровень ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к терапии статинами, снизили уровень среднего С-реактивного белка соответственно на 10 % и 0 % от исходного уровня.

В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией эзетимиб в дозе 10 мг существенно снизил уровень общего ХС (13 %), ЛПНП (19 %), Апо-В (14 %) и ТГ (8 %) и повысил уровень ХС-ЛПВП (3 %) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, не изменял протромбиновое время и, как и другие липидоснижающие препараты, не снижал продукцию адренокортикального стероидного гормона.

Дети

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девочек) в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с исходными уровнями ХС-ЛПНП 3,74–9,92 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо в течение 12 недель.

На 12-й неделе эзетимиб по сравнению с плацебо существенно снизил уровень общего ХС (-21 % против 0 %), ХС ЛПНП (-28 % против -1 %), Aпо-B (-22 % против -1 %), ХС ЛПВП (-26 % против 0 %). Результаты для двух групп лечения были подобными по показателям ТГ и ХС ЛПВП (-6 % против +8 % и +2 % против +1 % соответственно).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг (n = 30) или плацебо (n = 7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например, статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил оба основных растительных стерола, ситостерол и кампестерол, соответственно на 21 % и 24 % по сравнению с исходным уровнем. Влияние снижения ситостерола на заболеваемость и летальность в этой популяции неизвестно.

Совместное применение розувастатина и эзетимиба

Клиническая эффективность

Целью 6-недельного рандомизированного двойного слепого клинического испытания с участием параллельных групп была оценка безопасности и эффективности применения эзетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, в сравнении с применением постепенно повышаемых доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 до 20 мг (n = 440). Сводные данные продемонстрировали, что применение эзетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21 %. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7 % (разница между группами 15,2 %, р < 0,001).

Отдельное применение схемы эзетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3 %, р < 0,001), а применение схемы эзетимиб плюс розувастатин 10 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 20 мг (разница 17,5 %, р < 0,001).

6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, которая получала розувастатин/эзетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого согласно ATP III значения холестерина ЛПНП (< 100 мг/дл, 94,0 % против 79,1 %, р < 0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг обеспечило эффективное улучшение атерогенного липидного профиля у этой популяции с высоким риском.

В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг/эзетимиб 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7 %, что значительно превышало результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2 % (р < 0,05)). При применении комбинаций с высокими дозами розувастатина уровень холестерина ЛПНП снижался на 63,5 % по сравнению с 57,4 % при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р < 0,001).

Пациенты детского возраста

Европейское агентство лекарственных средств отменило обязательство предоставлять результаты исследований применения лекарственного средства для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика.

Розувастатин

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабким субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (вместе всосавшееся и не всосавшееся действующее вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, печеночное захватывание розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании больных с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда – Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, системная экспозиция была по крайней мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Эзетимиб

Абсорбция

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). В плазме крови средняя максимальная концентрация (Сmax) эзетимиба-глюкуронида достигается через 1–2 часа, а эзетимиба – через 4–12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекций.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Метаболизм

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа.

Выведение

После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было выявлено приблизительно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено соответственно с калом и мочой в течение 10 дней. Через 48 часов следы радиоактивности в плазме крови не выявлялись.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика эзетимиба подобна у детей в возрасте от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных о применении детям в возрасте до 6 лет нет. Клинический опыт применения детям и подросткам включает пациентов с ГоСГ, ГеСГ или ситостеролемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Печеночная недостаточность

После однократного приема 10 мг эзетимиба значения средней площади под кривой «концентрация – время» (АUC) общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования с многократным приемом эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) значения AUC общего эзетимиба возрастали приблизительно в 4 раза в 1-й и на 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не нужна. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало приблизительно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

У одного пациента в этом исследовании (который имел трансплантат почки и получал мультитерапию, включая циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация в плазме крови общего эзетимиба немного выше (приблизительно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

Первичная гиперхолестеринемия

Взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (тип IIb), у которых адекватный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в качестве монокомпонентных лекарственных средств в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Препарат показан для заместительной терапии взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется при помощи одновременного применения розувастатина и эзетимиба в виде отдельных лекарственных средств в тех же дозах, что и в комбинированном препарате, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и в анамнезе острым коронарным синдромом (ОКС).

Противопоказания.

ЭЗАТРО противопоказан:

• пациентам с повышенной чувствительностью к активным веществам (розувастатину, эзетимибу) или любой из вспомогательных субстанций препарата;
• пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкие повышения сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в сыворотке, превышающие верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза;
• пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренсом креатинина < 30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам, одновременно получающим циклоспорин;
• в период беременности и лактации, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции;
• детям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер поглощения OATP1B1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, ингибирующими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). ЭЗАТРО противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения вопроса о коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда применяются отдельно.

Эзетимиб. Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2).

Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, в результате которого возможен риск развития нежелательных явлений (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника под действием эритромицина.

Тикагрелор. Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция розувастатина (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала экспозицию, наблюдаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина свыше 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велтапревир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велтапревир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Терифлуномид	Данные отсутствуют	↑ 2,5 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пирентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Капматиниб 400 мг дважды в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Фостаматиниб 100 мг дважды в день	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Фебуксостат 120 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Данные отсутствуют	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х разах, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг, 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг, 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг, 7 дней 1 раз в сутки; силмарин 140 мг, 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при начале применения розувастатина или повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобный эффект. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин. По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Пациентам, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Связанные с эзетимибом

Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, метаболизирующимися ферментами цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба.

Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение ХС ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фибраты. Если пациенты получают фенофибрат и эзетимиб, врачи должны быть информированы о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, и такую терапию следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Сопутствующее применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повышало общую концентрацию эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).

Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.

Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи, но не у всех видов. Литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, нельзя исключить.

Статины. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было выявлено при комбинированном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина 1 доза эзетимиба 10 мг приводила к повышению в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раз) среднего AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых пациентов, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). В еще одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и множество других лекарственных средств, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. В ходе перекрестного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) по сравнению с соответствующим показателем при введении одной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом у пациентов, принимающих циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует проверять концентрации циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты. Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имелись пострегистрационные сообщения о повышении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуйндиону. Если эзетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуйндиона, следует надлежащим образом проверять МНО (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Исследования взаимодействия проводились с участием взрослых.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная по результатам анализа с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

О случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимибом и при добавлении эзетимиба к другим средствам, с которыми, как известно, связан повышенный риск возникновения рабдомиолиза. При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, следует немедленно прекратить приём эзетимиба, другого статина и любых других препаратов, которые пациент принимает одновременно. Всех пациентов, начинающих лечение эзетимибом, необходимо проинформировать о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости неясной этиологии.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение лекарственного средства начинать не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск необходимо оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о боли в мышцах, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК менее чем в 5 раз или ровно в 5 раз превышают ВГН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или усугубляют ранее существовавшую миастению гравис или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов применение розувастатина следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азолные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять одновременно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе нескольких летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они ощущают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированное системное действие фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного приёма розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае, и такое применение требует тщательного медицинского наблюдения.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможном развитии почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Тяжёлые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства необходимо проинформировать пациентов о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время лечения. Если возникают признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, необходимо немедленно прекратить применение ЭЗАТРО и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента развилась серьёзная реакция, такая как ССД или DRESS, в связи с применением розувастатина, такому пациенту лечение ЭЗАТРО возобновлять нельзя.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после этого. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем втрое превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжёлой степени неизвестны, эзетимеб не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Ферменты печени

В контролируемых исследованиях сопутствующей терапии у пациентов, получавших эзетимеб со статинами, наблюдались последовательные повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН). При приёме комбинации эзетимиба со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по статину.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин сопутственно различным ингибиторам протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови при начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время применения некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания лёгких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития в будущем сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором требуется соответствующее лечение сахарного диабета. Однако эту угрозу превышает снижение риска сосудистых осложнений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приёма розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба с фибратами не установлена.

При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего эзетимеб и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря и прекращение такой терапии.

Циклоспорин

Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом пациентов, принимающих циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимеб и циклоспорин, следует проверять концентрации циклоспорина.

Антикоагулянты

Если эзетимеб применять на фоне приёма варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуйндиона, следует надлежащим образом проверять МНО.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Известно, что эффективность и безопасность применения эзетимиба пациентам в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в плацебо-контролируемом клиническом исследовании в течение 12 недель. Влияние эзетимиба в течение периода лечения более 12 недель в этой возрастной группе не изучали.

Влияние эзетимиба не изучали у пациентов в возрасте до 6 лет.

Долгосрочную эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не изучали.

Вспомогательные вещества. Этот лекарственный препарат содержит моногидрат лактозы. Если у вас установлено непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Терапия лекарственным средством ЭЗАТРО противопоказана в период беременности или кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Период беременности

Розувастатин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных о токсичном влиянии на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимеб. Клинические данные о применении эзетимиба в период беременности отсутствуют. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии показали отсутствие прямого или косвенного вредного влияния на беременность, фетоэмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Розувастатин. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Эзетимеб. Исследования на крысах показали, что эзетимеб проникает в молоко кормящих животных. Неизвестно, проникает ли эзетимеб в грудное молоко человека.

Фертильность

Клинические данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимеб не показал никакого влияния.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния розувастатина и/или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего периода лечения.

Лекарственное средство ЕЗАТРО не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекция дозы, если необходимо, должны проводиться только с монокомпонентными лекарственными средствами, и после установления необходимых доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства ЕЗАТРО — 1 таблетка, которую можно принимать в любое время суток независимо от приёма пищи.

Лекарственное средство ЕЗАТРО следует принимать за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 часа после приёма секвестрантов желчных кислот.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте > 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Данное комбинированное лекарственное средство не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции почек. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина.

Фиксированную комбинацию не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано при любых дозах.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Лекарственное средство ЕЗАТРО не рекомендуется пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственное средство ЕЗАТРО противопоказано пациентам с острым заболеванием печени.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг.

Лекарственное средство ЕЗАТРО не применяют в качестве гиполипидемической терапии первой линии.

Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Генетический полиморфизм

Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина. Пациентам с установленной наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы лекарственного средства ЕЗАТРО.

Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Фиксированную комбинацию не применяют в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приёме лекарственного средства ЕЗАТРО вместе с определёнными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови за счёт взаимодействия с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Можно рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить применение лекарственного средства ЕЗАТРО. В ситуациях, когда избежать одновременного применения этих лекарственных средств вместе с лекарственным средством ЕЗАТРО невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующей терапии и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство ЕЗАТРО следует принимать ежедневно один раз в сутки в одно и то же время независимо от приёма пищи. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.

Дети

Безопасность и эффективность применения розувастатина/эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Поэтому лекарственное средство ЕЗАТРО не рекомендуется для этой возрастной группы.

Передозировка

Розувастатин. Специфического лечения передозировки не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применить поддерживающие меры. Необходимо контролировать показатели функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Эзетимиб. В исследованиях приём эзетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15-ю здоровыми участниками или 40 мг/сут в течение периода до 56 дней у 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, как правило, хорошо переносился. После однократных пероральных доз 5000 мг/кг эзетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак токсичность не наблюдалась.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом; в большинстве случаев передозировка не вызвала нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьёзными. В случае передозировки следует применить симптоматические и поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Нежелательные явления, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций.

В исследованиях продолжительностью до 112 недель эзетимиб в дозе 10 мг в сутки применяли отдельно 2396 пациентам или в комбинации со статином — 11308 пациентам, или с фенофибратом — 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были незначительными и кратковременными.

Общая частота побочных реакций была сопоставимой в группах применения эзетимиба и плацебо, так же как и частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений.

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), и возникали чаще, чем в группе плацебо (N = 1159), или наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб совместно со статином (N = 11308), и возникали чаще, чем в группе приема только статина (N = 9361). В пострегистрационный период поступали сообщения о побочных реакциях, возникающих при применении эзетимиба как отдельно, так и в комбинации со статином.

Имеются данные клинических исследований, в которых 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и эзетимиба. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и эзетимиба, у пациентов с гиперхолестеринемией были повышение уровней печеночных трансаминаз, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и боль в мышцах. Это известные побочные реакции на применение действующих веществ лекарственного средства. Однако нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения²; неизвестно — тромбоцитопения⁵.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек²; неизвестно — повышенная чувствительность, включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек⁵.

Эндокринные нарушения: часто — сахарный диабет^1,2.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита³.

Психические нарушения: неизвестно — депрессия^2,5.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль^2,4, головокружение²; нечасто — парестезия⁴; очень редко — полинейропатия², потеря памяти²; неизвестно — периферическая нейропатия², нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары)², миастения гравис², головокружение⁵, парестезия⁵.

Со стороны органов зрения: неизвестно — офтальмомиастения.

Со стороны сосудистой системы: нечасто — приливы³, гипертензия³.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — кашель³; неизвестно — кашель², одышка², диспноэ³.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор², тошнота², боли в животе^2,3, диарея³, метеоризм³; нечасто — диспепсия³, гастроэзофагеальный рефлюкс³, тошнота³, сухость во рту⁴, гастрит⁴; редко — панкреатит²; неизвестно — диарея², панкреатит⁵, запор⁵.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровней печеночных трансаминаз²; очень редко — желтуха², гепатит²; неизвестно — гепатит⁵, желчнокаменная болезнь⁵, холецистит⁵.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд^2,4, сыпь^2,4, крапивница^2,4; неизвестно — синдром Стивенса – Джонсона², реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)⁵, многоформная эритема⁵.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: часто — миалгия^2,4; нечасто — артралгия³, судороги мышц³, боль в шее³, боль в спине⁴, слабость мышц⁴, боль в конечностях⁴; редко — миопатия (включая миозит)², рабдомиолиз², волчаночный синдром², разрыв мышц²; очень редко — артралгия²; неизвестно — иммунноопосредованная некротизирующая миопатия², нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнявшиеся разрывом², миалгия⁵, миопатия/рабдомиолиз⁵ (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гематурия².

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия².

Общие нарушения и реакции в месте применения: часто — астения², утомляемость³; нечасто — боль в груди³, боль³, астения⁴, периферические отеки⁴; неизвестно — отек², астения⁵.

Лабораторные исследования: часто — повышение уровней АЛТ и/или АСТ⁴; нечасто — повышение уровней АЛТ и/или АСТ³, повышение уровня КФК в сыворотке крови³, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы³, отклонения в результатах функциональных печеночных проб³.

¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) — для розувастатина.

² Профиль нежелательных реакций на применение розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения.

³ Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях эзетимиба (применяли как монотерапию). У пациентов, получавших эзетимиб (n = 2396), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n = 1159).

⁴ Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях эзетимиба (применяли одновременно со статином). У пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (n = 11308), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при применении только статина (n = 9361).

⁵ В период постмаркетингового применения эзетимиба. Поскольку о данных побочных эффектах стало известно из спонтанных сообщений, их истинная частота неизвестна и не может быть оценена.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, была выявлена при анализе мочи с помощью тест-полосок у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или выше наблюдались у < 1 % пациентов периодически в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и у приблизительно 3 % — при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечались случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее низкая.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев это явление было слабым, бессимптомным и временным. При повышении уровней КК (>5 раз выше ВМН) лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие нежелательные явления:

• нарушение половой функции;
• отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

Данные лабораторных исследований

В ходе контролируемых клинических исследований монотерапии клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ в 3 или более раз выше верхней границы нормы) было сопоставимым в группах применения эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии частота такого повышения составляла 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Такое повышение обычно было бессимптомным, не связано с холестазом, и показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения.

В клинических исследованиях наблюдалось повышение КФК в 10 или более раз выше ВМН у 4 из 1674 пациентов (0,2 %), принимавших только эзетимиб, по сравнению с 1 из 786 пациентов (0,1 %), принимавших плацебо, и у 1 из 917 пациентов (0,1 %), принимавших эзетимиб совместно со статином, по сравнению с 4 из 929 пациентов (0,4 %), принимавших только статин. Преимущества по развитию миопатии или рабдомиолиза при приеме эзетимиба по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или только статин) не было.

Дети

Розувастатин. Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Эзетимиб. Известно, что в ходе исследования с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение уровней АЛТ и/или АСТ (в 3 или более раз выше верхней границы нормы, последовательное) наблюдалось у 1,1 % (1 пациент) пациентов, получавших лечение эзетимибом, по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышений уровней КФК (в 10 и более раз выше верхней границы нормы) не наблюдалось. О случаях миопатии не сообщали.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Особенных температурных условий хранения нет. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Medicair Biosciences Laboratories S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Atinon-Lamias National Road 61-й км, Schimatari, 32009, Греция.

Заявитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, 5.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ООО НВФ «МИКРОХИМ» по телефону: +38(050) 309-83-54 (круглосуточно) или по ссылке: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/