Эторикоксиб стада®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭТОРИКОКСИБ СТАДА® (ETORICOXIBSTADA®)

Состав:

действующее вещество: etoricoxib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эторикоксиба 60 мг или 90 мг, или 120 мг;

вспомогательные вещества: кальций гидрофосфат безводный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармеллоза (Е 468), магния стеарат;

оболочка таблетки:

таблетки по 60 мг: гипромеллоза 15 сPs (E 464), лактозы моногидрат,
титана диоксид (Е 171), триацетин (Е 1518), краситель индиго кармин (Е 132) (11-14) (3-5%), краситель оксид железа желтый (Е 172);

таблетки по 90 мг: гипромеллоза 15 сPs (E 464), лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин (Е 1518);

таблетки по 120 мг: гипромеллоза 15 сPs (E 464), лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин (Е 1518), краситель индиго кармин (Е 132) (11-14) (3-5%), краситель оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 60 мг: темно-зеленые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
таблетки по 90 мг: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
таблетки по 120 мг: бледно-зеленые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.
Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. Коксибы. Код АТС M01A H05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эторикоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в пределах клинического диапазона доз. В ходе клинических фармакологических исследований Эторикоксиб® в дозах до 150 мг в сутки дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой фермента, активируемой воспалительным импульсом, и рассматривается как основной фактор, ответственный за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, восприятие боли, когнитивная функция). Также может участвовать в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в ткани вокруг язвы желудка у человека, однако её значение для заживления язв не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки значительно улучшает состояние по показателям боли и оценке пациентом течения заболевания. Эти положительные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение периода до 52 недель. В исследовании подбора дозы эторикоксиб в дозе 60 мг демонстрировал значительно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, по всем трем основным конечным точкам после 6 недель лечения.

У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозах 60 мг и 90 мг один раз в сутки значительно улучшал выраженность боли, воспаление и подвижность. В ходе исследований по оценке доз положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В исследовании по оценке дозы 60 мг по сравнению с 90 мг оба режима дозирования эторикоксиба — 60 мг один раз в сутки и 90 мг один раз в сутки — были более эффективны, чем плацебо. Доза 90 мг один раз в сутки была эффективнее дозы 60 мг по методу Общей оценки боли пациентами (0–100 мм визуальная аналоговая шкала), со средним улучшением –2,71 мм (95 % ДИ: –4,98 мм, –0,45 мм).

У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в сутки в течение 8 дней уменьшал боль средней и тяжелой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг три раза в сутки. Уменьшение интенсивности боли наблюдалось уже через 4 часа после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг один раз в сутки обеспечивает значительное улучшение при болях в позвоночнике, воспалении, ограничении подвижности, а также улучшает функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались на второй день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. Во втором исследовании по оценке дозы 60 мг по сравнению с 90 мг эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки и 90 мг один раз в сутки продемонстрировал схожую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, не продемонстрировавших адекватного ответа при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 недель, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине (0–100 мм визуальная аналоговая шкала) по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно, со средним улучшением –2,70 мм (95 % ДИ: –4,88 мм, –0,52 мм).

В клиническом исследовании послеоперационной зубной боли эторикоксиб в дозе 90 мг, применяемый один раз в сутки до 3 дней, оказывал более выраженное анальгезирующее действие, чем плацебо. В подгруппе пациентов с умеренной болью в исходном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг демонстрировал обезболивающий эффект, сопоставимый с ибупрофеном 600 мг (16,11 против 16,39; P=0,722), и превосходил эффект парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг (11,00; P<0,001) и плацебо (6,84; P<0,001), определяемый по показателю полного облегчения боли через 6 часов. Количество пациентов, сообщавших о применении препаратов экстренного обезболивания в течение 24 часов, составило 40,8 % в группе эторикоксиба 90 мг, 25,5 % для ибупрофена 600 мг каждые 6 часов и 46,7 % в группе парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2 % пациентов, принимавших плацебо. В этом исследовании начало анальгезирующего действия (ощутимое облегчение боли) 90 мг эторикоксиба наблюдалось уже через 28 минут после приема препарата.

Безопасность

Международная исследовательская программа длительного применения эторикоксиба и диклофенака при артрите (MEDAL)

Программа MEDAL была проспективно разработанной программой по оценке безопасности сердечно-сосудистой системы, основанной на объединенных данных трех рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований с активным контролем (исследования MEDAL, EDGE II и EDGE).

В исследовании MEDAL, направленном на оценку влияния на сердечно-сосудистую систему, приняли участие 17 804 пациента с остеоартритом (ОА) и 5700 — с ревматоидным артритом (РА), которые получали эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) и 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в сутки в течение в среднем 20,3 месяца (максимально — 42,3 месяца, медиана — 21,3 месяца). В этом исследовании фиксировались только серьезные побочные реакции и прекращение приема препарата вследствие возникновения любых побочных реакций.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивались желудочно-кишечная переносимость эторикоксиба и диклофенака. В исследовании EDGE приняли участие 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в сутки (в 1,5 раза выше рекомендованной дозы для лечения ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в сутки в течение в среднем 9,1 месяца (максимум — 16,6 месяца, медиана — 11,4 месяца). В исследовании EDGE II приняли участие 4086 пациентов с РА, получавших лечение эторикоксибом в дозе 90 мг в сутки или диклофенаком в дозе 150 мг в сутки в течение в среднем 19,2 месяца (максимум — 33,1 месяца, медиана — 24 месяца).

В объединенной программе MEDAL приняли участие 34 701 пациент с ОА и РА, получавших лечение в течение периода в среднем 17,9 месяца (максимум — 42,3 месяца, медиана — 16,3 месяца); приблизительно 12 800 пациентов получали лечение более 24 месяцев. У пациентов, включенных в эту программу, были различные исходные факторы риска по сердечно-сосудистой системе и желудочно-кишечному тракту (ЖКТ). Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, аортокоронарным шунтированием или транскатетерной коронарной ангиопластикой в течение 6 месяцев до включения в исследование, были исключены. В исследованиях разрешалось применение гастропротекторных препаратов и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах.

Общая безопасность.

Не было существенных различий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции наблюдались чаще при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым (подробно о результатах см. ниже). Побочные реакции со стороны ЖКТ и печени возникали значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также побочных реакций, рассматривавшихся как серьезные или приводящие к отмене препарата в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.

Безопасность по отношению к сердечно-сосудистой системе.

Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) была сопоставимой при применении эторикоксиба и диклофенака (данные суммированы в таблице 1). Не было существенных различий в показателях частоты тромботических осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с сердечно-сосудистым риском. При отдельном рассмотрении относительный риск возникновения подтвержденных серьезных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 мг или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг был одинаковым.

Показатели подтвержденных тромботических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (объединенная программа MEDAL)

Таблица 1

Осложнения		Эторикоксиб (N=16819) 25836 пациенто-лет		Диклофенак (N=16483) 24766 пациенто-лет		Сравнение между группами лечения
		Показатель† (95 % ДИ)		Показатель† (95 % ДИ)		Относительный риск (95 % ДИ)
Подтверждённые серьёзные тромботические побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
По протоколу		1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
По намерению лечиться		1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Подтверждённые осложнения со стороны сердца
По протоколу		0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
По намерению лечиться		0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Подтверждённые цереброваскулярные осложнения
По протоколу	0,34 (0,28; 0,42)		0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
По намерению лечиться	0,33 (0,28; 0,39)		0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Подтверждённые осложнения со стороны периферических сосудов
По протоколу	0,20 (0,15; 0,27)		0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
По намерению лечиться	0,24 (0,20; 0,30)		0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)

†Осложнений на 100 пациенто-лет; ДИ = доверительный интервал. N = общее количество пациентов в популяции по протоколу. По протоколу: все осложнения во время исследуемой терапии или в течение 14 дней после её прекращения (включая пациентов, принимавших < 75 % исследуемого препарата или принимавших неисследуемые нестероидные противовоспалительные препараты >10 % всего периода). По намерению лечиться: все подтверждённые осложнения до окончания исследования (включая пациентов, которые могли подвергнуться вмешательству, не связанному с исследованием, с последующим прекращением приёма исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: 17412 в группе эторикоксиба и 17289 в группе диклофенака.

Показатель сердечно-сосудистой летальности, как и общей летальности, был схожим в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные осложнения.

Приблизительно 50 % пациентов, включённых в исследование MEDAL, имели в анамнезе артериальную гипертензию на начальном этапе. В этом исследовании частота прекращения лечения из-за побочных реакций, связанных с артериальной гипертензией, была статистически выше в группе применения эторикоксиба по сравнению с группой диклофенака. Частота такого побочного эффекта, как застойная сердечная недостаточность (прекращение приёма препарата и серьёзные реакции), была аналогичной при приёме эторикоксиба 60 мг и диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приёме эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг (статистически значимая разница при приёме эторикоксиба 90 мг по сравнению с 150 мг диклофенака в группе ОА MEDAL). Частота подтверждённых побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (события, которые были серьёзными и требовали госпитализации или неотложной помощи), была незначительно выше при приёме эторикоксиба по сравнению с приёмом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций, связанных с отёками, была значительно выше при приёме эторикоксиба по сравнению с приёмом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимая разница при приёме эторикоксиба 90 мг, но не эторикоксиба 60 мг).

Кардиоренальные результаты, полученные в исследованиях EDGE и EDGE II, соответствовали данным, сообщавшимся в исследовании MEDAL.

В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота прекращения лечения в любой группе лечения эторикоксибом (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6 % при артериальной гипертензии, до 1,9 % при отёках и до 1,1 % при застойной сердечной недостаточности, при этом более высокая частота отмены препарата наблюдалась при приёме эторикоксиба 90 мг, чем 60 мг.

Результаты переносимости желудочно-кишечного тракта в программе MEDAL.

Значительно меньший показатель отмены препарата из-за возникновения любого клинического осложнения со стороны ЖКТ (например, диспепсии, боли в животе, язвы) наблюдался при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в каждом из трёх исследований программы MEDAL. Показатели отмены препарата из-за клинических реакций со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования были следующими: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты программы MEDAL по безопасности для ЖКТ.

Общие реакции со стороны верхних отделов ЖКТ определялись как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ, считавшихся осложнёнными, включала перфорации, обструкции и осложнённые кровотечения; подгруппа общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ, считавшихся неосложнёнными, включала неосложнённые кровотечения и неосложнённые язвы. Значительно меньший показатель частоты общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдался при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком. Существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком по показателю частоты осложнённых реакций не было. Для подгруппы таких реакций, как кровотечение в верхних отделах ЖКТ (объединённые осложнённые и неосложнённые), существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком не было. Преимущество эторикоксиба по влиянию на верхние отделы ЖКТ по сравнению с диклофенаком не было статистически значимым у пациентов, одновременно применяющих аспирин в низких дозах (приблизительно 33 % пациентов).

Показатель частоты на 100 пациенто-лет подтверждённых осложнённых и неосложнённых клинических реакций со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы и кровотечения) составлял 0,67 (95 % ДИ 0,57, 0,77) при приёме эторикоксиба и 0,97 (95 % ДИ 0,85, 1,10) при приёме диклофенака, при этом относительный риск составлял 0,69 (95 % ДИ 0,57, 0,83).

Определялся показатель частоты подтверждённых реакций со стороны верхних отделов ЖКТ у пациентов пожилого возраста; наибольшее снижение наблюдалось у пациентов ≥75 лет (1,35 [95 % ДИ 0,94, 1,87] реакций на 100 пациентов-лет для эторикоксиба по сравнению с 2,78 [95 % ДИ 2,14, 3,56] при приёме диклофенака).

Показатели частоты подтверждённых клинических реакций со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкой или толстой кишки, обструкция или кровотечение) статистически не различались при применении эторикоксиба и диклофенака.

Результаты программы MEDAL по безопасности для печени.

Эторикоксиб ассоциировался со статистически значимо меньшей частотой отмены препарата из-за побочных реакций со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединённой программе MEDAL 0,3 % пациентов, принимавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, принимавших диклофенак, прекратили применение препарата из-за побочных реакций со стороны печени. Показатель на 100 пациенто-лет составлял 0,22 при применении эторикоксиба и 1,84 при применении диклофенака (р-значение было <0,001 для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком). Однако в программе MEDAL большинство побочных реакций со стороны печени были несерьёзными.

Дополнительные данные по безопасности для сердечно-сосудистой системы в отношении тромботических осложнений

В ходе клинических исследований, за исключением исследований программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозах ≥60 мг в сутки в течение 12 недель и дольше. Не было значимого различия в показателе подтверждённых серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или другие НПВП (за исключением напроксена). Однако частота таких реакций была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с теми, кто получал напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Различие антитромботической активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов группы риска развития тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Дополнительные данные по безопасности для ЖКТ

Во время двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследований кумулятивная частота возникновения гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 120 мг 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими лечение напроксеном в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофеном в дозе

800 мг 3 раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба, чем плацебо.

Исследование функции почек у пациентов пожилого возраста

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами оценивалось влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза в сутки), напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) и плацебо на выведение натрия с мочой, артериальное давление и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, соблюдающих диету с содержанием соли 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказывали схожее влияние на выведение натрия с мочой при двухнедельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение по сравнению с плацебо систолического артериального давления; однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического давления по сравнению с исходным уровнем: эторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приёме. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 %. После приёма 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация в плазме крови (среднее геометрическое значение Cmax = 3,6 мкг/мл) наблюдается приблизительно через 1 час (Tmax) после приёма натощак у взрослых. Среднее геометрическое значение AUC0–24 составляет 37,8 мкг×ч/мл. В пределах клинического диапазона дозировок фармакокинетика эторикоксиба является линейной. При приёме препарата в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что характеризовалось снижением Cmax на 36 % и увеличением Tmax на 2 часа. Эти данные не считаются клинически значимыми. В ходе клинических исследований эторикоксиб применяли независимо от приёма пищи.

Распределение.

Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмы крови человека при концентрациях от 0,05 до 5 мкг/мл. Объём распределения при равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 120 л у человека.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через гематоэнцефалический барьер у крыс.

Метаболизм.

Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1 % дозы выводится с мочой в виде исходного препарата. Основной путь метаболизма — образование производного 6'-гидроксиметила путём каталитического действия ферментов цитохрома. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo.

У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является производное 6'-карбоксиловой кислоты эторикоксиба, образующееся при дальнейшем окислении производного

6'-гидроксиметила. Эти основные метаболиты либо не проявляют активности, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение.

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам 25 мг меченого радиоизотопом эторикоксиба 70 % радиоактивного препарата выводится с мочой, и 20 % — с калом, в основном в виде метаболитов. Менее 2 % выводится в виде неизменённого препарата.

Выведение эторикоксиба происходит почти полностью через метаболизм с последующим выведением почками. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки с показателем кумуляции приблизительно 2, что соответствует периоду полувыведения приблизительно 22 часа. Клиренс плазмы крови после внутривенного введения 25 мг препарата составляет приблизительно 50 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) схожа с фармакокинетикой у более молодых пациентов.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба схожа у мужчин и женщин.

Нарушение функции печени. У пациентов с лёгким нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель AUC приблизительно на 16 % выше, чем у здоровых добровольцев при той же дозировке препарата. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через день средний показатель AUC был схож с показателем у здоровых добровольцев, принимавших препарат в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно. Нет клинических или фармакокинетических данных по пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью).

Нарушение функции почек. Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, не отличается существенно от фармакокинетики у здоровых добровольцев. При гемодиализе препарат почти не выводится (клиренс диализа — приблизительно 50 мл/мин).

Дети. Фармакокинетика эторикоксиба у детей (возрастом до 12 лет) не изучалась.

В ходе исследований фармакокинетики (n=16), проводившихся с участием подростков (возрастом от 12 до 17 лет), фармакокинетика у пациентов с массой тела 40–60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки, и у пациентов с массой тела более 60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, была схожа с фармакокинетикой у взрослых, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба детям не установлены.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическая терапия при остеоартрите, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, а также при боли и признаках воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.

Кратковременное лечение умеренной послеоперационной боли, связанной со стоматологическими операциями.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков у пациента.

Противопоказания.

Препарат ЭТОРИКОКСИБ СТАДА® противопоказан:

при гиперчувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
при активной пептической язве или активном желудочно-кишечном кровотечении;
пациентам, у которых возникал бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2);
в период беременности или грудного вскармливания;
при тяжелых нарушениях функции печени (альбумин сыворотки крови <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Child–Pugh);
если рассчитанный клиренс креатинина почек < 30 мл/мин;
детям в возрасте до 16 лет;
при воспалительных заболеваниях кишечника;
при застойной сердечной недостаточности (NYHA II–IV);
пациентам с артериальной гипертензией, у которых показатели артериального давления постоянно превышают 140/90 мм рт. ст. и недостаточно контролируются;
при диагностированной ишемической болезни сердца, заболеваниях периферических артерий и/или цереброваскулярных заболеваниях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Пероральные антикоагулянты. У пациентов, состояние которых стабилизировано постоянным применением варфарина, приём эторикоксиба в дозе 120 мг в сутки сопровождается увеличением протромбинового времени международного нормализованного отношения (МНО) примерно на 13 %. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует часто проверять показатели протромбинового времени МНО, особенно в первые дни приёма эторикоксиба или при изменении его дозировки.

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Нестероидные противовоспалительные средства могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с ослабленной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно имеет обратимый характер. Следует учитывать возможность таких взаимодействий у пациентов, принимающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такие комбинации следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Следует обеспечить адекватную гидратацию и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированного лечения, а также с определённой периодичностью в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния применение эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в сутки). Эторикоксиб можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба увеличивает частоту возникновения язв ЖКТ и других осложнений по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендуется одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих установленные для профилактики, а также с другими нестероидными противовоспалительными средствами.

Циклоспорин и такролимус. Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, одновременное применение нестероидных противовоспалительных средств с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксическое действие последних. Следует контролировать функцию почек при одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов.

Литий. Нестероидные противовоспалительные средства ослабляют выведение лития почками, тем самым повышая уровень лития в плазме крови. При необходимости следует проводить тщательный контроль уровня лития в крови и корректировать дозу лития в течение одновременного применения этих препаратов, а также при прекращении применения нестероидных противовоспалительных средств.

Метотрексат. В ходе двух исследований изучали эффекты эторикоксиба при применении в дозах 60, 90 или 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней у пациентов, получавших метотрексат 1 раз в неделю в дозе от 7,5 до 20 мг при ревматоидном артрите. Эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг не влиял на концентрацию в плазме крови или почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг не наблюдалось влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата, тогда как в другом исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28 %, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13 %. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует проводить соответствующий мониторинг на предмет появления токсического действия метотрексата.

Пероральные контрацептивы. Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтиндрона, в течение 21 дня приводил к повышению AUC_0-24 этинилэстрадиола в равновесном состоянии на 37 %. Эторикоксиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или через 12 часов повышал в равновесном состоянии значения AUC_0-24 этинилэстрадиола на 50–60 %. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива с различным содержанием этинилэстрадиола, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличивать частоту возникновения побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозной тромбоэмболии у женщин из группы риска).

Гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Приём 120 мг эторикоксиба с гормональными препаратами, включающими конъюгированные эстрогены (0,625 мг Примарина™), в течение 28 дней увеличивает средний показатель AUC_0-24 в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41 %), эквилина (на 76 %) и 17-β-эстрадиола (на 22 %). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (60 и 90 мг), не изучалось. По сравнению с увеличением при монотерапии препаратом Примарин™ дозировки с 0,625 до 1,25 мг, влияние эторикоксиба в дозах 120 мг на экспозицию (AUC_0-24) эстрогеновых компонентов препарата Примарин™ было меньше, чем наполовину. Клиническое значение такого повышения неизвестно, а приём высоких доз препарата Примарин™ одновременно с эторикоксибом не изучался. Следует учитывать такое увеличение концентрации эстрогена при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном применении с эторикоксибом, поскольку рост экспозиции эстрогена повышает риск возникновения побочных реакций при заместительной гормонотерапии.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях взаимодействия эторикоксиб не проявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. При применении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней здоровым добровольцам не наблюдалось влияния на показатель AUC_0-24 в равновесном состоянии и на выведение дигоксина почками. Наблюдалось увеличение показателя C_max дигоксина (примерно на 33 %). Такое повышение, как правило, не является существенным у большинства пациентов. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском токсического действия дигоксина при одновременном назначении эторикоксиба и дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами

Эторикоксиб является ингибитором активности человеческой сульфотрансферазы, в частности SULT1E1, а также может повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку в настоящее время данных о влиянии многочисленных сульфотрансфераз недостаточно, а клинические эффекты многих препаратов изучаются, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися главным образом человеческими сульфотрансферазами (такими как пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP

По данным исследований in vitro, не ожидается ингибирование цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не влияло на активность печеночного CYP3A4, определённую по дыхательному тесту с эритромицином.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма эторикоксиба, но их количественные характеристики не изучались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4. При применении здоровыми добровольцами в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней кетоконазол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба в разовой дозе 60 мг (увеличение AUC на 43 %).

Вориконазол и миконазол. Одновременное применение перорального вориконазола или миконазола в виде орального геля для местного применения (мощные ингибиторы CYP3A4) с эторикоксибом приводило к незначительному повышению экспозиции эторикоксиба, которое, однако, не считалось клинически значимым согласно опубликованным данным.

Рифампицин. Одновременное назначение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65 %. Это может сопровождаться повторным проявлением симптомов при одновременном применении с эторикоксибом. В то время как такие данные могут указывать на необходимость увеличения дозы, не рекомендуется применять эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку не изучалось комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах.

Антациды. Антацидные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Особенности применения.

Влияние на желудочно-кишечный тракт.

Сообщалось о осложнениях со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эторикоксиб.

Нестероидные противовоспалительные средства следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта; пациентам пожилого возраста, пациентам, которые одновременно применяют другие нестероидные противовоспалительные средства или ацетилсалициловую кислоту, а также пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, а именно — язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.

Существует дополнительный риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечная язва или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В ходе длительных клинических исследований не наблюдалось выраженного различия в безопасности по отношению к желудочно-кишечному тракту при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и нестероидных противовоспалительных средств + ацетилсалициловая кислота.

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

Клинические исследования указывают на то, что применение лекарственных средств класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми нестероидными противовоспалительными средствами. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает при увеличении дозы и длительности применения эторикоксиба, препарат следует назначать на максимально короткий срок и в минимальных эффективных суточных дозах. Следует периодически пересматривать необходимость симптоматического облегчения боли и реакцию на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) эторикоксиб следует назначать только после тщательной оценки риска развития осложнений.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применение ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Поэтому не следует отменять антиагрегантные препаратты.

Влияние на почки.

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, сопровождающихся ухудшением почечной перфузии, применение эторикоксиба может привести к ослаблению образования простагландинов и, как следствие, почечного кровотока, тем самым ухудшая функцию почек. Высокий риск развития такой реакции существует у пациентов с уже имеющимся выраженным нарушением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов следует контролировать функцию почек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия.

Как и при применении других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия наблюдались у пациентов, которым применяли эторикоксиб. Все нестероидные противовоспалительные средства, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Информацию о дозозависимой реакции см. в разделе «Фармакологические свойства», «Фармакодинамика». Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также пациентам с отеками, возникшими по любым другим причинам. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует принять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более частой и тяжелой артериальной гипертензии по сравнению с некоторыми другими НПВП и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Поэтому артериальную гипертензию следует контролировать до начала лечения эторикоксибом, и особое внимание следует уделить контролю артериального давления во время лечения эторикоксибом. Артериальное давление следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения, а затем — периодически. Если артериальное давление значительно повышается, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Влияние на печень.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (примерно в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось примерно у 1 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и принимавших эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг в сутки в течение периода до 1 года.

Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами нарушения функции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза выше верхней границы нормы) эторикоксиб следует отменить.

Общие указания.

Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функции любой из указанных выше систем органов, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Следует обеспечить соответствующее медицинское наблюдение при применении эторикоксиба пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или сердца.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Рекомендуется провести регидратацию до начала применения эторикоксиба.

О развитии серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, очень редко сообщалось при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 в ходе постмаркетингового наблюдения (см. раздел «Побочные реакции»). Наибольший риск развития таких реакций — в начале терапии, а начало их проявлений в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения. Серьезные реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия и ангионевротический отек) наблюдались у пациентов, принимавших эторикоксиб. Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любой препарат в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых проявлениях сыпи на коже, поражения слизистой оболочки или других признаках гиперчувствительности.

При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.

С осторожностью следует одновременно назначать эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ/синтез простагландинов, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Препарат ЭТОРИКОКСИБ СТАДА® содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных неизвестен. Применение эторикоксиба в течение последнего триместра беременности, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может приводить к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию боталловой протоки. Сообщалось о случаях нарушения функции почек плода, что приводило к уменьшению объема амниотической жидкости (олигогидрамнион) у беременных женщин, принимавших нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на двадцатой неделе беременности или позже. В некоторых случаях это может приводить к нарушению функции почек у новорожденных. Указанные эффекты могут возникать вскоре после начала лечения НПВП; олигогидрамнион обычно обратим после прекращения лечения. Применение эторикоксиба противопоказано в период беременности. Если женщина забеременела во время лечения, эторикоксиб необходимо отменить.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эторикоксиб в грудное молоко. Известно, что у крыс эторикоксиб проникает в молоко. Женщинам, применяющим эторикоксиб, не следует кормить грудью.

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба возникает головокружение, вертиго или сонливость, не должны управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

ЭТОРИКОКСИБ СТАДА® применять перорально. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Начало действия препарата наступает быстрее при приёме натощак. Это следует учитывать при необходимости быстрого облегчения симптомов.

Поскольку риск развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба возрастает при увеличении дозы и продолжительности экспозиции, следует проводить кратчайшие курсы лечения с использованием наименьших эффективных суточных доз. Необходимо периодически переоценивать потребность в облегчении симптомов и ответ на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Остеоартрит.

Рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном облегчении симптомов увеличение дозы до 60 мг 1 раз в сутки может повысить эффективность. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть возможность других методов лечения.

Ревматоидный артрит.

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном облегчении симптомов увеличение дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшить терапевтический эффект. После достижения клинической стабилизации пациента целесообразно снизить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть возможность других методов лечения.

Анкилозирующий спондилит.

Острая боль.

При возникновении острой боли эторикоксиб можно применять только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит.

Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. В ходе клинических исследований острого подагрического артрита эторикоксиб применяли в течение 8 дней.

Послеоперационная боль, связанная с зубоврачебным хирургическим вмешательством.

Рекомендуемая доза — 90 мг 1 раз в сутки в течение максимум 3 дней. Некоторым пациентам может потребоваться дополнительная послеоперационная анальгезия.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались. Поэтому:

доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг в сутки;
доза при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг в сутки;
доза при острой подагре не должна превышать 120 мг в сутки в течение максимального периода лечения 8 дней;
доза при острой боли после стоматологического хирургического вмешательства не должна превышать 90 мг в сутки в течение максимального трёхдневного периода.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется для пациентов пожилого возраста. Как и при применении других препаратов, препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Нарушение функции печени.

Независимо от показания, пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в сутки.

Клинический опыт применения ограничен, особенно у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Отсутствует клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжёлой формой нарушения функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью); поэтому препарат противопоказан таким пациентам.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Применение эторикоксиба пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин противопоказано.

Дети.

Эторикоксиб противопоказан детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка.

В ходе клинических исследований применение однократной дозы эторикоксиба до 500 мг или многократный приём до 150 мг в сутки в течение 21 дня не вызывало значительных токсических эффектов. Сообщалось о случаях острой передозировки эторикоксибом, хотя в большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Наблюдаемые побочные реакции были сопоставимы с профилем безопасности эторикоксиба (такие как реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, сердца и почек).

При передозировке целесообразно применить обычные поддерживающие мероприятия, например удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, клиническое наблюдение, а при необходимости — проведение поддерживающей терапии.

Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; неизвестно, выводится ли препарат при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Безопасность применения эторикоксиба оценивали в ходе клинических исследований с участием 9295 пациентов, включая 6757 пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины и анкилозирующим спондилитом (приблизительно 600 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали лечение в течение 1 года и более).

В ходе клинических исследований профиль нежелательных явлений был сопоставим у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, принимавших эторикоксиб в течение 1 года и более.

В клиническом исследовании с участием пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб назначали в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней. Профиль нежелательных явлений в этом исследовании в целом был таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

В рамках программы оценки безопасности для сердечно-сосудистой системы, по данным трёх контролируемых исследований с активным препаратом сравнения, 17 412 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали эторикоксиб (в дозах 60 мг или 90 мг) в среднем в течение приблизительно 18 месяцев. Данные о безопасности и более подробная информация об этой программе приведены в разделе «Фармакологические свойства».

В ходе клинических исследований с участием пациентов с острым послеоперационным болем после стоматологических хирургических вмешательств, включая 614 пациентов, получавших эторикоксиб (в дозах 90 мг или 120 мг), профиль нежелательных явлений в целом был таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщали чаще при применении препарата, чем плацебо, в ходе клинических исследований с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилитом, которые принимали эторикоксиб в дозе 60 мг или 90 мг в течение 12 недель (исследования по программе MEDAL, краткосрочные исследования при острой боли и послеприменительный опыт).

Таблица 2

Класс системы органов	Побочные реакции	Категория частоты*
Инфекции и инвазии	альвеолярный остит	часто
Инфекции и инвазии	гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей	нечасто
Со стороны крови и лимфатической системы	анемия (преимущественно вследствие желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения	нечасто
Со стороны иммунной системы	гиперчувствительность‡ ß	нечасто
Со стороны иммунной системы	ангионевротический отек/анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок‡	редко
Нарушения метаболизма и питания	отеки/задержка жидкости	часто
Нарушения метаболизма и питания	снижение или повышение аппетита, увеличение массы тела	нечасто
Психические нарушения	тревожность, депрессия, ухудшение когнитивной функции, галлюцинации‡	нечасто
Психические нарушения	спутанность сознания‡, беспокойство‡	редко
Со стороны нервной системы	головокружение, головная боль	часто
Со стороны нервной системы	дисгевзия, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость	нечасто
Со стороны органов зрения	нечеткость зрения, конъюнктивит	нечасто
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	шум в ушах, головокружение	нечасто
Со стороны сердца	учащенное сердцебиение, аритмия‡	часто
Со стороны сердца	фибрилляция предсердий, тахикардия‡, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия‡, инфаркт миокарда§	нечасто
Со стороны сосудистой системы	гипертензия	часто
Со стороны сосудистой системы	приливы, инсульт§, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз‡, васкулит‡	нечасто
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	бронхоспазм‡	часто
	кашель, одышка, носовое кровотечение	нечасто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	боль в животе	очень часто
	запор, метеоризм, гастрит, изжога/кислый рефлюкс, диарея, диспепсия/дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, рвота, эзофагит, язвы полости рта	часто
	вздутие живота, изменение характера перистальтики кишечника, сухость во рту, гастродуоденальные язвы, пептические язвы, включая перфорацию и желудочно-кишечное кровотечение, синдром раздраженного кишечника, панкреатит‡	нечасто
Со стороны гепатобилиарной системы	повышение АЛТ, повышение АСТ	часто
	гепатит‡	редко
	печеночная недостаточность‡, желтуха‡	редко†
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	экхимоз	часто
	отек лица, зуд, сыпь, эритема‡, крапивница‡	нечасто
	синдром Стивенса‒Джонсона‡, токсический эпидермальный некролиз‡, стойкая медикаментозная эритема‡	редко†
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	спазмы/судороги мышц, боль/скованность в скелетно-мышечной системе	нечасто
Со стороны почек и мочевыделительной системы	протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность/дисфункция‡ (см. раздел «Особенности применения»)	нечасто
Нарушения общего состояния и нарушения, связанные со способом применения	астения/утомляемость, гриппоподобные симптомы	часто
	боль в грудной клетке	нечасто
Лабораторные исследования	повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты	нечасто
Лабораторные исследования	снижение уровня натрия в крови	редко

*Категория частоты определяется для каждого термина побочного явления по частоте в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

‡Побочная реакция выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота определялась по максимальной частоте в клинических исследованиях (данные собраны по показаниям и утверждённой дозе).

†Категория частоты «редко» определялась в соответствии с руководством по краткой характеристике лекарственного средства (SmPC) (2-е пересмотренное издание, сентябрь 2009 г.) на основании рассчитанной верхней границы 95 % доверительного интервала для 0 явлений с учётом количества участников, принимавших препарат, при анализе данных III фазы, объединённых по дозе и показанию для ЭТОРИКОКСИБ СТАДА® (n=15 470).

ßПовышенная чувствительность включает понятия: аллергия, лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, гиперчувствительность, гиперчувствительность неуточнённая, реакция гиперчувствительности и неуточнённая аллергия.

§По результатам анализа длительных исследований с плацебо- и активным контролем, селективные ингибиторы ЦОГ-2 ассоциировались с увеличением риска развития серьёзных артериальных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. На основании имеющихся данных, маловероятно, что увеличение абсолютного риска возникновения таких явлений превысит 1 % в год (нечасто).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Квалифицированным работникам в области здравоохранения рекомендуется сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

При применении НПВП сообщалось о таких серьёзных побочных реакциях: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром, поэтому нельзя исключать их возникновение при применении эторикоксиба.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Данный лекарственный препарат не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для таблеток 60 мг и 90 мг

По 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере, по 2, 5 или 10 блистеров в картонной коробке.

Для таблеток 120 мг

По 7 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

СТАДА Арцнаймиттель АГ, Германия (выпуск серий).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Штадаштрассе 2–18, 61118 Бад-Годесберг, Германия.