Ezatro

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EZATRO (Ezatro)

Composizione:

sostanze attive: rosuvastatina and ezetimibe;

1 compressa rivestita con film contiene:

10 mg/10 mg: 10,4 mg di rosuvastatina calcica, corrispondente a 10,0 mg di rosuvastatina, e 10,0 mg di ezetimibe;

20 mg/10 mg: 20,8 mg di rosuvastatina calcica, corrispondente a 20,0 mg di rosuvastatina, e 10,0 mg di ezetimibe;

sostanze ausiliarie:

10 mg/10 mg: lattosio monoidrato; sodio carbossimetilcellulosa crospovidone; povidone; laurilsolfato sodico; cellulosa microcristallina; ipromellosa; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; rivestimento filmogeno Opadry Beige (ipromellosa; ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171), talco, macrogol);

20 mg/10 mg: lattosio monoidrato; sodio carbossimetilcellulosa crospovidone; povidone; laurilsolfato sodico; cellulosa microcristallina; ipromellosa; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; rivestimento filmogeno Vivacoat Yellow (ipromellosa; biossido di titanio (E 171); talco; macrogol; ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche.

10 mg/10 mg: compresse rotonde biconvesse di colore beige, rivestite con film, con impresso «MR 4» su un lato.

20 mg/10 mg: compresse rotonde biconvesse di colore giallo, rivestite con film, con impresso «MR 3» su un lato.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci ipolipemizzanti, combinazioni. Combinazioni di diversi farmaci ipolipemizzanti. Rosuvastatina ed ezetimibe. Codice ATC C10BA06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Rosuvastatina

Meccanismo d'azione

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione di trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il fegato rappresenta il principale organo bersaglio d’azione della rosuvastatina, in quanto sede principale della riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle LDL, riducendo così il numero totale di particelle di LDL e di lipoproteine a bassa densità (LDL).

Azione farmacodinamica

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e di trigliceridi, aumentando nel contempo i livelli di colesterolo HDL. Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo LDL, trigliceridi LDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). La rosuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo LDL/HDL, colesterolo totale/HDL, colesterolo non-HDL/HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto ai valori basali)

Dose	N	LDL-C	Col totale	HDL-C	Trigliceridi	nonHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90 % dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Efficacia e sicurezza clinica

La rosuvastatina è efficace nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nel trattamento di pazienti appartenenti a gruppi particolari, come pazienti con diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Dati combinati degli studi di fase III indicano che la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di Colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80 % dei pazienti trattati con 10 mg hanno raggiunto i livelli obiettivo di Colesterolo-LDL stabiliti dall'EAS (< 3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la rosuvastatina è stata somministrata in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. Un effetto favorevole del medicinale sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione alla dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il Colesterolo-LDL si è ridotto del 53 %. Nel 33 % dei pazienti sono stati raggiunti i livelli obiettivo di Colesterolo-LDL stabiliti dall'EAS (< 3 mmol/l).

In uno studio aperto di titolazione intensiva della dose, la risposta all'assunzione di rosuvastatina in dosi da 20 a 40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di Colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22 %.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, l'associazione di rosuvastatina con fenofibrato ha mostrato un effetto additivo sulla riduzione dei livelli di trigliceridi, mentre l'associazione di rosuvastatina con niacina ha mostrato un effetto additivo sull'aumento dei livelli di Colesterolo-HDL (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia cardiovascolare (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10 % entro 10 anni), livello medio di Colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della parete intima-media carotidea (IMT)) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massimo in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001].

La variazione rispetto al valore basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto alla progressione di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p < 0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia cardiovascolare, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso della rosuvastatina alla dose di 40 mg. La dose di 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di eventi cardiovascolari (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio di intervento con rosuvastatina, progettato per dimostrare l'uso della statina come prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17 802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati ai gruppi placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n = 8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

I livelli di Colesterolo-LDL sono diminuiti del 45 % (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

Un'analisi post-hoc dei dati del sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale >20 % secondo la scala Framingham (1558 partecipanti) ha mostrato una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p = 0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo. La riduzione assoluta del rischio di tali eventi è stata di 8,8 casi per 1000 pazienti-anno. Il tasso di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p = 0,193). Un'analisi post-hoc dei dati del sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥ 5 % secondo la scala SCORE (estrapolata per includere dati di partecipanti con età superiore a 65 anni) ha mostrato una riduzione significativa della frequenza dell'endpoint combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto miocardico (p = 0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo. La riduzione assoluta del rischio, espressa come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 pazienti-anno. Il tasso di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6 % dei partecipanti nel gruppo rosuvastatina e il 6,2 % nel gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del medicinale per effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3 % nel gruppo rosuvastatina, 0,2 % nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03 % nel gruppo rosuvastatina, 0,02 % nel gruppo placebo) ed eruzioni cutanee (0,02 % nel gruppo rosuvastatina, 0,03 % nel gruppo placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono stati infezioni delle vie urinarie (8,7 % nel gruppo rosuvastatina, 8,6 % nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 7,2 % nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,9 % nel gruppo placebo) e mialgia (7,6 % nel gruppo rosuvastatina, 6,6 % nel gruppo placebo).

Pediatria

In uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n = 176, 97 partecipanti maschi e 79 femmine), seguito da un periodo di 40 settimane (n = 173, 96 partecipanti maschi e 77 femmine) di titolazione aperta della dose di rosuvastatina, pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con menarca iniziato almeno 1 anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % erano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di Tanner.

Il livello di Colesterolo-LDL si è ridotto rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere il livello obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), in 70 dei 173 pazienti (40,5 %) è stato raggiunto il livello obiettivo di Colesterolo-LDL inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di trattamento sperimentale, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale del paziente (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Questo studio (n = 176) non è adatto per il confronto degli effetti indesiderati rari.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di 2 anni con titolazione mirata della dose in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti maschi e 110 femmine, stadio di Tanner < II–V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Ai pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose è stata titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, mentre ai pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del Colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo di età, la riduzione media dal valore basale del Colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) nei gruppi di età 6–<10, 10–<14 e 14–<18 anni rispettivamente.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi significativi statisticamente rispetto ai valori basali di queste variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: Colesterolo-HDL, Colesterolo totale, Colesterolo-nonHDL, rapporto Colesterolo-LDL/Colesterolo-HDL, rapporto Colesterolo totale/Colesterolo-HDL, rapporto Trigliceridi/Colesterolo-HDL, rapporto Colesterolo-nonHDL/Colesterolo-HDL, apolipoproteina B, rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche e si è mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale del paziente (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, incrociato, è stato studiato l'uso di rosuvastatina 20 mg una volta al giorno rispetto a placebo in 14 bambini e adolescenti (età 6–17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di 4 settimane di preparazione con dieta, durante la quale i pazienti hanno ricevuto rosuvastatina 10 mg, una fase incrociata composta da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimiba o aferesi hanno continuato tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di Colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del Colesterolo totale (20,1 %, p = 0,003), Colesterolo-nonHDL (22,9 %, p = 0,003) e apolipoproteina B (17,1 %, p = 0,024). Sono stati osservati anche riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto Colesterolo-LDL/Colesterolo-HDL, rapporto Colesterolo totale/Colesterolo-HDL, rapporto Colesterolo-nonHDL/Colesterolo-HDL e rapporto apolipoproteina B/apolipoproteina A-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di Colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguita da 6 settimane di placebo, si è mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di Colesterolo-LDL (8,0 %), Colesterolo totale (6,7 %) e Colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di Colesterolo-LDL si è mantenuta compresa tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età 8–17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione del livello di Colesterolo-LDL (21,0 %), Colesterolo totale (19,2 %) e Colesterolo-nonHDL (21,0 %) dal valore basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio sopra citato in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi in tutte le sottopopolazioni pediatriche trattate con rosuvastatina per ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull'uso pediatrico).

Ezatimib

Meccanismo d'azione

L'ezetimiba è un rappresentante di una nuova classe di agenti ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali corrispondenti. L'ezetimiba è attiva per via orale e ha un meccanismo d'azione diverso da quello di altre classi di farmaci ipocolesterolemizzanti (ad esempio statine, sequestranti degli acidi biliari (resine), derivati acidi dei fibrati e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell'ezetimiba è il trasportatore di steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell'assorbimento del colesterolo e dei fitosteroli nell'intestino.

L'ezetimiba si localizza sul bordo a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, riducendo il trasporto del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e, insieme, questi meccanismi assicurano una riduzione additiva del colesterolo. Dopo un uso clinico di due settimane in 18 pazienti con ipercolesterolemia, l'ezetimiba ha ridotto l'assorbimento del colesterolo del 54 % rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici

È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimiba nell'inibire l'assorbimento del colesterolo. L'ezetimiba ha inibito l'assorbimento del [14C]-colesterolo senza influire sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che la malattia cardiovascolare e la mortalità variano direttamente con il livello di colesterolo totale e Colesterolo-LDL e inversamente con il livello di Colesterolo-HDL.

L'uso di ezetimiba con statina riduce efficacemente il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica ischemica e sindrome coronarica acuta (SCA) in anamnesi.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi clinici controllati, l'ezetimiba come monoterapia, nonché quando usata in associazione con una statina, ha ridotto significativamente il colesterolo totale (colesterolo totale), colesterolo lipoproteine a bassa densità (Colesterolo-LDL), apolipoproteina B (Apo-B) e trigliceridi (TG) e ha aumentato il colesterolo lipoproteine ad alta densità (Colesterolo-HDL) in pazienti con ipercolesterolemia.

Ipertecolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia che ricevevano già una monoterapia con statina ma con livelli di Colesterolo-LDL non in linea con i livelli obiettivo secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl], a seconda delle caratteristiche basali), sono stati randomizzati per assumere ezetimiba 10 mg o placebo aggiunti alla terapia attuale con statina.

Tra i pazienti che assumevano statine e avevano livelli di Colesterolo-LDL non in linea con i livelli obiettivo all'inizio dello studio (~ 82 %), un numero significativamente maggiore di quelli randomizzati a ricevere ezetimiba ha raggiunto i livelli obiettivo di Colesterolo-LDL al termine dello studio rispetto a quelli randomizzati a ricevere placebo, rispettivamente il 72 % e il 19 %.

La riduzione dei livelli di Colesterolo-LDL è stata significativamente diversa (25 % e 4 % con ezetimiba e placebo rispettivamente). Inoltre, l'ezetimiba aggiunta alla terapia attuale con statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale, Apo-B, TG e aumentato il Colesterolo-HDL rispetto al placebo. L'ezetimiba o il placebo aggiunti alla terapia con statina hanno ridotto il livello medio di proteina C-reattiva rispettivamente del 10 % e 0 % rispetto al valore basale.

In due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, con 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, l'ezetimiba 10 mg ha ridotto significativamente il colesterolo totale (13 %), LDL (19 %), Apo-B (14 %) e TG (8 %) e ha aumentato il Colesterolo-HDL (3 %) rispetto al placebo. Inoltre, l'ezetimiba non ha influenzato le concentrazioni di vitamine liposolubili A, D ed E, non ha alterato il tempo di protrombina e, come altri farmaci ipolipemizzanti, non ha ridotto la produzione di ormoni steroidei corticosurrenalici.

Pediatria

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 maschi e 79 femmine) di età compresa tra 6 e 10 anni (età media 8,3 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (HeFH) con livelli iniziali di Colesterolo-LDL compresi tra 3,74 e 9,92 mmol/l sono stati randomizzati per assumere ezetimiba 10 mg o placebo per 12 settimane.

Alla settimana 12, l'ezetimiba ha ridotto significativamente rispetto al placebo il colesterolo totale (-21 % contro 0 %), Colesterolo-LDL (-28 % contro -1 %), Apo-B (-22 % contro -1 %), Colesterolo-LDL (-26 % contro 0 %). I risultati per i due gruppi di trattamento sono stati simili per TG e Colesterolo-HDL (-6 % contro +8 % e +2 % contro +1 % rispettivamente).

Omocisteosterolemia (fitosterolemia)

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 37 pazienti con omocisteosterolemia sono stati randomizzati per assumere ezetimiba 10 mg (n = 30) o placebo (n = 7). Alcuni pazienti ricevevano un altro trattamento (ad esempio statine, resine). L'ezetimiba ha ridotto significativamente entrambi i principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, rispettivamente del 21 % e 24 % rispetto al livello basale. L'impatto della riduzione del sitosterolo sulla morbosità e mortalità in questa popolazione è sconosciuto.

Associazione di rosuvastatina ed ezetimiba

Efficacia clinica

Lo scopo di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, con gruppi paralleli, della durata di 6 settimane, era valutare la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di ezetimiba (10 mg) alla terapia stabile con rosuvastatina rispetto all'aumento graduale della dose di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n = 440). I dati aggregati hanno dimostrato che l'aggiunta di ezetimiba alla terapia stabile con rosuvastatina 5 mg o 10 mg riduce il colesterolo-LDL del 21 %. Al contrario, il raddoppio della dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg ha ridotto il colesterolo-LDL del 5,7 % (differenza tra i gruppi 15,2 %, p < 0,001).

L'uso separato dello schema ezetimiba più rosuvastatina 5 mg riduceva il colesterolo-LDL più dello schema rosuvastatina 10 mg (differenza 12,3 %, p < 0,001), e lo schema ezetimiba più rosuvastatina 10 mg riduceva il colesterolo-LDL più dello schema rosuvastatina 20 mg (differenza 17,5 %, p < 0,001).

Uno studio randomizzato della durata di 6 settimane è stato progettato per studiare l'efficacia e la sicurezza della rosuvastatina 40 mg sia da sola che in combinazione con ezetimiba 10 mg in pazienti con alto rischio di malattia coronarica ischemica (n = 469). Nel gruppo che assumeva rosuvastatina/ezetimiba, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto il valore obiettivo di Colesterolo-LDL secondo ATP III (< 100 mg/dl, 94,0 % contro 79,1 %, p < 0,001) rispetto al gruppo in monoterapia con rosuvastatina. La rosuvastatina 40 mg ha garantito un miglioramento efficace del profilo lipidico aterogeno in questa popolazione ad alto rischio.

In uno studio randomizzato, aperto, della durata di 12 settimane, è stato studiato il livello di riduzione del Colesterolo-LDL in ciascun gruppo di trattamento (rosuvastatina 10 mg/ezetimiba 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimiba 10 mg, simvastatina 40 mg/ezetimiba 10 mg, simvastatina 80 mg/ezetimiba 10 mg). Nei gruppi con combinazioni a basse dosi di rosuvastatina, la riduzione dal valore basale è stata del 59,7 %, superando significativamente i risultati nei gruppi con combinazioni a basse dosi di simvastatina (55,2 % (p < 0,05)). Con combinazioni ad alte dosi di rosuvastatina, il colesterolo-LDL è diminuito del 63,5 % rispetto al 57,4 % con combinazioni ad alte dosi di simvastatina (p < 0,001).

Pazienti pediatrici

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso del medicinale per ridurre il colesterolo in tutte le sottopopolazioni pediatriche (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull'uso pediatrico).

Farmacocinetica.

Rosuvastatina

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina è ampiamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del Colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Studi di metabolismo in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti principali identificati sono il metabolito N-desmetilico e il metabolito lactonico. Il metabolita N-desmetilico è circa il 50 % meno attivo della rosuvastatina, il metabolita lactonico è considerato clinicamente inattivo. Alla rosuvastatina è attribuibile oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato nelle feci (insieme alla sostanza attiva assorbita e non assorbita), il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5 % viene eliminato nelle urine in forma inalterata. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumentare della dose. Il valore medio geometrico del clearance plasmatico del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'uptake epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione giornaliera ripetuta, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni speciali

Età e sesso

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età o del sesso del paziente sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata simile a quella negli adulti volontari (vedere sezione «Pediatria»).

Razza

Gli studi farmacocinetici hanno rivelato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto ai caucasici; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rivelato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e afroamericani.

Compromissione renale

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilico in soggetti con insufficienza lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più alte e i livelli del metabolita N-desmetilico 9 volte più alti rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più alte rispetto ai volontari sani.

Compromissione epatica

In uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica, non sono state osservate evidenze di maggiore esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh di 7 o meno. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh di 8 e 9, l'esposizione sistemica era almeno il doppio rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. L'esperienza con l'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9 è mancante.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene tramite le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda di usare una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina nei pazienti con tale polimorfismo.

Pediatria

Due studi farmacocinetici sulla rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (214 pazienti in totale) hanno mostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella negli adulti. L'esposizione alla rosuvastatina è stata prevedibile in base alla dose e alla durata dell'assunzione per oltre 2 anni di osservazione.

Ezatimib

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'ezetimiba viene rapidamente assorbita e coniugata attivamente formando il glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimiba-glucuronide). Nel plasma, la concentrazione massima media (Cmax) dell'ezetimiba-glucuronide viene raggiunta entro 1–2 ore e quella dell'ezetimiba entro 4–12 ore. Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta dell'ezetimiba poiché questo composto è insolubile in un mezzo acquoso adatto per iniezioni.

L'assunzione contemporanea di cibo (con contenuto di grassi basso o alto) non influenza la biodisponibilità orale dell'ezetimiba. L'ezetimiba può essere assunta indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

L'ezetimiba e l'ezetimiba-glucuronide si legano alle proteine plasmatiche umane rispettivamente al 99,7 % e all'88–92 %.

Metabolismo

Il metabolismo primario dell'ezetimiba avviene nell'intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione con glucuronide (reazione di fase II) con successiva escrezione nella bile. Un minimo metabolismo ossidativo (reazione di fase I) è stato osservato in tutti gli stadi della trasformazione. L'ezetimiba e l'ezetimiba-glucuronide sono le principali sostanze rilevate nel plasma e costituiscono rispettivamente circa il 10–20 % e l'80–90 % del contenuto totale del farmaco nel plasma. L'ezetimiba e l'ezetimiba-glucuronide vengono eliminate lentamente dal plasma attraverso la circolazione enteroepatica. L'emivita dell'ezetimiba e dell'ezetimiba-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di 20 mg di 14C-ezetimiba a volontari, nel plasma è stato rilevato circa il 93 % del totale ezetimiba dalla radioattività totale plasmatica. Circa il 78 % e l'11 % della dose radioattiva assunta sono stati eliminati rispettivamente nelle feci e nelle urine entro 10 giorni. Entro 48 ore, nel plasma non erano più rilevabili tracce di radioattività.

Popolazioni speciali

Pediatria

La farmacocinetica dell'ezetimiba è simile nei bambini di età ≥ 6 anni e negli adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'uso in bambini di età inferiore a 6 anni. L'esperienza clinica nell'uso in bambini e adolescenti comprende pazienti con HoFH, HeFH o sitosterolemia.

Anziani

Nei pazienti anziani (oltre 65 anni) la concentrazione plasmatica totale di ezetimiba è circa il doppio rispetto ai pazienti più giovani (18–45 anni). La riduzione del Colesterolo-LDL e il profilo di sicurezza sono simili nei pazienti anziani e nei giovani che assumono ezetimiba. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimiba, il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'ezetimiba totale era 1,7 volte più alto nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5–6 punti secondo Child-Pugh) rispetto ai volontari sani. Durante uno studio di 14 giorni con dosi multiple di ezetimiba (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (7–9 punti secondo Child-Pugh), il valore di AUC dell'ezetimiba totale aumentava di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai volontari sani. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Poiché gli effetti di un aumento della concentrazione di ezetimiba nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (oltre 9 punti secondo Child-Pugh) sono sconosciuti, l'ezetimiba non è raccomandata in questa categoria di pazienti (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Insufficienza renale

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimiba, nei pazienti con grave insufficienza renale (n = 8; clearance della creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m2) il valore medio di AUC dell'ezetimiba totale aumentava di circa 1,5 volte rispetto ai volontari sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale.

In un paziente in questo studio (che aveva un trapianto renale e riceveva una terapia multipla, inclusa la ciclosporina) il livello di ezetimiba totale era 12 volte più alto.

Sesso

La concentrazione plasmatica totale di ezetimiba è leggermente più alta (circa il 20 %) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del Colesterolo-LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli uomini e nelle donne che assumono ezetimiba. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia primaria

Per adulti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), in cui un adeguato controllo della malattia è ottenuto con l'uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimiba come farmaci singoli alle stesse dosi presenti nel farmaco combinato.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Il medicinale è indicato come terapia sostitutiva per adulti il cui stato è adeguatamente controllato con l'uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimiba come farmaci separati alle stesse dosi presenti nel farmaco combinato, al fine di ridurre il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) e sindrome coronarica acuta (ACS) in anamnesi.

Controindicazioni.

Ezatro è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità alle sostanze attive (rosuvastatina, ezetimiba) o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
• nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• nei pazienti con miopatia;
• nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza e l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati;
• nei bambini.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Correlate alla rosuvastatina

Effetto di farmaci concomitanti sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto. La rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’uso concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un maggiore rischio di miopatia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina. Durante l’uso concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC della rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). Ezatro è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’uso concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi. Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione alla rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un farmaco combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’uso concomitante di rosuvastatina con alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerato previa attenta valutazione della correzione della dose di rosuvastatina in considerazione dell’aumento atteso dell’esposizione (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», tabella 2).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina di circa 2 volte (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non si prevede un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente.

Ezetimiba. L’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimiba in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 2).

Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimiba, che potrebbe portare allo sviluppo di effetti indesiderati (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiacidi. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto la concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno marcato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo la rosuvastatina. L’importanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina. L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l’AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Ticagrelor. Il ticagrelor può influenzare l’escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi l’uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento della creatinfosfocinasi e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450. I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, interazioni con altri farmaci dovute al metabolismo mediato dal P450 non sono attese. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella 2)

Qualora fosse necessario utilizzare la rosuvastatina con altri medicinali in grado di aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Se si prevede che l’esposizione alla rosuvastatina (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno senza farmaci interagenti. Ad esempio, in associazione con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), in associazione con la combinazione ritonavir/atazanavir la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare cautela nell’aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 2

Effetto dei farmaci concomitanti sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di entità) sulla base dei dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg due volte al giorno fino a 200 mg due volte al giorno, per 6 mesi	10 mg una volta al giorno, per 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, per 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno, per 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno/ dasabuvir 400 mg due volte al giorno, per 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, per 7 giorni	5 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 17 giorni	20 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg, poi 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Elrombopag 75 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, per 7 giorni	10 mg una volta al giorno, per 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg due volte al giorno, per 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Dati non disponibili	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, per 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	10 mg una volta al giorno, per 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Riduzione dell’AUC della rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco interagente	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, per 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tre volte al giorno, per 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati espressi come variazione in rapporto a x rappresentano il rapporto tra l'assunzione di rosuvastatina in associazione e l'assunzione separata. I dati espressi come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di rosuvastatina da sola.

Un aumento è indicato dal simbolo ↑, una diminuzione dal simbolo ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella 2 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sull'AUC della rosuvastatina in caso di assunzione concomitante: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o in seguito ad un aumento del dosaggio in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione del dosaggio possono determinare una diminuzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT). L'assunzione concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose di contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e terapia ormonale sostitutiva (HRT), pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne durante studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina. Secondo dati da studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con digossina.

Acido fusidico. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può aumentare con l'assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiarito. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti per i quali l'assunzione di acido fusidico sistemico è considerata necessaria, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini. Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Interazioni legate a ezetimibe

Studi preclinici hanno dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del sistema del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo del farmaco. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dalla N-acetiltransferasi.

Negli studi clinici sull'interazione farmacologica, ezetimibe in terapia combinata non ha influenzato la farmacocinetica di dapsona, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam. La cimetidina in terapia combinata con ezetimibe non ha influenzato la biodisponibilità di ezetimibe.

Antiacidi. L'assunzione concomitante di antiacidi determina una riduzione del grado di assorbimento di ezetimibe, ma non influenza la sua biodisponibilità. Tale riduzione del grado di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Colestiramina. L'uso combinato con colestiramina determina una riduzione media dell'AUC di ezetimibe totale (ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può rallentare progressivamente la riduzione del colesterolo LDL (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Fibrati. Nei pazienti che assumono fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono essere informati del possibile rischio di litiasi biliare e malattie della cistifellea. In caso di sospetta litiasi biliare in un paziente in trattamento con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della cistifellea e la terapia deve essere interrotta (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'assunzione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil determina un lieve aumento della concentrazione totale di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte rispettivamente).

L'uso concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stato studiato.

I fibrati possono aumentare l'escrezione biliare del colesterolo, causando litiasi biliare. Negli studi sugli animali, ezetimibe ha talvolta aumentato il livello di colesterolo nella bile, ma non in tutte le specie. Il rischio litogeno associato all'uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.

Statinе. Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata con l'assunzione combinata di ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina. In uno studio su 8 pazienti trapiantati di rene con clearance della creatinina > 50 ml/min e dosaggio stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento medio dell'AUC di ezetimibe totale di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) rispetto ai valori osservati nel gruppo di controllo di soggetti sani che assumevano solo ezetimibe, in un altro studio (n = 17). In un ulteriore studio su un paziente con trapianto renale e grave insufficienza renale in trattamento con ciclosporina e numerosi altri farmaci, è stato osservato un aumento di 12 volte dell'esposizione a ezetimibe totale rispetto ai pazienti di controllo che assumevano solo ezetimibe. In uno studio incrociato a due periodi su 12 volontari sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha determinato un aumento medio dell'AUC di ciclosporina del 15% (intervallo da una riduzione del 10% a un aumento del 51%) rispetto ai valori ottenuti con la sola somministrazione di 100 mg di ciclosporina. Non è stato condotto uno studio controllato sull'effetto dell'assunzione concomitante di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Il trattamento con ezetimibe deve essere iniziato con cautela nei pazienti che assumono ciclosporina. Nei pazienti che assumono ezetimibe e ciclosporina, si raccomanda di monitorare le concentrazioni di ciclosporina (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti. L'assunzione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità della warfarina e sul tempo di protrombina in uno studio su 12 adulti sani di sesso maschile. Tuttavia, sono stati riportati casi post-commercializzazione di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti a cui era stato aggiunto ezetimibe alla terapia con warfarina o fluindione. Se ezetimibe viene assunto contemporaneamente a warfarina, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, l'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini. Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata mediante test con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico del rene nei dati post-marketing è maggiore con la dose di 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità renale.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, specialmente superiore a 20 mg. Molti rari casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l’uso di ezetimiba in combinazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un’interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all’uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Casi di rabdomiolisi sono stati riportati molto raramente con la monoterapia con ezetimiba e quando ezetimiba è stato aggiunto ad altri farmaci noti per essere associati a un aumento del rischio di rabdomiolisi. In caso di sospetta miopatia, caratterizzata da sintomi muscolari o aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN), si deve interrompere immediatamente l’assunzione di ezetimiba, di qualsiasi altra statina e di qualsiasi altro farmaco assunto contemporaneamente. Tutti i pazienti che iniziano il trattamento con ezetimiba devono essere informati del rischio di miopatia e della necessità di segnalare tempestivamente l’insorgenza di dolore muscolare, affaticamento o debolezza di origine sconosciuta.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di altre cause alternative di aumento della CK che potrebbero complicare l’interpretazione dei risultati. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN), si deve effettuare un prelievo di controllo entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il prelievo di controllo conferma che il valore basale di CK è superiore a 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell’inizio del trattamento

La rosuvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrata con cautela ai pazienti predisposti a miopatia/rabdomiolisi. Tra i fattori di rischio rientrano:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• trattamento concomitante con fibrati.

In tali pazienti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti si deve misurare il livello di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK sono inferiori a 5 volte o pari a 5 volte il LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, si può riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario monitorare regolarmente i livelli di CK nei pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell’IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente della creatinchinasi sierica anche dopo l’interruzione della statina.

Sono stati riportati casi in cui le statine possono indurre o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’uso di rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute alla prima o successiva esposizione alla stessa o ad altra statina.

Negli studi clinici non sono state osservate evidenze di un aumento dell’effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri farmaci concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidici. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell’HMG-CoA. Pertanto, l’uso concomitante di rosuvastatina con gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici con l’uso di rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose di 40 mg è controindicata in caso di trattamento concomitante con fibrati (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente a medicinali sistemici contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano in combinazione acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere consigliato di ricercare immediatamente assistenza medica se manifestano sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessaria una prolungata azione sistemica dell’acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di assumere contemporaneamente rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e tale trattamento richiede un attento monitoraggio medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi epilettiche non controllate).

Reazioni cutanee indesiderate gravi

Con l’uso di rosuvastatina sono state riportate reazioni cutanee indesiderate gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Al momento della prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e deve essere effettuato un attento monitoraggio durante il trattamento. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tale reazione, l’uso di EZATRO deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave, come SSJ o DRESS, in relazione all’uso di rosuvastatina, non deve riprendere il trattamento con EZATRO.

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire esami biochimici della funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli delle transaminasi sieriche superano di oltre tre volte il limite superiore della norma. La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico del fegato (prevalentemente aumento delle transaminasi epatiche) nel periodo post-marketing è stata maggiore con la dose di 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Poiché gli effetti di un aumento dei livelli di ezetimiba nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non sono noti, ezetimiba non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Enzimi epatici

Negli studi clinici controllati di terapia concomitante in pazienti che assumevano ezetimiba con statine, sono stati osservati aumenti consecutivi dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il LSN). Quando si assume la combinazione di ezetimiba con una statina, si devono eseguire test funzionali epatici all’inizio della terapia e secondo le raccomandazioni relative alla statina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un’esposizione circa doppia nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitantemente a diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all’inizio del trattamento e all’aumento della dose di rosuvastatina in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L’uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Durante l’uso di alcune statine, specialmente con trattamento prolungato, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine come classe aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio futuro di sviluppare diabete possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l’uso delle statine e pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione arteriosa) devono essere sottoposti a monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Fibrati

La sicurezza ed efficacia dell’uso di ezetimiba con fibrati non sono state stabilite.

In caso di sospetto di litiasi biliare in un paziente in trattamento con ezetimiba e fenofibrato, si raccomandano esami ecografici della colecisti e l’interruzione di tale terapia.

Ciclosporina

Si deve iniziare con cautela il trattamento con ezetimiba in pazienti che assumono ciclosporina. Nei pazienti che assumono ezetimiba e ciclosporina si devono monitorare le concentrazioni di ciclosporina.

Anticoagulanti

Se ezetimiba viene assunto contemporaneamente a warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, si deve adeguatamente monitorare il valore dell’INR.

Bambini

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, indice di massa corporea (IMC) e sviluppo sessuale secondario secondo Tanner in bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o sviluppo sessuale (vedi sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico in bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, l’aumento dei livelli di CK > 10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È noto che l’efficacia e la sicurezza di ezetimiba in pazienti di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. L’effetto di ezetimiba oltre il periodo di 12 settimane in questa fascia d’età non è stato studiato.

L’effetto di ezetimiba non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni.

L’efficacia a lungo termine del trattamento con ezetimiba in pazienti di età inferiore a 17 anni nel ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta non è stata studiata.

Sostanze ausiliarie. Questo medicinale contiene monoidrato di lattosio. Se è stata diagnosticata un’intolleranza a certi zuccheri, si consulti il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

La terapia con il medicinale EZATRO è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gravidanza

Rosuvastatina. Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell’uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo agli effetti tossici sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Ezetimiba. Non ci sono dati clinici sull’uso di ezetimiba durante la gravidanza. Studi sugli animali con ezetimiba come monoterapia non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale ed embrionale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Allattamento

Rosuvastatina. La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati sull’escrezione della rosuvastatina nel latte umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Ezetimiba. Studi su ratti hanno dimostrato che ezetimiba passa nel latte delle femmine allattanti. Non è noto se ezetimiba passi nel latte umano.

Fertilità

Non ci sono dati clinici sull’effetto di ezetimiba sulla fertilità umana. Ezetimiba non ha mostrato alcun effetto.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto di rosuvastatina e/o ezetimiba sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, durante la guida di autoveicoli e l’uso di macchinari si deve considerare la possibilità di capogiri durante il trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita anche durante il trattamento.

Il medicinale EZATRO non è indicato per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, devono essere effettuati esclusivamente con medicinali monocomponente; solo dopo aver stabilito le dosi appropriate è possibile passare alla combinazione con dose fissa corrispondente.

La dose giornaliera raccomandata del medicinale EZATRO è di 1 compressa, assumibile in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Il medicinale EZATRO deve essere assunto ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo l’assunzione di sequestranti degli acidi biliari.

Pazienti anziani

Ai pazienti di età superiore a 70 anni si raccomanda una dose iniziale di rosuvastatina di 5 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Questo medicinale combinato non deve essere utilizzato come terapia di prima linea. La terapia combinata deve essere iniziata solo dopo aver determinato la dose appropriata di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5 mg di rosuvastatina.

La combinazione fissa non deve essere utilizzata come terapia di prima linea. Il trattamento combinato deve essere iniziato solo dopo aver determinato la dose necessaria di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

L’uso di rosuvastatina è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5–6 punti secondo la scala di Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Il medicinale EZATRO non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (7–9 punti secondo la scala di Child-Pugh) o grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il medicinale EZATRO è controindicato nei pazienti con malattia epatica acuta.

Razza

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata una maggiore esposizione sistemica a rosuvastatina (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»). La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nei pazienti di origine asiatica è di 5 mg.

Il medicinale EZATRO non deve essere utilizzato come terapia ipolipidemizzante di prima linea.

Il trattamento combinato deve essere iniziato solo dopo aver determinato la dose necessaria di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

Polimorfismo genetico

È noto che alcuni tipi di polimorfismo genetico aumentano l’effetto sistemico di rosuvastatina. Nei pazienti con accertata presenza di alcuni tipi di polimorfismo si raccomanda l’uso di una dose giornaliera più bassa del medicinale EZATRO.

Dose nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). La combinazione fissa non deve essere utilizzata come terapia ipolipidemizzante di prima linea. Il trattamento combinato deve essere iniziato solo dopo aver determinato la dose necessaria di rosuvastatina o di entrambi i componenti.

Terapia concomitante

Rosuvastatina è un substrato per diversi proteine trasportatrici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’assunzione contemporanea del medicinale EZATRO insieme ad alcuni medicinali in grado di aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina attraverso interazioni con queste proteine trasportatrici (come ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»). Si può prendere in considerazione un trattamento alternativo e, se necessario, sospendere temporaneamente l’uso del medicinale EZATRO. Nei casi in cui non sia possibile evitare la somministrazione contemporanea di questi medicinali con EZATRO, è necessario valutare attentamente benefici e rischi della terapia concomitante e adattare accuratamente la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Il medicinale EZATRO deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, indipendentemente dai pasti. Il comprimato deve essere deglutito intero, con acqua.

Uso nei bambini

Sicurezza ed efficacia dell’uso di rosuvastatina/ezetimiba nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Pertanto, il medicinale EZATRO non è raccomandato per questa fascia d’età.

Sovradosaggio

Rosuvastatina. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’emodialisi è improbabile che sia efficace.

Ezetimiba. Negli studi in cui ezetimiba è stata somministrata a 50 mg/giorno a 15 soggetti sani per 14 giorni o a 40 mg/giorno a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria per un periodo fino a 56 giorni, il farmaco è stato generalmente ben tollerato. Dosi singole orali di 5000 mg/kg di ezetimiba nei ratti e nei topi e di 3000 mg/kg nei cani non hanno mostrato tossicità.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimiba; nella maggior parte dei casi non ha causato effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati osservati non sono stati gravi. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati.

Gli eventi avversi osservati durante l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Negli studi della durata fino a 112 settimane, ezetimibe alla dose di 10 mg al giorno è stato somministrato singolarmente a 2396 pazienti o in combinazione con una statina a 11308 pazienti o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse erano generalmente di lieve entità e di breve durata.

La frequenza complessiva di effetti indesiderati era simile nei gruppi trattati con ezetimibe e con placebo, così come la frequenza di interruzione del trattamento per effetti indesiderati.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate negli studi clinici nei pazienti trattati con ezetimibe (N = 2396), con una frequenza maggiore rispetto al gruppo placebo (N = 1159), oppure nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N = 11308), con una frequenza maggiore rispetto al gruppo trattato con statina soltanto (N = 9361). Durante il periodo post-commercializzazione sono state segnalate reazioni avverse associate all’uso di ezetimibe da solo o in associazione con una statina.

Sono disponibili dati di studi clinici in cui 1200 pazienti hanno assunto la combinazione di rosuvastatina ed ezetimibe. Gli effetti indesiderati più comuni associati all’uso combinato di rosuvastatina ed ezetimibe nei pazienti con ipercolesterolemia sono stati l’aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, disturbi gastrointestinali e dolore muscolare. Si tratta di effetti indesiderati noti associati alle singole sostanze attive del medicinale. Tuttavia, non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe causare effetti indesiderati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia²; non noto – trombocitopenia⁵.

Dal sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, compreso angioedema²; non noto – ipersensibilità, inclusi rash cutaneo, orticaria, anafilassi e angioedema⁵.

Disturbi endocrini: comune – diabete mellito^1,2.

Dal metabolismo e dalla nutrizione: non comune – diminuzione dell’appetito³.

Disturbi psichici: non noto – depressione^2,5.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea^2,4, capogiri²; non comune – parestesia⁴; molto raro – polineuropatia², perdita di memoria²; non noto – neuropatia periferica², disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni)², miastenia grave², capogiri⁵, parestesia⁵.

Da organi della vista: non noto – miastenia oculare.

Dal sistema vascolare: non comune – vampate³, ipertensione³.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino: non comune – tosse³; non noto – tosse², dispnea², dispnea³.

Dal tratto gastrointestinale: comune – stitichezza², nausea², dolore addominale^2,3, diarrea³, meteorismo³; non comune – dispepsia³, reflusso gastroesofageo³, nausea³, bocca secca⁴, gastrite⁴; raro – pancreatite²; non noto – diarrea², pancreatite⁵, stitichezza⁵.

Dal sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche²; molto raro – ittero², epatite²; non noto – epatite⁵, calcolosi biliare⁵, colecistite⁵.

Da cute e tessuto sottocutaneo: non comune – prurito^2,4, eruzione cutanea^2,4, orticaria^2,4; non noto – sindrome di Stevens-Johnson², reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)⁵, eritema multiforme⁵.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: comune – mialgia^2,4; non comune – artralgia³, crampi muscolari³, dolore al collo³, dolore alla schiena⁴, debolezza muscolare⁴, dolore agli arti⁴; raro – miopatia (incluso miosite)², rabdomiolisi², sindrome da lupus², rottura muscolare²; molto raro – artralgia²; non noto – miopatia necrotizzante mediata da immunizzazione², alterazioni tendinee, talvolta complicate da rottura², mialgia⁵, miopatia/rabdomiolisi⁵ (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Da reni e sistema urinario: molto raro – ematuria².

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia².

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: comune – astenia², affaticamento³; non comune – dolore al petto³, dolore³, astenia⁴, edema periferico⁴; non noto – edema², astenia⁵.

Esami di laboratorio: comune – aumento dei livelli di ALT e/o AST⁴; non comune – aumento dei livelli di ALT e/o AST³, aumento della CPK sierica³, aumento della gamma-glutamiltransferasi³, alterazioni dei test di funzionalità epatica³.

¹ La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica) – per rosuvastatina.

² Profilo di effetti indesiderati con rosuvastatina basato su studi clinici e ampie esperienze post-commercializzazione.

³ Effetti indesiderati osservati negli studi clinici con ezetimibe (somministrato come monoterapia). Nei pazienti trattati con ezetimibe (n = 2396) gli effetti indesiderati si sono verificati con frequenza maggiore rispetto al placebo (n = 1159).

⁴ Effetti indesiderati osservati negli studi clinici con ezetimibe (somministrato contemporaneamente a una statina). Nei pazienti trattati con ezetimibe contemporaneamente a una statina (n = 11308) gli effetti indesiderati si sono verificati con frequenza maggiore rispetto al gruppo trattato con statina soltanto (n = 9361).

⁵ Durante l’uso post-commercializzazione di ezetimibe. Poiché questi effetti indesiderati sono stati segnalati spontaneamente, la loro frequenza reale è sconosciuta e non può essere stimata.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza di effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

Effetto sui reni

Proteinuria, prevalentemente di origine tubulare, è stata rilevata nell’analisi delle strisce reattive urinarie nei pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nelle urine da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in < 1% dei pazienti durante il trattamento con dosi di 10 e 20 mg e in circa il 3% con la dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da assente o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi la proteinuria si è ridotta o è scomparsa spontaneamente continuando la terapia. Sulla base di studi clinici e osservazioni post-commercializzazione, attualmente non è stato dimostrato alcun nesso causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Sono stati segnalati casi di ematuria durante il trattamento con rosuvastatina; secondo i dati degli studi clinici, la frequenza è bassa.

Effetto sul muscolo scheletrico

Manifestazioni a carico del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo. Se i livelli di CPK sono elevati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero limitato di pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e temporaneo.

Durante l’uso di alcune statine sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

• disturbi della funzione sessuale;
• casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamento prolungato (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi, gravi alterazioni renali ed epatiche (prevalentemente aumento dell’attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Dati di laboratorio

Negli studi clinici controllati di monoterapia, l’aumento clinicamente significativo delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 volte il limite superiore della norma) è stato simile nei gruppi trattati con ezetimibe (0,5%) e con placebo (0,3%). Negli studi di terapia combinata, la frequenza di tale aumento è stata dell’1,3% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione a statina e dello 0,4% nei pazienti trattati con statina soltanto. Tale aumento era generalmente asintomatico, non correlato a colestasi e i valori tornavano ai livelli basali dopo l’interruzione del trattamento o proseguendo la terapia.

Negli studi clinici è stato osservato un aumento della CPK ≥ 10 volte il limite superiore della norma in 4 su 1674 pazienti (0,2%) trattati con ezetimibe da solo, rispetto a 1 su 786 pazienti (0,1%) trattati con placebo, e in 1 su 917 pazienti (0,1%) trattati con ezetimibe in associazione a statina, rispetto a 4 su 929 pazienti (0,4%) trattati con statina soltanto. Non è stato osservato un aumento del rischio di miopatia o rabdomiolisi con ezetimibe rispetto ai rispettivi gruppi di controllo (placebo o statina soltanto).

Popolazione pediatrica

Rosuvastatina. Un aumento della creatinchinasi > 10 volte il limite superiore della norma e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico di 52 settimane coinvolgente bambini e adolescenti rispetto agli adulti (vedere la sezione «Avvertenze particolari»). Tuttavia, il profilo di sicurezza di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Ezetrinibe. È noto che in uno studio condotto su bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT e/o AST (≥ 3 volte il limite superiore della norma, in modo consecutivo) nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe, rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Non sono stati osservati aumenti dei livelli di CPK (≥ 10 volte il limite superiore della norma). Non sono stati segnalati casi di miopatia.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Data di scadenza.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di temperatura. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità e dalla luce.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 3 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Medicair Biosciences Laboratories S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Atinon-Lamias National Road 61st Km, Schimatari, 32009, Grecia.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM».

Sede del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

È possibile segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale Ezatro attraverso il sistema di farmacovigilanza della società NVF «MIKROKHIM» al numero di telefono: +38(050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24) oppure tramite il link: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/