Еверонат

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭВЕРОНАТ (EVERONAT)

Состав:

Действующее вещество: эверолимус;

1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг эверолимуса;

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321); гипромеллоза; лактоза безводная; ацетон; кросповидон; стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: таблетки от белого до почти белого цвета, овальной формы, плоские, с гравировкой «EVR» с одной стороны и «5» с другой стороны;

10 мг: таблетки от белого до почти белого цвета, овальной формы, плоские, с гравировкой «EVR» с одной стороны и «NAT» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ L01X E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эверолимус — селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой ключевую серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса mTOR-1 (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков за счёт снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и фактора элонгации эукариот 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующих белки, участвующие в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, ответственный за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), усиливающего процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ТСК лечение эверолимусом приводит к повышению концентраций VEGF-А и снижению VEGF-D. Эверолимус является высокоактивным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Cmax) достигаются через медиану времени, равную 1 часу, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с лёгкой нежирной пищей. Значения Cmax пропорциональны дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Влияние пищи.

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг эверолимуса (измеренную по AUC) на 22 %, а Cmax — на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 %, а Cmax — на 42 %.

Однако пища не оказывала существенного влияния на профиль «концентрация — время» в постабсорбционной фазе.

Распределение.

Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73 %. Количество эверолимуса, содержащегося в плазме крови, составляет приблизительно 20 % от общей концентрации в крови, наблюдаемой у онкологических больных, получающих эверолимус по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для центральных отделов и 517 л для периферических отделов.

Метаболизм.

Эверолимус — субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также были выявлены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз ниже, чем у эверолимуса. Следовательно, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация.

Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составляло 24,5 л/час. Средний период полувыведения эверолимуса составляет приблизительно 30 часов.

Специальные исследования выведения с участием онкологических пациентов не проводились, однако имеются данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После однократного применения радиоактивно меченого эверолимуса в сочетании с циклоспорином 80 % радиоактивности выводилось с калом, а 5 % — с мочой. В кале и моче исходное вещество не обнаруживалось.

Фармакокинетика в равновесном состоянии.

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значения Cmax пропорциональны дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1–2 часа после приёма дозы. Значения AUC0-τ и минимальная концентрация перед приёмом дозы значимо коррелировали.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции печени.

Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивали в двух исследованиях однократных пероральных доз эверолимуса с участием 8 и 34 взрослых пациентов с нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду–Пью) было вдвое выше, чем у 8 пациентов с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 пациентов с различной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (то есть AUC0-inf) у пациентов с лёгкими (класс А по Чайлду–Пью), умеренными (класс В по Чайлду–Пью) и тяжёлыми (класс С по Чайлду–Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6; 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования препарата пациентам с нарушением функции печени с учётом их статуса по классификации Чайлда–Пью.

С учётом результатов двух исследований пациентам с нарушением функции печени рекомендуется коррекция дозы.

Нарушения функции почек.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса выявлено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Пациенты пожилого возраста.

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27–85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было.

Этническая принадлежность.

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Согласно анализу популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20 % выше.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-позитивного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде, у которых отсутствуют быстро прогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию.
• Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
• Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или лёгких. Препарат Эверонат предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или лёгких у взрослых с прогрессирующим заболеванием.
• Лечение пациентов с раком почки на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после терапии VEGF (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса.

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса.

Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Влияние других действующих веществ на эверолимус.

Таблица 1

Препараты, на плазменную концентрацию которых может влиять эверолимус.

С учетом результатов in vitro, маловероятно, что системные концентрации, достигаемые после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к ингибированию PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключено ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременное применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к увеличению Cmax мидазолама на 25 %, AUC(0–inf) — на 30 %. Это влияние, вероятно, обусловлено ингибированием кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или PgP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию системно применяемых субстратов CYP3A4 ожидать не следует.

Одновременное применение эверолимуса и октреотида в форме депо увеличивало Cmin октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установлено не было.

Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (через 4 недели) не различались в двух группах лечения. Увеличения частоты нежелательных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось у пациенток с гормон-рецептор-позитивным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Маловероятно, что повышение уровней экземестана будет оказывать влияние на эффективность или безопасность.

Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

У пациентов, одновременно применяющих ингибитор АПФ (например, рамиприл), повышен риск развития ангионевротического отека.

Вакцинация.

Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому во время лечения эверолимусом эффективность вакцинации может снизиться. В период лечения эверолимусом следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против жёлтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особенности применения.

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит является эффектом класса для производных рапамицина, включая Эверолимус. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальные заболевания лёгких) наблюдался у пациентов, получавших эверолимус, особенно у пациентов, получавших эверолимус по показанию — метастатическая почечно-клеточная карцинома (ПКК). Некоторые случаи были тяжёлыми, редко отмечались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами, такими как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, при отсутствии инфекционных, опухолевых или других немедицинских причин после соответствующих обследований, возможно развитие неинфекционного пневмонита. У пациентов с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы из дифференциального диагноза неинфекционного пневмонита следует исключить оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых или усугубляющихся респираторных симптомах.

Пациенты, у которых на рентгенограммах выявлены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, но имеющие минимальные симптомы или отсутствие симптомов, могут продолжать применение Эверолимуса без коррекции дозы. При умеренных (степень 2) или тяжёлых (степень 3) симптомах может потребоваться применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

Пациентам, которым требуется применение кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть показана профилактика пневмонии, вызванной PJP/PCP.

Инфекции.

Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, получавших эверолимус, наблюдались развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллёз, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, а также вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжёлыми (например, приводили к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а в отдельных случаях — летальным.

Врачам и пациентам следует помнить о повышенном риске развития инфекций при применении Эверолимуса. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Эверолимусом. Во время применения Эверолимуса необходимо тщательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов инфекций. При диагностике инфекционного заболевания следует немедленно назначить адекватное лечение, а также приостановить или полностью отменить применение Эверолимуса.

При диагностике инвазивной системной грибковой инфекции Эверолимус следует немедленно отменить, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.

Сообщалось о случаях пневмонии, вызванной PJP/PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с одновременным применением кортикостероидов или других иммуносупрессантов. Может потребоваться профилактика PJP/PCP при необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммуносупрессантами.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся, в частности, такими симптомами, как анафилаксия, одышка, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отёк (например, отёк дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

У пациентов, одновременно принимающих ингибитор АПФ (например, рамиприл), повышен риск развития ангионевротического отёка (проявляется в виде отёка дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без него).

Стоматит.

Стоматит, включая язвы в полости рта и мукозит, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Эверолимус. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. В открытом исследовании с участием женщин в постменопаузе с раком молочной железы, получавших лечение эверолимусом и экземестаном, было показано, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяемый в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых

8 недель лечения, может снижать частоту и тяжесть стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое применение лекарственных средств для местного применения, таких как безалкогольный кортикостероидный оральный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные тимьяна, поскольку они могут усугублять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно у пациентов, принимающих стероидные препараты. Противогрибковые средства не следует применять до установления диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности.

Случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших эверолимус. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут ещё больше ухудшить функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг.

Функция почек.

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии Эверолимусом и периодически после этого следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белка в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии Эверолимусом и периодически после этого следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Эверолимус применяется одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения Эверолимуса.

Уровень липидов в крови.

Зарегистрированы случаи дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). До начала терапии Эверолимусом и периодически после этого рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью соответствующей медикаментозной терапии.

Показатели крови.

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Эверолимусом и периодически после этого рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Карциноидные опухоли.

В ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) сравнивался с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичной конечной точке эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости численно преимущественно указывал на группу плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения препарата эверолимус у пациентов с карциноидными опухолями не доказаны.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или лёгких.

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или лёгких и благоприятными прогностическими базовыми факторами, например, локализацией первичной опухоли в подвздошной кишке и нормальными значениями хромогранина A или отсутствием поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить до начала терапии препаратом Эверолимус. Ограниченные доказательства преимущества были получены в подгруппе пациентов с локализацией первичной опухоли в подвздошной кишке.

Взаимодействия.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или насосом-эффлюксом P-гликопротеина (PgP). Если невозможно избежать одновременного применения умеренного индуктора CYP3A4 и/или ингибитора PgP, следует тщательно контролировать клиническое состояние пациента. Корректировку дозы можно проводить на основе прогнозируемой AUC (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4/PgP приводит к значительному повышению плазменных концентраций эверолимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). На данный момент недостаточно данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Эверолимусом и сильными ингибиторами CYP3A4/PgP не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять Эверолимус в комбинации с субстратами CYP3A4 для перорального применения, имеющими узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если Эверолимус применяется вместе с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи или карбамазепином), за пациентом следует наблюдать на предмет появления нежелательных явлений, описанных в инструкции к применению субстратов CYP3A4 для перорального применения.

Нарушения функции печени.

Экспозиция эверолимуса увеличивалась у пациентов с лёгкими (класс А по Чайлду–Пью), средней тяжести (класс В по Чайлду–Пью) и тяжёлыми (класс С по Чайлду–Пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–Пью) Эверолимус рекомендуется применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск.

На данный момент отсутствуют данные клинических исследований эффективности или безопасности, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы для предотвращения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация.

Во время лечения Эверолимусом не проводят вакцинацию живыми вакцинами.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует назначать этот лекарственный препарат.

Осложнения при заживлении ран.

Нарушения заживления ран характерны для класса препаратов, таких как производные рапамицина, включая Эверолимус. Поэтому в предоперационный период Эверолимус следует применять с осторожностью.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение 8 недель после завершения лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантируемый гормональный метод, не содержащий эстрогенов, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых контактов, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию). У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Беременность.

Достаточных данных о применении эверолимуса у беременных женщин отсутствует. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эверолимус не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных показали, что эти вещества проникают в молоко кормящих крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить ребёнка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приёма последней дозы.

Фертильность.

Данные о возможном влиянии эверолимуса на бесплодие у мужчин и женщин отсутствуют, однако у женщин под действием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и связанный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основании данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, применяющих эверолимус.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эверолимус оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения Эверолимусом пациенты испытывают усталость, им следует воздержаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение Эверонатом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью обеспечения необходимого клинического мониторинга при применении лекарственного средства.

Доза.

Рекомендуемая доза Эвероната составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, или до возникновения неприемлемых проявлений токсичности.

Если пропущен приём препарата, не следует применять дополнительную дозу, однако необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Коррекция дозы в связи с возникновением побочных реакций.

Для устранения тяжёлых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Эвероната можно снизить или временно отменить препарат. При нежелательных реакциях 1 степени коррекция дозы, как правило, не требуется. Если необходимо снизить дозу, рекомендуется доза 5 мг в сутки, но не менее.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлению или прекращению применения препарата эверолимуса в связи с побочными реакциями. Также приведены общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Коррекция дозы препарата Эверонат и рекомендации по ведению пациентов
в связи с побочными реакциями.

Таблица 2

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

• Легкие нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки.
• Умеренные нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки.
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью): применение препарата Эверонат рекомендуется только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск. В этом случае доза не должна превышать 2,5 мг в сутки.

Следует проводить коррекцию дозы при изменении показателей функции печени (по шкале Чайлда–Пью) у пациента в ходе лечения.

Способ применения.

Эверонат следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетки необходимо глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Эверонат у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. На данный момент информация отсутствует.

Передозировка.

Опыт передозировки у человека крайне ограничен. У взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к удовлетворительному профилю острой переносимости. При всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Пациенты с НКК, НЭО и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Профиль безопасности установлен на основании объединенных данных по 2879 пациентам, получавшим эверолимус при НКК, НЭО и гормон-рецептор-положительном раке молочной железы, в 11 клинических исследованиях, из которых 5 были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями фазы III, а 6 — открытыми исследованиями фазы I и фазы II.

Согласно объединенным данным по безопасности, наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, утомление, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушения вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями 3–4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 и

< 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, утомление, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указаны по шкале CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Таблица 3 содержит данные о побочных реакциях, зарегистрированных с наибольшей частотой в ходе клинических исследований у пациентов, принимавших эверолимус по 10 мг/сут, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Таблица 5 содержит данные о побочных реакциях по количеству случаев на основании объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ТСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). В таблицах 4 и 5 побочные реакции приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений.

Таблица 3

Описание отдельных нежелательных реакций.

Применение эверолимуса в ходе клинических исследований приводило к тяжелым случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии.

В ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса ассоциировалось со случаями почечной недостаточности (в том числе со смертельным исходом), протеинурией и повышенной концентрацией креатинина в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в постмаркетинговый период, применение эверолимуса ассоциировалось со случаями пневмонии PJP/PCP, иногда с летальным исходом.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, отмечались случаи ангионевротического отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него.

Пациенты пожилого возраста.

В объединенной популяции для оценки безопасности 37 % пациентов, принимавших эверолимус, были в возрасте ≥ 65 лет. Частота нежелательных реакций, приведших к прекращению применения препарата, была выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20 % против 13 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, приведшими к прекращению применения препарата, были пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких), стоматит, утомление и одышка.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет продолжать контроль соотношения пользы и риска при применении препарата. Работников здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель. Натко Фарма Лимитед.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фарма Дивижн, Котхур, Рангаредди, Телангана 509228, Индия.