Everonat

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EVERONAT

Composizione:

Principio attivo: everolimus;

1 compressa contiene 5 mg o 10 mg di everolimus;

Eccipienti: butilidrossitoluene (E 321); idrossipropilmetilcellulosa; lattosio anidro; acetone; crospovidone; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

5 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma ovale e piatte, con incisione «EVR» su un lato e «5» sull'altro;

10 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma ovale e piatte, con incisione «EVR» su un lato e «NAT» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Codice ATC L01X E10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Everolimus è un inibitore selettivo di mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una fondamentale chinasi serina-treonina la cui attività aumenta nello sviluppo di molti tipi di tumori umani.

Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, formando un complesso che inibisce l'attività del complesso mTOR-1 (mTORC1). L'inibizione della via di segnalazione mTORC1 ostacola la traduzione e la sintesi proteica riducendo l'attività della proteina chinasi ribosomiale S6 (S6K1) e del fattore di allungamento eucariotico 4E-binding protein (4EBP-1), regolando così le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell'angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio di attivazione 1 del recettore degli estrogeni, responsabile dell'attivazione indipendente dal ligando. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), che potenzia i processi di angiogenesi tumorale. Nei pazienti con STS, il trattamento con everolimus determina un aumento delle concentrazioni di VEGF-A e una riduzione di VEGF-D. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni; riduce la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, le concentrazioni massime di everolimus (Cmax) si raggiungono in una mediana di tempo pari a 1 ora dopo l'assunzione giornaliera di 5 o 10 mg di everolimus a digiuno o con un pasto leggero e povero di grassi. I valori di Cmax sono proporzionali alla dose nell'intervallo da 5 a 10 mg. Everolimus è un substrato e un inibitore moderato di PgP.

Effetto del cibo.

In volontari sani, un pasto ricco di grassi riduceva l'esposizione sistemica di 10 mg di everolimus (misurata come AUC) del 22% e la Cmax del 54%. Un pasto povero di grassi riduceva l'AUC del 32% e la Cmax del 42%.

Tuttavia, il cibo non ha avuto un effetto evidente sul profilo concentrazione-tempo nella fase post-assorbimento.

Distribuzione.

Il rapporto sangue/plasma per everolimus, dipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 5 a 5000 ng/ml, è compreso tra il 17 e il 73%. La quantità di everolimus presente nel plasma è circa il 20% della concentrazione totale osservata nel sangue in pazienti oncologici che assumono 10 mg/die di everolimus. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 74% sia in volontari sani che in pazienti con alterazioni epatiche moderate.

Nei pazienti con tumori solidi in progressione, il Vd era di 191 l per il compartimento centrale visibile e di 517 l per il compartimento periferico visibile.

Metabolismo.

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e di PgP. Dopo somministrazione orale, everolimus è il componente circolante principale nel sangue umano. Sono stati identificati sei metaboliti principali di everolimus nel sangue umano, inclusi tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti idrossilati ad anello aperto e un coniugato fosfatidilcolinico di everolimus. Questi metaboliti sono stati riscontrati anche negli animali sottoposti a studi di tossicità. L'attività di questi metaboliti è stata circa 100 volte inferiore rispetto a quella di everolimus. Pertanto, everolimus svolge il ruolo principale nell'attività farmacologica complessiva.

Eliminazione.

Il valore medio di CL/F di everolimus dopo una dose giornaliera di 10 mg in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato è stato di 24,5 l/ora. Il periodo medio di emivita di eliminazione di everolimus è di circa 30 ore.

Non sono stati condotti studi specifici sull'eliminazione nei pazienti oncologici, ma sono disponibili dati da studi su pazienti sottoposti a trapianto. Dopo somministrazione di una dose singola di everolimus marcato con isotopo radioattivo insieme a ciclosporina, l'80% della radioattività è stata eliminata con le feci e il 5% con le urine. Il principio attivo non è stato rilevato né nelle feci né nelle urine.

Farmacocinetica allo stato stazionario.

Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, il valore allo stato stazionario di AUC0-τ è risultato proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi giornaliere da 5 a 10 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 settimane. I valori di Cmax sono proporzionali alla dose nell'intervallo da 5 a 10 mg. Il valore di tmax si osserva 1-2 ore dopo la somministrazione della dose. I valori di AUC0-τ e la concentrazione minima prima della somministrazione della dose sono significativamente correlati.

Popolazioni speciali.

Alterazioni della funzione epatica.

La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state valutate in due studi con dosi orali singole di everolimus su 8 e 34 adulti con alterazioni della funzione epatica, rispetto a soggetti con funzione epatica normale.

Nel primo studio, il valore medio di AUC di everolimus in 8 soggetti con alterazione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) era il doppio rispetto a quello osservato in 8 soggetti con funzione epatica normale.

Nel secondo studio, su 34 soggetti con diversi gradi di alterazione epatica, l'esposizione al farmaco (cioè AUC0-inf) nei pazienti con alterazioni lievi (classe A secondo Child-Pugh), moderate (classe B secondo Child-Pugh) e gravi (classe C secondo Child-Pugh) era rispettivamente 1,6; 3,3 e 3,6 volte superiore rispetto ai volontari sani.

I risultati della modellizzazione della farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta suggeriscono un dosaggio di everolimus in base allo stato del paziente secondo la classificazione di Child-Pugh.

Alla luce dei risultati dei due studi, si raccomanda un'adeguata correzione della dose per i pazienti con alterazioni della funzione epatica.

Alterazioni della funzione renale.

In pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, non è stato osservato un effetto significativo della clearance della creatinina (25–178 ml/min) sul valore di CL/F di everolimus. Le alterazioni della funzione renale dopo trapianto (intervallo di clearance della creatinina 11–107 ml/min) non hanno influenzato la farmacocinetica di everolimus nei pazienti trapiantati.

Pazienti anziani.

Nella valutazione farmacocinetica di pazienti oncologici, non è stato osservato un effetto significativo dell'età (27–85 anni) sulla clearance orale di everolimus.

Appartenenza etnica.

La clearance orale di everolimus (CL/F) è simile nei pazienti di razza mongoloide e in quelli di razza caucasica con funzione epatica equivalente. Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione, la clearance orale (CL/F) nei pazienti di razza negroide sottoposti a trapianto è mediamente del 20% superiore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento in associazione con exemestano del carcinoma mammario ormono-ricettore-positivo, HER2-negativo in progressione in donne in post-menopausa, senza malattia viscerale rapidamente progressiva, in cui una precedente terapia con inibitori non steroidei dell'aromatasi ha determinato recidiva o progressione.
• Trattamento di neoplasie neuroendocrine del pancreas, non resecabili o metastatiche, ben differenziate o moderatamente differenziate, in adulti con malattia progressiva.
• Trattamento di pazienti con neoplasie neuroendocrine del tratto gastrointestinale o dei polmoni. Il medicinale Everonat è indicato per il trattamento di neoplasie neuroendocrine non resecabili o metastatiche, ben differenziate (grado 1 o grado 2), non funzionanti, del tratto gastrointestinale o dei polmoni, in adulti con malattia progressiva.
• Trattamento di pazienti con carcinoma renale in stadio avanzato in cui la malattia progredisce nonostante o dopo una terapia anti-VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Everolimus è un substrato del CYP3A4, nonché un substrato e un inibitore moderato del PgP. Pertanto, sostanze che agiscono sul CYP3A4 e/o sul PgP possono influenzare l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.

Le interazioni note e potenziali con alcuni inibitori e induttori del CYP3A4 e del PgP sono riportate nella tabella 1.

Inibitori del CYP3A4 e del PgP che aumentano la concentrazione di everolimus.

Sostanze che inibiscono il CYP3A4 o il PgP possono aumentare la concentrazione ematica di everolimus, rallentando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Induttori del CYP3A4 e del PgP che riducono la concentrazione di everolimus.

Sostanze che inducono il CYP3A4 o il PgP possono ridurre la concentrazione ematica di everolimus, accelerando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Effetto di altre sostanze attive su everolimus.

Tabella 1

Medicinali di cui Everolimus può influenzare la concentrazione plasmatica.

Sulla base dei risultati in vitro, è poco probabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo somministrazione orale giornaliera di Everonat alla dose di 10 mg causino inibizione di PgP, CYP3A4 e CYP2D6. Tuttavia, non può essere esclusa un'inibizione di CYP3A4 e PgP a livello intestinale. Studi di interazione condotti su volontari sani hanno mostrato che la somministrazione concomitante di midazolam orale, un sensibile substrato sonda per CYP3A, con Everonat ha determinato un aumento del 25% della Cmax e del 30% dell'AUC(0-inf) del midazolam. Questo effetto è probabilmente dovuto all'inibizione intestinale di CYP3A4 indotta da Everonat. Pertanto, Everonat può influenzare la biodisponibilità quando somministrato contemporaneamente a medicinali che sono substrati di CYP3A4 e/o PgP. Tuttavia, non ci si aspetta un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di substrati di CYP3A4 somministrati per via sistemica.

La somministrazione concomitante di Everonat e depot di octreotide ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto geometrico medio (Everonat/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente rilevante sull'efficacia della risposta a Everonat nei pazienti con tumori neuroendocrini in progressione.

La somministrazione concomitante di Everonat ed exemestane ha aumentato la Cmin e la C2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo stato stazionario (dopo 4 settimane) non differivano tra i due gruppi di trattamento. Non è stata osservata un'aumentata frequenza di reazioni avverse associate all'esemestane in pazienti con carcinoma mammario ormono-reattivo in progressione trattati con la combinazione di farmaci. È poco probabile che l'aumento dei livelli di exemestane influisca sull'efficacia o sulla sicurezza.

Somministrazione concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

I pazienti che assumono contemporaneamente un inibitore dell'ACE (ad esempio ramipril) hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema.

Vaccinazione.

La risposta immunitaria ai vaccini può risultare alterata; pertanto, durante il trattamento con Everonat, l'efficacia della vaccinazione può essere ridotta. Durante la terapia con Everonat si deve evitare la somministrazione di vaccini vivi. Esempi di vaccini vivi includono: vaccino antinfluenzale intranasale, vaccino contro morbillo, parotite e rosolia (MPR), vaccino orale antipoliomielite, BCG (bacillo di Calmette-Guérin), vaccino contro la febbre gialla, varicella e vaccini antitifoidei TY21a.

Caratteristiche di impiego.

Pneumonite non infettiva.

La pneumonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, inclusa Everonat. La pneumonite non infettiva (inclusa la malattia interstiziale polmonare) è stata osservata in pazienti trattati con everolimus, in particolare in pazienti trattati con everolimus per carcinoma renale a cellule chiare (RCC) in stadio avanzato. Alcuni casi sono stati gravi e raramente sono stati riportati esiti letali. Nei pazienti con sintomi respiratori aspecifici e sintomi come ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea, nei quali indagini appropriate hanno escluso cause infettive, tumorali o di altro genere non medico, è possibile una pneumonite non infettiva. Nei pazienti con RCC, tumori neuroendocrini (NET) e carcinoma mammario ormono-recettore-positivo, si devono escludere dalle diagnosi differenziali della pneumonite non infettiva le infezioni opportunistiche, come la pneumonite causata da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Ai pazienti si raccomanda di segnalare immediatamente qualsiasi nuovo sintomo respiratorio o peggioramento di sintomi preesistenti.

I pazienti nei quali gli esami radiografici mostrano alterazioni indicative di pneumonite non infettiva e che presentano sintomi lievi o assenti possono continuare il trattamento con Everonat senza aggiustamento della dose. Se i sintomi sono moderati (grado 2) o gravi (grado 3), può essere indicato il trattamento con corticosteroidi fino alla scomparsa dei sintomi clinici.

Nei pazienti che richiedono corticosteroidi per il trattamento della pneumonite non infettiva, può essere opportuno effettuare la profilassi della pneumonite causata da PJP/PCP.

Infezioni.

L'everolimus ha proprietà immunosoppressive e può favorire lo sviluppo di infezioni batteriche, fungine, virali o protozoarie nei pazienti, inclusi microrganismi opportunisticamente patogeni. Nei pazienti trattati con everolimus sono state osservate infezioni locali e sistemiche, tra cui polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni fungine invasive come aspergillosi, candidosi o pneumonite causata da PJP/PCP, e infezioni virali, inclusa la riattivazione del virus dell'epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (ad esempio, hanno causato sepsi, inclusa sepsi settica, insufficienza respiratoria o epatica) e talvolta letali.

Medici e pazienti devono essere consapevoli del rischio aumentato di infezioni durante il trattamento con Everonat. Ai pazienti con infezioni deve essere somministrata un'adeguata terapia e queste infezioni devono essere completamente risolte prima dell'inizio del trattamento con Everonat. Durante il trattamento con Everonat, si deve osservare attentamente la possibile comparsa di segni e sintomi di infezione. In caso di diagnosi di malattia infettiva, si deve istituire immediatamente un trattamento adeguato e si deve interrompere o sospendere definitivamente Everonat.

In caso di diagnosi di infezione fungina sistemica invasiva, Everonat deve essere sospeso immediatamente e il paziente deve ricevere un'adeguata terapia antifungina.

Sono stati riportati casi di pneumonite causata da PJP/PCP, talvolta con esito letale, in pazienti trattati con everolimus. Lo sviluppo di PJP/PCP può essere associato all'uso concomitante di corticosteroidi o di altri immunosoppressori. Può essere necessaria la profilassi di PJP/PCP in caso di trattamento concomitante con corticosteroidi o altri immunosoppressori.

Reazioni di ipersensibilità.

Durante l'uso di everolimus sono state osservate reazioni di ipersensibilità, manifestate, tra l'altro, da sintomi come anafilassi, dispnea, vampate di calore, iperemia, dolore toracico o angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua con o senza compromissione della funzione respiratoria).

Uso concomitante con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

I pazienti che assumono contemporaneamente un inibitore dell'ACE (ad esempio ramipril) hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema (manifestato come gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria).

Stomatite.

La stomatite, inclusa l'ulcerazione orale e il mughetto orale, è la reazione avversa più comune nei pazienti trattati con Everonat. La stomatite si manifesta prevalentemente entro le prime 8 settimane di trattamento. Uno studio non controllato su donne in postmenopausa con carcinoma mammario trattate con everolimus ed exemestane ha dimostrato che un collutorio orale corticosteroideo senza alcol, utilizzato come collutorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre la frequenza e la gravità della stomatite. Pertanto, il trattamento della stomatite può includere misure profilattiche (negli adulti) e/o terapeutiche con farmaci per uso locale, come un collutorio orale corticosteroideo senza alcol. Tuttavia, non si devono utilizzare prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, iodio o derivati della salvia, poiché possono aggravare la malattia. Si raccomanda il controllo e il trattamento delle infezioni fungine, specialmente nei pazienti che assumono farmaci steroidei. I farmaci antifungini non devono essere utilizzati prima della conferma diagnostica di infezione fungina.

Casi di insufficienza renale.

Sono stati osservati casi di insufficienza renale (inclusa insufficienza renale acuta), alcuni con esito letale, in pazienti trattati con everolimus. Si deve effettuare un monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti con ulteriori fattori di rischio che potrebbero aggravare ulteriormente la funzione renale.

Esami di laboratorio e monitoraggio.

Funzionalità renale.

Negli studi clinici sono stati riportati aumenti del livello sierico di creatinina, generalmente lievi. Prima dell'inizio della terapia con Everonat e periodicamente successivamente, si deve effettuare il monitoraggio della funzionalità renale, inclusa la misurazione dell'azoto ureico nel sangue (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica.

Livello di glucosio nel sangue.

Negli studi clinici sono stati riportati casi di iperglicemia. Prima dell'inizio della terapia con Everonat e periodicamente successivamente, si deve effettuare il monitoraggio del livello sierico di glucosio nel sangue a digiuno. Un monitoraggio più frequente è raccomandato se Everonat viene utilizzato concomitantemente con altri farmaci che possono causare iperglicemia. Se possibile, il paziente deve raggiungere un controllo glicemico ottimale prima dell'inizio del trattamento con Everonat.

Livello di lipidi nel sangue.

Sono stati riportati casi di dislipidemia (inclusa ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Prima dell'inizio della terapia con Everonat e periodicamente successivamente, si raccomanda di controllare i livelli ematici di colesterolo e trigliceridi e di regolarli con un'adeguata terapia farmacologica.

Parametri ematici.

Negli studi clinici sono stati riportati cali dell'emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine. Prima dell'inizio della terapia con Everonat e periodicamente successivamente, si raccomanda il monitoraggio degli esami ematici completi.

Tumori carcinoidi.

Durante uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico su pazienti con tumori carcinoidi, everolimus più octreotide-depot (Sandostatin® LAR®) è stato confrontato con placebo più octreotide-depot. I risultati dello studio non hanno soddisfatto l'endpoint primario di efficacia del farmaco (sopravvivenza libera da progressione), e l'analisi intermedia della sopravvivenza globale ha numericamente favorito il gruppo placebo più octreotide-depot. Pertanto, la sicurezza e l'efficacia dell'uso di everolimus nei pazienti con tumori carcinoidi non sono state dimostrate.

Fattori prognostici di tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale o del polmone.

Nei pazienti con tumori neuroendocrini non funzionanti del tratto gastrointestinale o del polmone e con buoni fattori prognostici basali, come il localizzarsi del tumore primitivo nell'ileo o valori normali di cromogranina A o assenza di coinvolgimento del midollo osseo, si deve effettuare una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio prima dell'inizio della terapia con Everonat. Evidenze limitate di vantaggio sono state ottenute nel sottogruppo di pazienti con localizzazione del tumore primitivo nell'ileo riguardo alla valutazione della sopravvivenza libera da progressione.

Interazioni.

Si deve evitare l'uso concomitante con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso P-glicoproteina (PgP). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di un induttore del CYP3A4 e/o di un inibitore PgP di intensità moderata, si deve monitorare attentamente lo stato clinico del paziente. L'aggiustamento della dose può essere effettuato sulla base dell'AUC prevista (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A4/PgP determina un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»). Attualmente non ci sono dati sufficienti riguardo alla posologia in tali situazioni. Pertanto, l'uso concomitante di Everonat con inibitori potenti del CYP3A4/PgP non è raccomandato.

Si deve usare Everonat con cautela in combinazione con substrati orali del CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto, a causa della possibile interazione tra questi farmaci. Se Everonat viene utilizzato con substrati orali del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi del tallio o carbamazepina), si deve monitorare il paziente per la comparsa di effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo dei substrati del CYP3A4.

Alterazioni della funzionalità epatica.

L'esposizione a everolimus aumenta nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica lievi (classe A di Child-Pugh), moderate (classe B di Child-Pugh) e gravi (classe C di Child-Pugh).

Ai pazienti con alterazioni gravi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh) Everonat deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio.

Attualmente non ci sono dati clinici sull'efficacia o sulla sicurezza che permettano di raccomandare un aggiustamento della dose per evitare reazioni avverse in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Vaccinazione.

Durante il trattamento con Everonat non si devono somministrare vaccini vivi.

Lattosio.

Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Complicazioni nella guarigione delle ferite.

I disturbi della guarigione delle ferite sono caratteristici di questa classe di farmaci, come i derivati della rapamicina, inclusa Everonat. Pertanto, Everonat deve essere utilizzato con cautela durante il periodo preoperatorio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio orale, iniettabile o impiantabile ormonale senza estrogeni, metodi contraccettivi a base di progestinici, isterectomia, legatura delle tube, astinenza totale dai rapporti sessuali, metodi barriera, dispositivi intrauterini e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante il trattamento con everolimus e per 8 settimane dopo la fine del trattamento. Non ci sono impedimenti per la pianificazione della paternità nei pazienti di sesso maschile.

Gravidanza.

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di everolimus in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, inclusa embriotossicità e fetotossicità. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento al seno.

Non è noto se everolimus passi nel latte materno umano. Tuttavia, studi sugli animali sull'effetto di everolimus e/o dei suoi metaboliti hanno dimostrato che queste sostanze passano nel latte di ratti in allattamento. Pertanto, le donne che assumono everolimus non devono allattare durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità.

Non ci sono dati sull'infertilità maschile e femminile indotta da everolimus, tuttavia nelle pazienti di sesso femminile è stata osservata amenorrea (amenorrea secondaria e altri disturbi del ciclo mestruale) e un relativo squilibrio tra ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH). Sulla base dei dati preclinici, è stato stabilito che esiste un rischio di alterazione della fertilità negli uomini e nelle donne che assumono everolimus.

Capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida di automezzi o l'uso di macchinari.

Everonat ha un'influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Se durante il trattamento con Everonat i pazienti avvertono affaticamento, devono astenersi dalla guida di automezzi e dal lavoro con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con Everonat deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche, al fine di effettuare il necessario monitoraggio clinico durante l'uso del medicinale.

Dosaggio.

Il dosaggio raccomandato di Everonat è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve proseguire finché si osserva un effetto clinico oppure fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Se si dimentica di assumere il medicinale, non si deve assumere una dose aggiuntiva, ma si deve riprendere con la dose successiva prevista.

Adattamento del dosaggio in caso di reazioni avverse.

Per gestire reazioni avverse gravi e/o in caso di sospetta intolleranza, può essere necessario modificare il dosaggio. La dose di Everonat può essere ridotta o il trattamento temporaneamente sospeso. Nelle reazioni avverse di grado 1, in genere non è necessario alcun adattamento del dosaggio. Se necessario ridurre la dose, si raccomanda una dose di 5 mg al giorno, ma non inferiore.

Nella Tabella 2 sono riassunte le raccomandazioni per la riduzione del dosaggio, la sospensione o l'interruzione del trattamento con il farmaco everolimus a causa di reazioni avverse. Vengono inoltre fornite raccomandazioni generali per la gestione dei pazienti. La decisione clinica del medico determinerà il piano di gestione per ciascun paziente, sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Adattamento del dosaggio di Everonat e raccomandazioni per la gestione dei pazienti
in caso di reazioni avverse.

Tabella 2

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Compromissione renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Compromissione epatica.

• Compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh): la dose raccomandata è di 7,5 mg al giorno.
• Compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh): la dose raccomandata è di 5 mg al giorno.
• Compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh): Everonat è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio. In tal caso, la dose non deve superare 2,5 mg al giorno.

È necessario aggiustare la dose in caso di variazioni delle caratteristiche della funzionalità epatica (secondo la scala Child-Pugh) nel paziente durante il trattamento.

Modalità di somministrazione.

Everonat deve essere somministrato per via orale una volta al giorno, alla stessa ora, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere masticate né frantumate.

Pediatria.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Everonat nei bambini (sotto i 18 anni). Attualmente non ci sono informazioni disponibili.

Sovradosaggio.

L'esperienza di sovradosaggio nell'uomo è molto limitata. Nella popolazione di adulti, dosi singole fino a 70 mg hanno determinato un profilo di tollerabilità acuta accettabile. In tutti i casi di sovradosaggio, si devono iniziare misure di supporto generale.

Reazioni avverse

Pazienti con CRC, NET e cancro al seno positivo ai recettori ormonali

Il profilo di sicurezza è stato stabilito in base ai dati aggregati di 2879 pazienti che assumevano everolimus per CRC, NET e cancro al seno positivo ai recettori ormonali, in 11 studi clinici, di cui 5 erano studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di fase III e 6 erano studi aperti di fase I e fase II.

Secondo i dati aggregati sulla sicurezza, le reazioni avverse più comuni (frequenza di insorgenza ≥ 1/10) sono state (in ordine decrescente): stomatite, eruzioni cutanee, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, riduzione dell'appetito, anemia, alterazioni del gusto, pneumonite, edemi periferici, iperglicemia, astenia, prurito, perdita di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.

Le reazioni avverse più comuni di grado 3-4 (frequenza ≥ 1/100 e < 1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, pneumonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragie, ipofosfatemia, eruzioni cutanee, ipertensione arteriosa, polmonite, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e diabete mellito. I gradi di gravità sono stati definiti secondo le versioni 3.0 e 4.03 di CTCAE.

La Tabella 3 contiene i dati relativi alle reazioni avverse registrate con la frequenza più elevata negli studi clinici nei pazienti che assumevano everolimus a 10 mg/giorno, rispetto al gruppo di pazienti che assumevano placebo. La Tabella 5 contiene i dati relativi alle reazioni avverse in base al numero di casi, basati sui dati aggregati dei pazienti che assumevano everolimus nell'ambito di tre studi TSC (inclusi entrambi gli studi in doppio cieco e uno studio aggiuntivo in aperto). Nelle Tabelle 4 e 5, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e in base alla frequenza di insorgenza. La categoria di frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stabilita con i dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di manifestazioni.

Tabella 3

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

L'uso di everolimus durante studi clinici ha causato casi gravi di riattivazione del virus dell'epatite B, inclusi casi fatali. La riattivazione dell'infezione è un fenomeno previsto durante il periodo di immunosoppressione.

Durante studi clinici e segnalazioni spontanee post-marketing, l'uso di everolimus è stato associato a casi di insufficienza renale (inclusi esiti fatali), proteinuria e aumento della concentrazione di creatinina nel siero. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale.

Sulla base di dati di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-registrazione, l'uso di everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria e altri disturbi del ciclo mestruale).

Dati da studi clinici e segnalazioni spontanee durante il monitoraggio post-marketing indicano che l'uso di everolimus è stato associato a casi di polmonite da PJP/PCP, talvolta con esito fatale.

Sulla base di dati da studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-registrazione, sono stati osservati casi di angioedema, sia in concomitanza con l'uso di inibitori dell'ACE che senza.

Pazienti anziani.

Nella popolazione combinata per la valutazione della sicurezza, il 37% dei pazienti che assumevano everolimus aveva un'età ≥ 65 anni. La frequenza di reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento è risultata maggiore nei pazienti di età ≥ 65 anni (20% contro 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state pneumonite (inclusi disturbi interstiziali polmonari), stomatite, affaticamento e dispnea.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce e dall'umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 7 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. Natco Pharma Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, India.