Эверолимус-виста
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА (EVEROLIMUS-VISTA)
Состав:
действующее вещество: эверолимус;
1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг эверолимуса;
вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромеллоза, лактоза безводная, лактоза моногидрат, кросповидон, магния стеарат.
Лекарственная форма. Таблетки.
Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета;
2,5 мг: таблетки с тиснением Е9VS с одной стороны и 2,5 — с другой стороны;
5 мг: таблетки с тиснением E9VS 5 с одной стороны;
10 мг: таблетки с тиснением E9VS 10 с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа.
Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы киназы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Эверолимус. Код АТХ L01E G02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Эверолимус — селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой ключевую серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса mTOR-1 (mTORC1). Ингибирование сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков за счёт снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), которые регулируют белки, участвующие в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, ответственный за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), усиливающего процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ТСК лечение эверолимусом приводит к повышению концентраций VEGF‑A и снижению VEGF‑D. Эверолимус — сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальная концентрация эверолимуса (Cmax) достигается через медиану времени, равную 1 часу, после ежедневного применения 5 мг или 10 мг эверолимуса натощак или с лёгкой нежирной пищей. Значения Cmax пропорциональны дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.
Влияние пищи.
У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг эверолимуса (измеренную по AUC) на 22 %, а Cmax — на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 %, а Cmax — на 42 %.
Однако пища не оказывала существенного влияния на профиль «концентрация-время» в постабсорбционной фазе.
Относительная биодоступность/биоэквивалентность
В исследовании относительной биодоступности значение AUC0–inf при приёме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приёме целых таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение Cmax при приёме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составило 72 % от соответствующего значения при приёме целых таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг.
Распределение.
Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73 %. Количество эверолимуса, содержащегося в плазме крови, составляет приблизительно 20 % от общей концентрации в крови, наблюдаемой у онкологических больных, принимающих эверолимус по 10 мг в сутки. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.
У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных отделов и 517 л для видимых периферических отделов.
Метаболизм.
Эверолимус — субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального приёма эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также были выявлены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз ниже, чем у эверолимуса. Следовательно, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.
Элиминация.
Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составляло 24,5 л/час. Средний период полувыведения элиминации эверолимуса составляет приблизительно 30 часов.
Специальных исследований выведения с участием онкобольных не проводилось, однако имеются данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После однократного приёма радиоактивно меченого эверолимуса вместе с циклоспорином 80 % радиоактивности выводилось с калом, а 5 % — с мочой. В кале и моче исходное вещество не обнаруживалось.
Фармакокинетика в равновесном состоянии.
После приёма эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0–τ было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1–2 часа после приёма дозы. Значения AUC0–τ и минимальная концентрация (Cmin) перед приёмом дозы значимо коррелировали.
Особые группы пациентов.
Нарушения функции печени.
Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивали в двух исследованиях однократных пероральных доз с участием 8 и 34 взрослых лиц с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.
В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 лиц с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлду-Пью) было вдвое выше показателя, зафиксированного у 8 лиц с нормальной функцией печени.
Во втором исследовании с участием 34 лиц с различной степенью нарушений функции печени экспозиция эверолимуса (то есть AUC0–inf) у пациентов с лёгкими (класс А по Чайлду-Пью), умеренными (класс В по Чайлду-Пью) и тяжёлыми (класс С по Чайлду-Пью) нарушениями функции печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Результаты моделирования фармакокинетики эверолимуса при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования пациентам с нарушениями функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлда-Пью.
С учётом результатов двух исследований пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы.
Нарушения функции почек.
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса выявлено не было. Нарушения функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.
Пациенты пожилого возраста.
При фармакокинетической оценке онкологических больных значимого влияния возраста (27–85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном приёме выявлено не было.
Этническая принадлежность.
Клиренс эверолимуса при пероральном приёме (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Согласно анализу популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном приёме (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20 % выше.
Клинические характеристики.
Показания.
- Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-позитивного, HER2–негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде, у которых отсутствуют быстро прогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию.
- Лечение пациентов с поздней стадией почечно-клеточной карциномы, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).
- Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
- Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или лёгких. Препарат ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (1-й или 2-й степени) неработающих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или лёгких у взрослых с прогрессирующим заболеванием.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любой вспомогательной субстанции лекарственного средства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.
Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1.
Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса
Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса
Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Таблица 1
Влияние других действующих веществ на эверолимус
| Активное вещество по виду взаимодействия |
Взаимодействие – изменение AUC/Cmax эверолимуса. Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон) |
Рекомендации по одновременному применению |
| Мощные ингибиторы CYP3A4/PgP |
||
| Кетоконазол |
Значение AUC увеличилось в 15,3 раза (диапазон 11,2–22,5). Значение Cmax увеличилось в 4,1 раза (диапазон 2,6–7). |
Одновременное применение эверолимуса и мощных ингибиторов не рекомендуется. |
| Итраконазол, позаконазол, вориконазол |
Не изучалось. Возможное сильное повышение концентрации эверолимуса. |
|
| Телитромицин, кларитромицин |
||
| Нефазодон |
||
| Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир |
||
| Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP |
||
| Эритромицин |
Значение AUC увеличилось в 4,4 раза (диапазон 2–12,6). Значение Cmax увеличилось в 2 раза (диапазон 0,9–3,5). |
Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP избежать невозможно, следует соблюдать осторожность. Если пациенту требуется одновременное применение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межсубъектной вариабельностью рекомендованная коррекция дозы может быть не оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов и, при необходимости, рекомендованная коррекция дозы эверолимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Если применение умеренного ингибитора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата составляет не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства применяемых умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно снова применять эверолимус в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии. |
| Иматиниб |
Значение AUC увеличилось в 3,7 раза. Значение Cmax увеличилось в 2,2 раза. |
|
| Верапамил |
Значение AUC увеличилось в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3). Значение Cmax увеличилось в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8). |
|
| Циклоспорин для перорального применения |
Значение AUC увеличилось в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7). Значение Cmax увеличилось в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6). |
|
| Каннабидиол (ингибитор PgP) |
Значение AUC увеличилось в 2,5 раза. Значение Cmax увеличилось в 2,5 раза. |
|
| Флуконазол |
Не изучалось. Возможное повышение концентрации эверолимуса. |
|
| Дилтиазем |
||
| Дронедарон |
Не изучалось. Возможное повышение концентрации эверолимуса. |
|
| Ампренавир, фозампренавир |
Не изучалось. Возможное повышение концентрации эверолимуса. |
|
| Грейпфрутовый сок или другие продукты питания, влияющие на CYP3A4/PgP |
Не изучалось. Возможное повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть разными). |
Следует избегать этой комбинации. |
| Мощные и умеренные индукторы CYP3A4 |
||
| Рифампицин |
Значение AUC уменьшилось на 3 % (диапазон 0–80 %). Значение Cmax уменьшилось на 58 % (диапазон 10–70 %). |
Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 не следует. Если пациенту требуется одновременное применение мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, постепенно увеличивая дозу на 5 мг на 4-й и 8-й день после начала применения индуктора. Предполагается, что такая доза препарата корректирует показатель AUC до диапазона, наблюдаемого без применения индукторов. Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. Если применение индуктора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата составляет 3–5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительно сошла на нет), и только после его окончания можно снова применять препарат в дозе, которая применялась до начала одновременного применения препаратов. |
| Дексаметазон |
Не изучалось. Возможное снижение концентрации. |
|
| Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин) |
Не изучалось. Возможное снижение концентрации. |
|
| Эфавиренц, невирапин |
Не изучалось. Возможное снижение концентрации. |
|
| Зверобой (Hypericum perforatum) |
Не изучалось. Возможное значительное снижение концентрации. |
Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой. |
Лекарственные средства, на плазменную концентрацию которых может влиять эверолимус
С учетом результатов in vitro , маловероятно, что системные концентрации, достигаемые при ежедневном пероральном применении препарата в дозе 10 мг, приведут к ингибированию PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключено ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременное применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к увеличению Cmax мидазолама на 25 %, AUC(0‑inf) – на 30 %. Это влияние, вероятно, обусловлено ингибированием кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или PgP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию системно применяемых субстратов CYP3A4 ожидать не следует. Одновременное применение эверолимуса и октреотида депо увеличивало Cmin октреотида со средним геометрическим отношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.
Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не различались в двух группах лечения. Увеличения частоты побочных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось у пациенток с гормон-рецептор-позитивным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Маловероятно, что увеличение уровня экземестана будет влиять на эффективность или безопасность.
Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) У пациентов, одновременно применяющих ингибитор АПФ (например, рамиприл), повышен риск развития ангионевротического отека.
Вакцинация
Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому во время лечения эверолимусом эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения эверолимусом следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.
Лучевая терапия
Сообщалось о повышенной токсичности лучевой терапии у пациентов, принимавших эверолимус (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Особенности применения.
Неинфекционный пневмонит.
Неинфекционный пневмонит является эффектом класса для производных рапамицина, включая эверолимус. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание лёгких) наблюдался у пациентов, получавших эверолимус, в частности у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой (ПКР). Некоторые случаи были тяжёлыми, редко отмечались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами, такими как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, при отсутствии инфекционной, опухолевой или иной немедикаментозной причины по результатам соответствующих обследований возможно развитие неинфекционного пневмонита. У пациентов с ПКР, НЭО и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключить оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых или усиливающихся респираторных симптомах.
Пациенты, у которых при рентгенологическом исследовании выявлены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительные симптомы или вообще их не имеют, могут продолжать применение эверолимуса без коррекции дозы. При умеренных (степень 2) или тяжёлых (степень 3) симптомах может потребоваться применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.
Пациентам, которым требуется применение кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть показана профилактика пневмонии, вызванной PJP/PCP.
Инфекции.
Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, получавших эверолимус, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллёз, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжёлыми (например, приводили к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда — и летальным.
Врачи и пациенты должны помнить о повышенной вероятности развития инфекций при применении эверолимуса. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения эверолимусом. Во время применения эверолимуса необходимо внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов инфекций. При диагностике инфекционного заболевания следует немедленно назначить адекватное лечение, а также прервать применение или полностью отменить эверолимус. При диагностике инвазивной системной грибковой инфекции эверолимус необходимо немедленно отменить, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.
Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP/PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с одновременным применением кортикостероидов или других иммуносупрессантов. Может потребоваться профилактика PJP/PCP при необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммуносупрессантами.
Реакции повышенной чувствительности.
При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся, в частности, такими симптомами, как анафилаксия, одышка, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отёк (например, отёк дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).
Совместное применение с ингибиторами АПФ.
Пациенты, одновременно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отёка (проявляется в виде отёка дыхательных путей или языка с нарушением функции дыхания или без него).
Стоматит.
Стоматит, включая язвы во рту и мукозит полости рта, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших эверолимус. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Открытое исследование с участием женщин в постменопаузе с раком молочной железы, получавших лечение эверолимусом и экземестаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяемый в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту и тяжесть стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как безалкогольный кортикостероидный оральный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять лекарственные средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные тимьяна, поскольку они могут усугублять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно у пациентов, принимающих стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяют до установления диагноза грибковой инфекции.
Случаи почечной недостаточности.
Случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые из которых с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших эверолимус. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут ещё больше ухудшить функцию почек.
Лабораторные анализы и мониторинг.
Функция почек.
В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии эверолимусом и периодически в дальнейшем следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белка в моче или сывороточного креатинина.
Уровень глюкозы в крови.
В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии эверолимусом и периодически в дальнейшем следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если эверолимус применяется одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения эверолимуса.
Уровень липидов в крови.
Зарегистрированы случаи дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). До начала терапии эверолимусом и периодически в дальнейшем рекомендуется контролировать уровень холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью соответствующей медикаментозной терапии.
Показатели крови.
В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии эверолимусом и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.
Карциноидные опухоли.
В ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) сравнивался с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичной конечной точке эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости численно отдавал предпочтение группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения эверолимуса у пациентов с карциноидными опухолями не были доказаны.
Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или лёгких.
У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или лёгких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например, локализацией первичной опухоли в подвздошной кишке и нормальными значениями хромогранина A или отсутствием поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить до начала терапии эверолимусом. Ограниченные доказательства преимущества оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с локализацией первичной опухоли в подвздошной кишке.
Взаимодействия.
Необходимо избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эфлюксным насосом P-гликопротеина (PgP). Если одновременное применение умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, следует тщательно контролировать клиническое состояние пациента. Дозу эверолимуса корректируют на основе прогнозируемой AUC. Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4/PgP приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. На данный момент недостаточно данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение эверолимусом и сильными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.
Следует с осторожностью применять эверолимус в комбинации с субстратами CYP3A4 для перорального применения, имеющими узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если эверолимус применяется одновременно с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например, с пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи или карбамазепином), за пациентом следует наблюдать на предмет появления нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению субстратов CYP3A4 для перорального применения.
Нарушения функции печени.
Экспозиция эверолимуса увеличивалась у пациентов с лёгкими (класс А по Чайлду — Пью), средней тяжести (класс В по Чайлду — Пью) и тяжёлыми (класс С по Чайлду — Пью) нарушениями функции печени.
Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду — Пью) эверолимус рекомендуется применять только в том случае, если возможная польза превышает риск. На данный момент отсутствуют данные клинических исследований эффективности или безопасности, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы для предотвращения побочных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.
Вакцинация.
Во время лечения эверолимусом не проводят вакцинацию живыми вакцинами.
Осложнения при заживлении ран.
Нарушения заживления ран характерны для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая эверолимус. Поэтому в предоперационный период эверолимус следует применять с осторожностью.
Осложнения лучевой терапии.
Сообщалось о серьёзных и тяжёлых лучевых реакциях (в частности, лучевой эзофагит, лучевой пневмонит и лучевое поражение кожи), включая летальные случаи, при применении эверолимуса во время лучевой терапии или вскоре после неё. Поэтому необходимо соблюдать осторожность в отношении усиления токсичности лучевой терапии у пациентов, получающих эверолимус в близкой временной связи с лучевой терапией. Также сообщалось о синдроме лучевого ожога у пациентов, принимавших эверолимус и ранее получавших лучевую терапию. При возникновении синдрома лучевого ожога следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения эверолимусом.
Важная информация о вспомогательных веществах.
Лактоза.
Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать этот лекарственный препарат.
Применение в период беременности или лактации.
Контрацепция.
Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантируемый гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых контактов, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию). У пациентов мужского пола нет противопоказаний для планирования отцовства.
Беременность.
Достаточных данных о применении эверолимуса у беременных женщин нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Эверолимус не рекомендуется во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.
Период лактации.
Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных показали, что эти вещества проникают в молоко кормящих крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить ребёнка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приёма последней дозы.
Фертильность.
Данных о возможности эверолимуса вызывать мужское и женское бесплодие нет, однако у пациентов женского пола под влиянием эверолимуса наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и связанный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основании данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, применяющих эверолимус.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Эверолимус оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения эверолимусом пациенты испытывают усталость, им следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Лечение эверолимусом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью обеспечения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.
Доза.
Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг один раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если приём лекарственного средства пропущен, не следует применять дополнительную дозу, однако необходимо принять обычную назначенную следующую дозу. Коррекция дозы в связи с возникновением побочных реакций.
Для устранения тяжёлых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу эверолимуса можно уменьшить или временно отменить препарат. При нежелательных реакциях 1 степени коррекция дозы, как правило, не требуется. Если требуется уменьшение дозы, рекомендуется доза 5 мг в сутки, но не менее.
В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлению или прекращению применения эверолимуса в связи с побочными реакциями. Также приведены общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Таблица 2
Коррекция дозы эверолимуса и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями
| Нежелательная реакция |
Тяжесть1 |
Коррекция дозы эверолимуса и рекомендации по ведению пациентов |
| Неинфекционный пневмонит |
2 степень |
Рассмотреть возможность приостановления лечения до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. Прекратить лечение при отсутствии ослабления симптомов в течение 4 недель. |
| 3 степень |
Приостановить лечение эверолимусом до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Рассмотреть возможность повторного применения эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. При повторном развитии токсичности 3 степени рассмотреть возможность прекращения лечения. |
|
| 4 степень |
Прекратить применение эверолимуса. |
|
| Стоматит |
2 степень |
Временная приостановка применения эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Возобновить применение эверолимуса в той же дозе. При повторном развитии стоматита 2 степени приостановить применение эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. |
| 3 степень |
Временная приостановка применения эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. |
|
| 4 степень |
Прекратить применение эверолимуса. |
|
| Другие проявления негематологической токсичности (за исключением метаболических нарушений) |
2 степень |
При умеренных проявлениях токсичности коррекция дозы не требуется. Если проявления токсичности усиливаются, следует временно приостановить применение эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Возобновить применение эверолимуса в той же дозе. При повторном развитии токсичности 2 степени приостановить применение эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. |
| 3 степень |
Временная приостановка применения эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Рассмотреть возможность повторного применения эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. При повторном развитии токсичности 3 степени рассмотреть возможность прекращения лечения. |
|
| 4 степень |
Прекратить применение эверолимуса. |
|
| Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия) |
2 степень |
Коррекция дозы не требуется. |
| 3 степень |
Временная приостановка применения эверолимуса. Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. |
|
| 4 степень |
Прекратить применение эверолимуса. |
|
| Тромбоцитопения |
2 степень (< 75, ≥ 50 × 109/л) |
Временно прекратить применение эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 1 степени (≥ 75 × 109/л). Возобновлять применение эверолимуса в той же дозе. |
| 3 и 4 степень (< 50 × 109/л) |
Временно прекратить применение эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 1 степени (≥ 75 × 109/л). Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. |
|
| Нейтропения |
2 степень (≥ 1 × 109/л) |
Коррекция дозы не требуется. |
| 3 степень (< 1 ≥ 0,5 × 109/л) |
Временно прекратить применение эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1 × 109/л). Возобновить применение эверолимуса в той же дозе. |
|
| 4 степень (< 0,5 × 109/л) |
Временно прекратить применение эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1 × 109/л). Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. |
|
| Фебрильная нейтропения |
3 степень |
Временно прекратить применение эверолимуса до ослабления симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1,25 × 109/л) и исчезновения лихорадки. Возобновить применение эверолимуса в дозе 5 мг в сутки. |
| 4 степень |
Прекратить применение эверолимуса. |
|
| 1Степени тяжести соответствуют Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 Национального института рака США (US NCI). |
||
Особые популяции.
Пациенты пожилого возраста.
Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек.
Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции печени.
- Лёгкие нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки.
- Умеренные нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки.
- Тяжёлые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью): применение эверолимуса рекомендуется только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск. В этом случае доза не должна превышать 2,5 мг в сутки.
Следует проводить коррекцию дозы в случае изменения показателей функции печени (по шкале Чайлда-Пью) у пациента в ходе лечения.
Способ применения.
Эверолимус следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от приёма пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки нельзя жевать или измельчать.
Дети.
Безопасность и эффективность применения эверолимуса у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. На сегодняшний день данные отсутствуют.
Передозировка.
Опыт передозировки у человека крайне ограничен.
Симптомы. У взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к сохранению профиля острой переносимости.
Лечение. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия.
Побочные реакции.
Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы
Профиль безопасности установлен по объединенным данным по 2879 пациентам, получавшим эверолимус по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, из которых 5 были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями III фазы, а 6 — открытыми исследованиями I и II фаз.
Согласно объединенным данным по безопасности, наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, утомление, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушения вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.
Наиболее частыми побочными реакциями 3–4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 и < 1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, утомление, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указаны по шкале CTCAE версии 3.0 и 4.03.
Таблица 3 содержит данные, охватывающие побочные реакции, зарегистрированные с наибольшей частотой в ходе клинических исследований у пациентов, принимавших эверолимус по 10 мг/сут, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таблица 5 содержит данные, охватывающие побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ТСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). В таблицах 4 и 5 побочные реакции приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений.
Таблица 3
| Инфекции и инвазии |
|
| Очень часто |
Инфекцииa* |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|
| Очень часто |
Анемия |
| Часто |
Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения |
| Не часто |
Панцитопения |
| Редко |
Истинная эритроцитарная аплазия |
| Со стороны иммунной системы |
|
| Не часто |
Повышенная чувствительность |
| Со стороны обмена веществ и питания |
|
| Очень часто |
Снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия |
| Часто |
Гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия |
| Психические расстройства |
|
| Часто |
Бессонница |
| Со стороны нервной системы |
|
| Очень часто |
Нарушение вкусовых ощущений, головная боль |
| Не часто |
Агрессия |
| Со стороны органов зрения |
|
| Часто |
Отек век |
| Не часто |
Конъюнктивит |
| Со стороны сердца |
|
| Не часто |
Хроническая сердечная недостаточность |
| Со стороны сосудистой системы |
|
| Часто |
Кровотеченияb, артериальная гипертензия, лимфедемаg |
| Не часто |
Приливы, тромбоз глубоких вен |
| Респираторные, торакальные и средостенные нарушения |
|
| Очень часто |
Пневмонит c, эпистаксис, кашель |
| Часто |
Одышка |
| Не часто |
Кровохарканье, легочная эмболия |
| Редко |
Острый респираторный дистресс-синдром |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
|
| Очень часто |
Стоматитd, диарея, тошнота |
| Часто |
Рвота, ощущение сухости во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в полости рта и горле, диспепсия, дисфагия |
| Со стороны печени |
|
| Часто |
Повышение уровня АЛТ и АСТ |
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
|
| Очень часто |
Высыпания, зуд |
| Часто |
Сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эксфолиация кожи, поражение кожи |
| Редко |
Ангионевротический отек* |
| Со стороны скелетной системы и соединительных тканей |
|
| Часто |
Боль в суставах |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|
| Часто |
Протеинурия*, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность* |
| Не часто |
Повышенная частота мочеиспускания в дневное время, острая почечная недостаточность* |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
|
| Часто |
Нерегулярные менструацииe |
| Не часто |
Аменореяe* |
| Общие расстройства |
|
| Очень часто |
Утомляемость, астения, периферические отеки |
| Часто |
Озноб |
| Не часто |
Боль в груди непрямого сердечного происхождения, нарушение заживления ран |
| Исследования |
|
| Очень часто |
Снижение массы тела |
| Травмы, отравления и осложнения процедур |
|
| Частота неизвестнаf |
Синдром лучевого ожога |
| * См. также раздел «Описание отдельных нежелательных реакций». a Включая (часто) пневмонию, инфекции мочевыводящих путей; (не часто) бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмоцистная пневмония PJP/PCP и гепатит В (см. раздел «Особенности применения»)] и (редко) вирусный миокардит. b Включая различные случаи кровотечений из различных мест, не указанных отдельно. c Включая (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания легких, легочные инфильтраты и (редко) легочные альвеолярные кровотечения, легочную токсичность и альвеолит. d Включая (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, появление язв на слизистой оболочке полости рта и языка и (не часто) боль в деснах, глоссит, глоссодинию. e Частота основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет, указанных в обобщенных данных. f Информация о побочной реакции была получена в пострегистрационных исследованиях. g Информация о побочной реакции получена из пострегистрационных отчетов. Частота была определена на основе объединенных данных по безопасности онкологических исследований. |
|
Описание отдельных нежелательных реакций
Применение эверолимуса в ходе клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии.
В ходе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса ассоциировалось со случаями почечной недостаточности (в том числе со смертельным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.
По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).
По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в постмаркетинговом наблюдении применение эверолимуса ассоциировалось со случаями пневмонии PJP/PCP, иногда со смертельным исходом.
По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период отмечались случаи ангионевротического отека как при одновременном применении ингибиторов АПФ, так и без него.
Пациенты пожилого возраста
В объединенной популяции для оценки безопасности 37 % пациентов, принимавших эверолимус, были в возрасте ≥ 65 лет. Частота нежелательных реакций, приведших к прекращению применения препарата, была выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20 % против 13 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, приведшими к прекращению применения препарата, были пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких), стоматит, утомление и одышка.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 5 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. по рецепту.
Производитель.
Синтон Испания, С.Л.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Ул. К/Кастелло, no1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.