Ewerolimus-Vista

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku EWEROLIMUS-VISTA (EVEROLIMUS-VISTA)

SkÅ ad:

substancja czynna: ewerolimus;

1 tabletka zawiera 2,5 mg lub 5 mg lub 10 mg ewerolimusu;

substancje pomocnicze: butylohydroksytoluen (E 321), hydroksypropyloceluloza, laktoza bezwodna, laktoza jednowodna, krosplawdon, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletka.

GÅ owne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: od biaÅ ej do prawie biaÅ ej barwy, owalne, dwuwypukÅ e tabletki;

2,5 mg: tabletki z oznaczeniem E9VS po jednej stronie i 2,5 po drugiej stronie;

5 mg: tabletki z oznaczeniem E9VS 5 po jednej stronie;

10 mg: tabletki z oznaczeniem E9VS 10 po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujÄ ce. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz biaÅ kowych. Inhibitory kinazy biaÅ kowej mTOR (kinaza szlaku sygnaÅ owego rapamycyny u ssaków). Ewerolimus. Kod ATC L01E G02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ewerolimus – selektywny inhibitor mTOR (białka docelowego rapamycyny u ssaków). mTOR jest główną kinazą seryno-treoninową, której aktywność zwiększa się w przypadku rozwoju wielu rodzajów nowotworów u ludzi.

Ewerolimus wiąże się z białkiem wewnątrzkomórkowym FKBP-12, tworząc kompleks hamujący aktywność kompleksu mTORC1. Hamowanie szlaku sygnałowego mTORC1 przeszkadza w translacji i syntezie białek poprzez obniżenie aktywności rybosomalnej kinazy białkowej S6 (S6K1) oraz czynnika wydłużania eukariotycznego 4E-wiążącego białko (4EBP-1), co reguluje białka zaangażowane w cykl komórkowy, angiogenezę oraz glikolizę. Uważa się, że S6K1 fosforyluje domenę 1 funkcji aktywującej receptor estrogenowy, odpowiedzialną za aktywację receptorów niezależną od ligandu. Ewerolimus obniża poziom czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza. U pacjentów z TSC leczenie ewerolimusem prowadzi do wzrostu stężenia VEGF-A oraz obniżenia VEGF-D. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych, komórek śródbłonka, fibroblastów oraz komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych; obniża glikolizę w nowotworach stałych in vitro oraz in vivo.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

U pacjentów z zaawansowanymi nowotworami stałymi maksymalne stężenie ewerolimusu (Cmax) osiągane jest po medianie czasu wynoszącej 1 godzinę po codziennym podawaniu 5 mg lub 10 mg ewerolimusu na czczo lub z lekkim, niskotłuszczowym posiłkiem. Wartości Cmax są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 do 10 mg. Ewerolimus należy do substratów oraz umiarkowanych inhibitorów PgP.

Wpływ pokarmu.

U zdrowych ochotników pokarm o wysokiej zawartości tłuszczu obniżał ekspozycję systemową 10 mg ewerolimusu (mierzoną jako AUC) o 22 %, a Cmax – o 54 %. Pokarm niskotłuszczowy obniżał AUC o 32 %, a Cmax – o 42 %.

Jednakże pokarm nie miał wyraźnego wpływu na profil „stężenie-czas” w fazie popożywieniowej.

Względna biodostępność/biologiczna równoważność

W badaniu oceniającym względną biodostępność wartość AUC0-inf po przyjęciu tabletek ewerolimusu w dawce 5 × 1 mg w postaci zawiesiny wodnej była równoważna wartości odpowiedniej po przyjęciu nienaruszonych tabletek ewerolimusu w dawce 5 × 1 mg. Wartość Cmax po przyjęciu tabletek ewerolimusu w dawce 5 × 1 mg w postaci zawiesiny wynosiła 72 % wartości po przyjęciu nienaruszonych tabletek ewerolimusu w dawce 5 × 1 mg.

Rozkład.

Stosunek krew/plazma dla ewerolimusu, zależny od stężenia w zakresie od 5 do 5000 ng/ml, wynosi od 17 do 73 %. Ilość ewerolimusu zawarta w osoczu krwi stanowi około 20 % całkowitego stężenia w krwi obserwowanego u chorych na nowotwory, którzy przyjmowali ewerolimus w dawce 10 mg dziennie. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 74 % zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z postępującymi nowotworami stałymi objętość dystrybucji (Vd) wynosiła 191 l dla widocznych części centralnych i 517 l dla widocznych części obwodowych.

Metabolizm.

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 oraz PgP. Po doustnym podaniu ewerolimus jest głównym krążącym składnikiem we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy monohydroksylowane metabolity, dwa produkty hydroksylowane z otwartym pierścieniem oraz koniugat fosfatydylocholinowy ewerolimusu. Te metabolity wykryto również u zwierząt poddawanych badaniom toksyczności. Aktywność tych metabolitów była niemal 100 razy mniejsza niż aktywność ewerolimusu. Zatem ewerolimus odgrywa główną rolę w ogólnej aktywności farmakologicznej.

Eliminacja.

Średnia wartość CL/F ewerolimusu po dawce dziennej 10 mg u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami stałymi wynosiła 24,5 l/godz. Średni okres eliminacyjny półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin.

Specjalnych badań eliminacji z udziałem pacjentów onkologicznych nie przeprowadzono, jednak istnieją dane z badań z udziałem pacjentów po przeszczepieniu. Po podaniu jednorazowej dawki ewerolimusu znakowanego izotopem radioaktywnym w połączeniu z cyklosporyną, 80 % radioaktywności wydalono z kałem, a 5 % – z moczem. W kale i moczu nie wykryto substancji pierwotnej.

Farmakokinetyka stanu stacjonarnego.

Po podaniu ewerolimusu u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami stałymi wartość AUC0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dziennych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 2 tygodni. Wartość Cmax była proporcjonalna do dawki w zakresie od 5 do 10 mg. Wartość tmax obserwowano po 1–2 godzinach od podania dawki. Wartości AUC0-τ oraz minimalne stężenie (Cmin) przed podaniem dawki istotnie korelowały.

Grupy specjalne pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Bezpieczeństwo, tolerancję oraz farmakokinetykę ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach jednorazowych dawek doustnych z udziałem 8 i 34 dorosłych osób z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu z osobami o normalnej funkcji wątroby.

W pierwszym badaniu średnia wartość AUC ewerolimusu u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg Childa-Pugh) była dwukrotnie wyższa niż u 8 osób z normalną funkcją wątroby.

W drugim badaniu z udziałem 34 osób z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby ekspozycja na ewerolimus (czyli AUC0-inf) u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugh), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugh) oraz ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugh) zaburzeniami funkcji wątroby była odpowiednio 1,6, 3,3 i 3,6 razy wyższa niż u zdrowych ochotników. Wyniki modelowania farmakokinetyki ewerolimusu przy wielokrotnym podawaniu wskazują na zalecanie dawkowania pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w zależności od ich statusu według klasyfikacji Childa-Pugh.

Ze względu na wyniki dwóch badań, pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się korektę dawki.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaawansowanymi nowotworami stałymi nie stwierdzono istotnego wpływu klirensu kreatyniny (25–178 ml/min) na wartość CL/F ewerolimusu. Zaburzenia funkcji nerek po przeszczepieniu (zakres klirensu kreatyniny 11–107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u pacjentów po przeszczepieniu.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Przy farmakokinetycznej ocenie pacjentów onkologicznych nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (27–85 lat) na klirens ewerolimusu po doustnym podaniu.

Pochodzenie etniczne.

Klirens ewerolimusu po doustnym podaniu (CL/F) jest taki sam u pacjentów rasy mongolskiej i pacjentów rasy europejskiej o takiej samej funkcji wątroby. Z uwagi na analizę farmakokinetyki populacyjnej, klirens po doustnym podaniu (CL/F) u pacjentów rasy czarnoskórej po przeszczepieniu jest średnio o 20 % wyższy.

Właściwości farmakoterapeutyczne.

Wskazania.

• Leczenie w połączeniu z ekszemestanem postępującego raka piersi receptorów hormonów pozytywnych, HER2–negatywnych u kobiet w okresie menopauzalnym, u których nie występują szybko postępujące choroby narządów wewnętrznych, jeśli poprzednia terapia niesteroidowymi inhibitorem aromatazy doprowadziła do nawrotu lub postępu choroby.
• Leczenie chorych z zaawansowanym rakiem komórkowym nerki, u których choroba postępuje na tle lub po leczeniu VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń).
• Leczenie nieoperacyjnych lub przerzutujących, dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z postępującą chorobą.
• Leczenie chorych z nowotworami neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc. Preparat Ewerolimus-Vista jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub przerzutujących, dobrze zróżnicowanych (stopień 1 lub stopień 2) nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego lub płuc u dorosłych z postępującą chorobą.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ewerolimus jest substancją CYP3A4, a także substancją i umiarkowanym inhibitorem PgP. Dlatego substancje działające na CYP3A4 i/lub PgP mogą wpływać na wchłanianie oraz dalsze wydalanie ewerolimusu. In vitro ewerolimus jest konkurencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6.

Znane i potencjalne interakcje z niektórymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 oraz PgP podano w tabeli 1.

Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu

Substancje hamujące CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi, opóźniając metabolizm lub efliks ewerolimusu z komórek jelitowych.

Induktory CYP3A4 i PgP obniżające stężenie ewerolimusu

Substancje indukujące CYP3A4 lub PgP mogą obniżać stężenie ewerolimusu we krwi, przyspieszając metabolizm lub efliks ewerolimusu z komórek jelitowych.

Tabela 1

Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Leki, na których stężenie w osoczu może wpływać ewerolimus

Na podstawie wyników badań in vitro mało prawdopodobne jest, aby stężenia systemowe uzyskiwane po doustnym przyjmowaniu leku w dawce 10 mg raz dziennie prowadziły do hamowania PgP, CYP3A4 oraz CYP2D6. Jednak nie można wykluczyć hamowania CYP3A4 oraz PgP w jelitach. Badanie interakcji przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu, czułego sondy substratowej CYP3A, z ewerolimusem prowadziło do wzrostu Cmax midazolamu o 25 %, AUC(0‑inf) – o 30 %. Ten wpływ najprawdopodobniej wynika z hamowania CYP3A4 w jelitach przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które są substratami CYP3A4 i/lub PgP. Jednak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na systemowo stosowane substraty CYP3A4 się nie spodziewa. Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i oktreotydów depot zwiększyło Cmin oktreotydów, przy średnim geometrycznym stosunku (ewerolimus/placebo) wynoszącym 1,47. Nie udało się ustalić klinicznie istotnego wpływu na skuteczność odpowiedzi na ewerolimus u pacjentów z postępującymi nowotworami neuroendokrynnymi.

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i eksestamidu zwiększało Cmin i C2h eksestamidu odpowiednio o 45 % i 64 %. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się między dwiema grupami leczenia. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem eksestamidu u pacjentek z hormonozależnym, postępującym rakiem piersi leczonych kombinacją leków. Mało prawdopodobne, aby zwiększenie stężenia eksestamidu wpływało na skuteczność lub bezpieczeństwo.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) Pacjenci stosujący jednocześnie inhibitory ACE (np. ramipryl) mają zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Szczepienia

Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może ulec zmianie, dlatego skuteczność szczepień może być obniżona podczas leczenia ewerolimusem. Podczas leczenia ewerolimusem należy unikać szczepień szczepionkami ożywionymi. Przykłady szczepionek ożywionych: domaska szczepionka przeciw grypie, szczepionka przeciw odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw poliomyelitis, BCG (pałeczka Calmette’a-Guerina), szczepionka przeciw żółtej gorączce, ospy wietrznej oraz szczepionki tyfoidalne TY21a.

Leczenie promieniowaniem

Zgłaszano nasilenie toksycznego wpływu leczenia promieniowaniem u pacjentów stosujących ewerolimus (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nieinfekcyjny zapalenie płuc.

Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym dla pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba interpoczkowa płuc) obserwowano u pacjentów leczonych ewerolimusem, w szczególności u pacjentów z zaawansowanym rakiem komórkowym nerek (RKN) leczonych ewerolimusem. Niektóre przypadki były ciężkie, rzadko odnotowano skutki śmiertelne. U pacjentów z niespecyficznymi objawami oddechowymi oraz takimi objawami jak hipoksja, wylew do jamy opłucnowej, kaszel lub duszność, u których odpowiednie badania wykluczyły przyczyny infekcyjne, nowotworowe lub inne niezwiązane z medycyną, należy rozważyć możliwość nieinfekcyjnego zapalenia płuc. U pacjentów z RKN, NEN oraz hormono-receptor-dodatnim rakiem piersi należy wykluczyć z różnicowego rozpoznania nieinfekcyjnego zapalenia płuc infekcje oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Pacjentom zaleca się natychmiastowe zgłaszanie wszelkich nowych objawów oddechowych lub nasilania się istniejących objawów.

Pacjenci, u których na zdjęciach rentgenowskich stwierdzono zmiany wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc, ale którzy nie mają objawów lub mają jedynie łagodne objawy, mogą kontynuować stosowanie ewerolimusu bez korekty dawki. W przypadku wystąpienia umiarkowanych (stopień 2) lub ciężkich (stopień 3) objawów może być wskazane stosowanie kortykosteroidów aż do ustąpienia objawów klinicznych.

U pacjentów wymagających stosowania kortykosteroidów w celu leczenia nieinfekcyjnego zapalenia płuc, może być wskazane przeprowadzenie profilaktyki zapalenia płuc spowodowanego przez PJP/PCP.

Infekcje.

Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może powodować rozwój u pacjenta infekcji bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pasożytniczych, w tym infekcji spowodowanych mikroorganizmami oportunisticznymi. U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano rozwój infekcji lokalnych i ogólnoustrojowych, w tym zapalenie płuc, inne infekcje bakteryjne, inwazyjne infekcje grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub zapalenie płuc spowodowane przez PJP/PCP, oraz infekcje wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych infekcji były ciężkie (np. prowadziły do sepsy, w tym szoku septycznego, niewydolności oddechowej lub wątrobowej), a czasem kończyły się śmiercią.

Lekarze i pacjenci powinni pamiętać o zwiększonym ryzyku rozwoju infekcji podczas stosowania ewerolimusu. Pacjentom z infekcjami należy podać odpowiednią terapię, a infekcje te powinny całkowicie ustąpić przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem. Podczas stosowania ewerolimusu należy uważnie obserwować możliwość pojawienia się objawów i oznak infekcji. W przypadku rozpoznania choroby infekcyjnej należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie oraz rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie ewerolimusu. W przypadku rozpoznania inwazyjnej, ogólnoustrojowej infekcji grzybiczej należy natychmiast odstawić ewerolimus i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.

Zgłaszano przypadki zapalenia płuc spowodowanego przez PJP/PCP, czasem zakończone śmiercią, u pacjentów leczonych ewerolimusem. Rozwój PJP/PCP może być związany z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Może być konieczne przeprowadzenie profilaktyki PJP/PCP w przypadku jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi.

Reakcje nadwrażliwości.

Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiające się m.in. takimi objawami jak anafilaksja, duszność, rumień, zaczerwienienie, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddychania lub bez niego).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) mają zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (objawiającego się obrzękiem dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddychania lub bez niego).

Stomatyt.

Stomatyt, w tym owrzodzenia jamy ustnej i mukoryta ustna, jest najczęstszym objawem niepożądany u pacjentów leczonych ewerolimusem. Stomatyt pojawia się głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. W niekontrolowanym badaniu z udziałem kobiet w okresie menopauzy z rakiem piersi leczonych ewerolimusem i ekszementanem wykazano, że bezalkoholowy kortykosteroidowy roztwór doustny stosowany jako płukanka przez pierwsze 8 tygodni leczenia może zmniejszać częstość występowania i ciężkość stomatytu. W związku z tym leczenie stomatytu może obejmować profilaktyczne (u dorosłych) i/lub terapeutyczne leczenie lekami miejscowego działania, takimi jak bezalkoholowy kortykosteroidowy roztwór doustny stosowany jako płukanka. Należy jednak unikać stosowania leków zawierających alkohol, wodór przeoksydowany, jod oraz pochodne tymianku, ponieważ mogą one nasilać przebieg choroby. Zaleca się kontrolę i leczenie infekcji grzybiczych, szczególnie u pacjentów przyjmujących leki sterydowe. Leków przeciwgrzybiczych nie należy stosować przed ustaleniem rozpoznania infekcji grzybiczej.

Przypadki niewydolności nerek.

Obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone śmiercią, u pacjentów leczonych ewerolimusem. Należy monitorować funkcję nerek u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą dodatkowo pogorszyć funkcję nerek.

Badania laboratoryjne i monitorowanie.

Funkcja nerek.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, zazwyczaj niewielki. Przed rozpoczęciem terapii ewerolimusem oraz okresowo później należy monitorować funkcję nerek, w tym oznaczać zawartość azotu mocznikowego we krwi (BUN), białka w moczu lub stężenie kreatyniny w surowicy.

Poziom glukozy we krwi.

W badaniach klinicznych zgłaszano rozwój hiperglikemii. Przed rozpoczęciem terapii ewerolimusem oraz okresowo później należy monitorować stężenie glukozy we krwi na czczo. Zaleca się częstsze monitorowanie, gdy ewerolimus stosuje się jednocześnie z innymi lekami, które mogą powodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, pacjent powinien osiągnąć optymalną kontrolę glikemii przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu.

Poziom lipidów we krwi.

Zarejestrowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Przed rozpoczęciem terapii ewerolimusem oraz okresowo później zaleca się kontrolować poziom cholesterolu i trójglicerydów we krwi oraz regulować je odpowiednią terapią lekową.

Wskaźniki krwi.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano obniżenie stężenia hemoglobiny, limfocytów, neutrofili i płytek krwi. Przed rozpoczęciem terapii ewerolimusem oraz okresowo później zaleca się monitorować parametry morfologii krwi.

Nowotwory karcynoidealne.

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, wieloośrodkowego badania z udziałem pacjentów z nowotworami karcynoidealnymi, grupa leczona ewerolimusem plus oktreotydem-depo (Sandostatin® LAR®) była porównywalna z grupą placebo plus oktreotyd-depo. Wyniki badania nie spełniły pierwotnego punktu końcowego efektywności leku (przeżycie bez progresji), a pośredni analiz ogólnego przeżycia liczbowo wskazywał na korzyść grupy placebo plus oktreotyd-depo. Dlatego bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ewerolimusu u pacjentów z nowotworami karcynoidealnymi nie zostały potwierdzone.

Czynniki prognostyczne rozwoju nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego lub płuc.

U pacjentów z nieczynnymi nowotworami neuroendokrynymi przewodu pokarmowego lub płuc oraz dobrymi prognostycznymi czynnikami podstawowymi, takimi jak lokalizacja guza pierwotnego w jelicie krętym i prawidłowe stężenie chromograniny A lub brak zaangażowania szpiku kostnego, należy indywidualnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem terapii ewerolimusem. Ograniczone dowody na korzyści z analizy przeżycia bez progresji uzyskano w podgrupie pacjentów z guzem pierwotnym w jelicie krętym.

Interakcje.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami i induktorami CYP3A4 oraz/lub pompą eflluksową P-glikoproteiną (PgP). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i/lub PgP, należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Dawka ewerolimusu powinna być korygowana na podstawie przewidywanego AUC. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP prowadzi do istotnego wzrostu stężenia ewerolimusu w osoczu. Do tej pory nie ma wystarczającej ilości danych dotyczących trybu dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne leczenie ewerolimusem i silnymi inhibitorami CYP3A4 nie jest zalecane.

Należy stosować ewerolimus z ostrożnością w połączeniu z lekami będącymi substratami CYP3A4 do doustnego stosowania, które mają wąski zakres terapeutyczny, ze względu na możliwość interakcji między tymi lekami. Jeśli ewerolimus stosuje się jednocześnie z lekami będącymi substratami CYP3A4 do doustnego stosowania o wąskim zakresie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów szczeciny lub karbamazepiną), należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia niepożądanych zjawisk opisanych w instrukcji dla substratów CYP3A4 do doustnego stosowania.

Naruszenie funkcji wątroby.

Ekspozycja na ewerolimus wzrastała u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) ewerolimus zaleca się stosować tylko wtedy, gdy możliwa korzyść przewyższa ryzyko. Do tej pory nie ma danych z badań klinicznych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa, które pozwoliłyby zalecić korektę dawki w celu uniknięcia reakcji niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Szczepienia.

Podczas leczenia ewerolimusem nie należy przeprowadzać szczepień żywymi szczepionkami.

Powikłania gojenia ran.

Zaburzenia gojenia ran są charakterystyczne dla tej klasy leków, jak pochodne rapamycyny, w tym ewerolimus. Dlatego w okresie przedoperacyjnym należy stosować ewerolimus z ostrożnością.

Powikłania radioterapii.

Zgłaszano poważne i ciężkie reakcje promieniowe (w tym promieniowe zapalenie przełyku, promieniowe zapalenie płuc i promieniowe uszkodzenie skóry), w tym przypadki śmiertelne, w przypadku stosowania ewerolimusu podczas lub tuż po radioterapii. Dlatego należy zachować ostrożność ze względu na nasilenie toksyczności radioterapii u pacjentów stosujących ewerolimus w bliskim czasowym związku z radioterapią. Zgłaszano również zespół oparzenia promieniowego u pacjentów przyjmujących ewerolimus i wcześniej poddanych radioterapii. W przypadku wystąpienia zespołu oparzenia promieniowego należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Laktoza.

Nie należy przepisywać tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi stanami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowite niedostateczność laktozy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontracepcja.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas stosowania ewerolimusu oraz przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. doustną, wstrzykiwaną lub implantowaną hormonalną metodę kontroli urodzin bez estrogenów, kontracepcję opartą na progesteronie, histerektomię, ligację jajowodów, całkowite powstrzymanie się od stosunków seksualnych, metody barierowe, wkłady wewnątrzmaciczne oraz/lub sterylizację kobiet/mężczyzn). U mężczyzn nie ma przeciwwskazań do planowania rodzicielstwa.

Ciąża.

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania ewerolimusu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym embriotoksyczność i fetotoksyczność. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Ewerolimus nie jest zalecany w czasie ciąży oraz kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy ewerolimus przenika do mleka matki. Badania działania ewerolimusu i/lub jego metabolitów na zwierzęta wykazały, że te substancje przenikają do mleka karmiących szczurów. Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność.

Brakuje danych dotyczących wpływu ewerolimusu na bezpłodność mężczyzn i kobiet, jednak u kobiet leczonych ewerolimusem obserwowano amenoreę (wtórną amenoreę i inne zaburzenia cyklu menstruacyjnego) oraz związane z nią zaburzenia stosunku hormonu люteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie danych z badań przedklinicznych stwierdzono ryzyko zaburzeń płodności u mężczyzn i kobiet stosujących ewerolimus.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Ewerolimus ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jeśli podczas leczenia ewerolimusem pacjenci odczuwają zmęczenie, powinni powstrzymać się od prowadzenia samochodu i pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie everolimusem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej, w celu zapewnienia niezbędnego monitorowania klinicznego podczas leczenia lekiem.

Dawka.

Zalecana dawka everolimusu wynosi 10 mg raz dziennie. Leczenie powinno trwać tak długo, jak długo obserwuje się efekt kliniczny lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. W przypadku pominięcia dawki nie należy stosować dawki uzupełniającej, lecz należy przyjąć następną, przewidzianą dawkę w sposób regularny. Korekta dawek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

W celu wyeliminowania ciężkich działań niepożądanych oraz/lub w przypadku podejrzenia nietolerancji może być konieczna zmiana dawkowania. Dawkę everolimusu można zmniejszyć lub tymczasowo przerwać stosowanie leku. W przypadku działań niepożądanych stopnia 1 korekta dawki zazwyczaj nie jest konieczna. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, proponowana dawka wynosi 5 mg dziennie, ale nie mniej.

W Tabeli 2 przedstawiono w skrócie zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki, wstrzymania lub przerwania stosowania everolimusu w wyniku działań niepożądanych. Podano również ogólne zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami. Decyzja kliniczna lekarza określa plan postępowania w przypadku każdego pacjenta na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 2

Korekta dawki everolimusu oraz zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami w przypadku działań niepożądanych

Osoby szczególne.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Korekta dawki nie jest wymagana.

Upośledzenie funkcji nerek.

Korekta dawki nie jest wymagana.

Upośledzenie funkcji wątroby.

• Lekkie upośledzenie funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha): zalecana dawka wynosi 7,5 mg na dobę.
• Umiarkowane upośledzenie funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha): zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę.
• Ciężkie upośledzenie funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha): everolimus należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko. W takim przypadku dawka nie powinna przekraczać 2,5 mg na dobę.

Należy dokonywać korekty dawki w przypadku zmiany stopnia upośledzenia funkcji wątroby (według skali Childa-Pugha) u pacjenta w trakcie leczenia.

Sposób podania.

Everolimus należy stosować doustnie raz dziennie o tej samej porze niezależnie od przyjęcia pokarmu. Tabletki należy połykać całe, popijając szklanką wody. Nie wolno żuć ani rozdrabniać tabletek.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania everolimusu u dzieci (do 18. roku życia). Obecnie brakuje danych.

Przedawkowanie.

Doświadczenie z przedawkowaniem u ludzi jest bardzo ograniczone.

Objawy. U populacji dorosłych pacjentów pojedyncze dawki do 70 mg prowadziły do profilu ostrej tolerancji.

Leczenie. We wszystkich przypadkach przedawkowania należy rozpocząć ogólne działania wspierające.

Efekty uboczne.

Pacjenci z RCC, NET oraz hormono-receptorododatnim rakiem piersi
Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych dotyczących 2879 pacjentów, którzy otrzymywali ewerolimus wskazany w RCC, NET oraz hormono-receptorododatnym raku piersi, w 11 badaniach klinicznych, w tym 5 randomizowanych podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III oraz 6 otwartych badaniach fazy I i fazy II.

Zgodnie z połączonymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa, najczęściej występujące reakcje niepożądane (częstość wystąpienia ≥ 1/10) to były (w kolejności malejącej): stomatyt, wysypka, zmęczenie, biegunka, infekcje, nudności, utrata apetytu, anemia, zaburzenia smaku, zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, osłabienie, świąd, spadek masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel oraz ból głowy.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi o ciężkości stopnia 3–4 (częstość ≥ 1/100 i < 1/10) były stomatyt, anemia, hiperglikemia, infekcje, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, trombocytopenia, neutropenia, duszność, proteinuria, limfopenia, krwawienie, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc, podwyższenie stężenia asparaginianaminotransferazy (AST), podwyższenie stężenia alaninianaminotransferazy (ALT) oraz cukrzyca. Stopnie ciężkości określono zgodnie z CTCAE wersja 3.0 oraz 4.03.

Tabela 3 zawiera dane obejmujące reakcje niepożądane, które wystąpiły najczęściej w trakcie badań klinicznych u pacjentów przyjmujących ewerolimus w dawce 10 mg/dobę, w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo. Tabela 5 zawiera dane obejmujące reakcje niepożądane według liczby przypadków, na podstawie połączonych danych pacjentów przyjmujących ewerolimus w ramach trzech badań TSC (w tym oba podwójnie ślepe oraz otwarte badanie uzupełniające). W tabelach 4 i 5 reakcje niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Kategorie częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej liczby objawów.

Tabela 3

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

Stosowanie everolimusu w trakcie badań klinicznych prowadziło do poważnych przypadków reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, w tym przypadków zakończonych śmiercią. Reaktywacja infekcji jest zjawiskiem oczekiwanym w okresie immunosupresji.

W trakcie badań klinicznych oraz w spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu na rynek stosowanie everolimusu wiązano z przypadkami niewydolności nerek (w tym zakończonymi śmiercią), proteinurią oraz podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy. Zaleca się monitorowanie funkcji nerek.

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz spontanicznych doniesień po rejestracji stosowanie everolimusu wiązano z przypadkami amenorii (wtórnej amenorii oraz innych zaburzeń cyklu menstruacyjnego).

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz spontanicznych doniesień w okresie nadzoru po rejestracji stosowanie everolimusu wiązano z przypadkami zapalenia płuc PJP/PCP, czasem zakończonymi śmiercią.

Na podstawie danych z badań klinicznych oraz spontanicznych doniesień w okresie po rejestracji zdarzały się przypadki obrzęku naczynioruchowego zarówno przy współistniejącym stosowaniu inhibitorów ACE, jak i bez nich.

Pacjenci w podeszłym wieku

W połączonej populacji oceny bezpieczeństwa 37 % pacjentów przyjmujących everolimus miało co najmniej 65 lat. Częstotliwość niepożądanych reakcji prowadzących do przerwania leczenia była wyższa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (20 % vs 13 %). Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami prowadzącymi do przerwania leczenia były zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie oraz duszność.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągły nadzór nad stosunkiem korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 5 tabletek w blistrze, 6 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Síntesis España, S.L.

Adres siedziby producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

ul. C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.