Этопозид-мили

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭТОПОЗИД-МИЛИ (ETOPOSIDE-MILI)

Состав:

действующее вещество: etoposide;

1 мл раствора содержит 20 мг этопозида;

вспомогательные вещества: бензиловый спирт*, полиэтиленгликоль 300, кислота лимонная безводная; полисорбат 80, этанол 96%**.

*содержание бензилового спирта в препарате составляет 30 мг.

**содержание этанола в препарате составляет 30,5 % по объёму.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Производные подофиллотоксина.

Код АТХ L01C B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Этопозид является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, которое в значительной степени зависит от дозы и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (фермента, разрезающего ДНК) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе. В результате образуются однонитевые и двухнитевые разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и продолжительности экспозиции этопозидом. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофиллотоксинов, он не вызывает накопления клеток на стадии метафазы.

Фармакокинетика.

Наблюдается значительная межсубъектная вариабельность фармакокинетических показателей. Этопозид быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 94 %. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе составляет приблизительно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе — от 4 до 11 часов. Этопозид относительно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Приблизительно 45 % дозы выводится с мочой, две трети от этой величины экскретируются в течение 72 часов в виде неизменённого исходного соединения. Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут вытеснять этопозид, связанный с белками плазмы крови.

Клинические характеристики.

Показания.

• Мелкоклеточный рак легких.
• Несеминомная карцинома яичка.
• Острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ОМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB) в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.
• Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукционная терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинских лимфом и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарциномы.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к этопозиду или другим компонентам препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин).
• Выраженное угнетение функции костного мозга.
• Этопозид нельзя вводить внутрьартериально или внутрьполостно (в плевральную, брюшную или другие полости).
• Острые инфекции.
• Применение вакцины против желтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения препаратом у пациентов с иммуносупрессией.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Приготовление растворов для инфузий следует проводить в изолированной камере или вытяжном шкафу для работы с цитостатиками. При этом необходимо использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты и колпаки или комбинезоны). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. В случае попадания препарата на кожу или слизистые оболочки пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды.

Беременному медицинскому персоналу запрещается работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и их введении, должны уничтожаться в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Этопозид может потенцировать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (в частности циклоспорина). При одновременной терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса этопозида.

Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом.

Этопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы крови.

Экспериментально установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.

Информация о применении этопозида в сочетании с препаратами, ингибирующими активность фосфатазы (например, гидрохлоридом левамизола), отсутствует.

Комбинированная терапия с цисплатином связана со снижением общего клиренса этопозида. Применение в сочетании с фенитоином, напротив, связано с увеличением общего клиренса этопозида и снижением его эффективности.

Сопутствующая терапия варфарином может вызвать увеличение международного нормализованного соотношения (МНО). Рекомендуется тщательное наблюдение за протромбиновым временем.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может привести к развитию тяжелых и летальных инфекций.

Потенциально благоприятные взаимодействия

При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.

Особенности применения.

Концентрат для раствора для инфузий Этопозид-Мили нельзя вводить неразбавленным.

Этопозид-Мили можно разводить только 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должна превышать 0,4 мг/мл из-за риска образования осадка.

Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, практически не содержащие механических включений.

Лечение этопозидом проводят под наблюдением врача-онколога.

Если до терапии этопозидом проводилась лучевая и/или химиотерапия, лечение этопозидом нельзя начинать до восстановления нормальной функции костного мозга.

Во время применения могут возникать реакции в месте инъекции. При внутривенном введении этопозида следует соблюдать осторожность, чтобы избежать экстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать за местом введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата. На данный момент неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации.

Препарат этопозид не рекомендуется применять у пациентов с количеством нейтрофилов < 1 500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) или с количеством тромбоцитов < 100 000/мм³ (100 × 10⁹/л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием. Необходимо провести модификацию дозировки после применения начальной дозы, если количество нейтрофилов менее 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов менее 25 000/мм³ (25 × 10⁹/л), если возникают другие признаки токсичности степени тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса менее 50 мл/мин.

Развитие острого лейкоза, который может сопровождаться миелодиспластическим синдромом, было зарегистрировано у пациентов, проходивших химиотерапию с применением препаратов, содержащих этопозид.

Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии со смертельным исходом после введения препарата этопозид. Пациентов, проходящих терапию препаратом этопозид, необходимо регулярно и тщательно обследовать на наличие миелосупрессии как во время, так и после терапии.

Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные печеночные пробы. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000/мм³, а тромбоцитов — менее 50000/мм³, лечение необходимо приостановить до нормализации гематологических показателей (количество лейкоцитов > 4000/мм³, тромбоцитов > 100000/мм³). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга, зависит от того, применяется этопозид в виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические показатели нормализуются в течение 21 дня.

Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.

При введении этопозида возможны анафилактические реакции (приливы, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия).

Тошнота и рвота отмечаются у 30–40 % пациентов. Применение противорвотных средств позволяет уменьшить интенсивность этих побочных реакций.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки полости рта, а также пациентам, ранее получавшим лучевую или химиотерапию.

В отдельных случаях у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без неё). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида > 2000 мг/м² поверхности тела.

Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичного лейкоза, в настоящее время неизвестны. Указывалась роль как схем лечения, так и накопления препарата этопозид, но они не описаны чётко. В некоторых случаях вторичного лейкоза у пациентов, проходивших терапию эпиподофиллотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичным лейкозом после химиотерапии по схемам, не включавшим препараты-эпиподофиллотоксины, и с лейкозом, развившимся de novo. Другим фактором, связанным со вторичным лейкозом у пациентов, проходивших терапию эпиподофиллотоксинами, был короткий латентный период — медианный срок развития лейкоза составлял приблизительно 32 месяца.

Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на препарат этопозид, симптомами которых являются озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и снижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистаминные средства или плазмозаменители по усмотрению врача. Повышенный риск возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с инфузией, наблюдался при применении встроенных в инфузионную систему фильтров (in-line filters) во время введения этопозида. Не следует использовать встроенные в инфузионную систему фильтры (in-line filters). Введение препарата этопозид должно осуществляться только путём медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30–60 минут), поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций. Во всех случаях, когда применение препарата этопозид выбрано для химиотерапии, врач должен оценить необходимость и пользу от препарата по сравнению с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций поддаются коррекции, если их выявить своевременно. При возникновении тяжёлых реакций необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить его приём, а также применить корректирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно, с надлежащей оценкой дальнейшей необходимости в приёме препарата, а также с учётом возможного повторного возникновения токсичности. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приёмом препарата этопозид. У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью необходимо регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления.

В 1 мл препарата Этопозид-Мили содержится 260,6 мг этанола. При дозе 120 мг/м² пациент с площадью поверхности тела 1,6 м² получает 2,5 г этанола. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или тем, кто принимает дисульфирам. Также этот факт следует принимать во внимание при лечении беременных и кормящих грудью женщин, детей, пациентов с особым риском, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Инъекции препарата этопозид содержат полисорбат 80. У группе недоношенных детей применение инъекционного продукта витамина Е, который также содержит полисорбат 80, вызвало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций лёгких, тромбоцитопению и асцит.

Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его нельзя назначать детям в возрасте до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт может вызвать токсические и аллергические реакции у детей до 3 лет.

Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при длительной терапии.

Поскольку этопозид может оказывать генотоксическое действие, мужчинам не рекомендуется зачинать детей в процессе лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.

С учётом возможного развития необратимого бесплодия мужчинам-пациентам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации своей спермы до начала терапии этопозидом.

Острая почечная недостаточность

Сообщалось о случаях обратимой острой почечной недостаточности, преимущественно у детей, которым при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток применяли высокие дозы этопозида (2220 мг/м² или 60 мг/кг) в сочетании с общим облучением. Функцию почек следует оценивать до и после введения этопозида до её полного восстановления.

Нарушения функции почек

Пациентам со средней (клиренс креатинина от 15 до 50 мл/мин) или тяжёлой (клиренс креатинина <15 мл/мин) степенью нарушения функции почек, проходящим гемодиализ, этопозид следует применять в более низкой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо определить гематологические параметры и корректировать дозу в последующих циклах, исходя из гематологической токсичности и клинического эффекта у пациентов со средними и тяжёлыми нарушениями функции почек.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Имеются основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьёзные пороки развития плода, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, за исключением случаев жизненных показаний.

Во время лечения препаратом пациенткам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные контрацептивные средства для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учётом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.

На данный момент неизвестно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения этопозидом кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами не проводилось.

Поскольку этопозид может вызывать повышенную утомляемость и транзиторную слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Способ применения и дозы.

Этопозид-Мили следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии (обычно в течение 30–60 минут), поскольку при быстрых внутривенных инфузиях может развиться гипотензия.

Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации этопозида 0,2–0,4 мг/мл (обычно не более 0,25 мг/мл). Затем разведённый раствор вводят внутривенно инфузионно в течение не менее 30 минут.

Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации.

Этопозид-Мили рекомендуется вводить в дозе 60–120 мг/м² поверхности тела в сутки в течение 5 дней подряд. Поскольку этопозид угнетает функцию костного мозга, курсы лечения повторяют с интервалами не менее 10–20 дней.

При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Начинать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации количества форменных элементов крови.

Дозировку препарата этопозид следует корректировать с учётом миелосупрессивных эффектов других препаратов в комбинации или последствий предыдущей лучевой терапии или химиотерапии, которые могут снижать резерв костного мозга.

Новый курс терапии препаратом этопозид следует начинать только при количестве нейтрофилов не менее 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) и количестве тромбоцитов — не менее 100 000/мм³ (100 × 10⁹/л), за исключением случаев, когда снижение показателей обусловлено новообразованием.

Коррекцию дозировки после применения начальной дозы следует проводить, если количество нейтрофилов менее 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) в течение 5 и более дней или если снижение сопровождается лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов менее 25 000/мм³ (25 × 10⁹/л), при возникновении других признаков токсичности степени тяжести 3 или 4, а также если клиренс креатинина менее 50 мл/мин.

Лечение пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать основные гематологические показатели и показатели функции почек. Коррекция дозы этопозида в зависимости от клиренса креатинина проводится в соответствии с приведёнными ниже рекомендациями.

Далее дозировка должна основываться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. В настоящее время отсутствуют данные относительно оптимальной дозировки у группы пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин, поэтому рекомендуется дальнейшее снижение дозы у данной группы.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей достаточно не изучены.

С учётом ограниченного опыта применения препарата у детей, следует тщательно оценить целесообразность применения этопозида с учётом потенциальной пользы и возможного риска.

Передозировка.

Внутривенное введение этопозида в общей дозе 2,4–3,5 г/м² площади поверхности тела в течение трёх дней вызвало тяжёлый мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжёлых гепатотоксических эффектах и развитии метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендованные. Специфический антидот этопозида неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

Побочные реакции.

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы этопозида и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастают.

Инфекции * и инвазии: ветряная оспа, сепсис, простуда.

*включая оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и других оппортунистических инфекций.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, получавших этопозид в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии эпиподофиллотоксинами была выявлена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших эпиподофиллотоксины, была короткой (в среднем 32 месяца).

Изменения со стороны системы крови и лимфатической системы: миелосупрессия (с летальным исходом), лейкопения и тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5–15 дней после введения препарата (гранулоцитов — через 7–14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24–28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Снижение уровня гемоглобина (приблизительно на 40 %), анемия, инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (с такими проявлениями, как недомогание, озноб, лихорадка, приливы крови к лицу, тахикардия, одышка, апноэ, бронхоспазм, артериальная гипотензия), ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактический шок. Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорными агентами (например, адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.

В отдельных случаях реакции гиперчувствительности могут быть вызваны бензиловым спиртом, входящим в состав препарата.

Метаболические расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз, синдром лизиса опухоли (часто с летальным исходом).

Неврологические расстройства: периферическая нейропатия, судороги (эпизодически связанные с аллергическими реакциями), симптомы нейротоксичности (в т.ч. сонливость, повышенная утомляемость), спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, изменения вкуса, транзиторная корковая слепота, онемение конечностей, головная боль.

Изменения со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.

Кардиальные расстройства: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боль в области сердца, патологические изменения на электрокардиограмме.

Сосудистые расстройства: нестабильная систолическая гипотензия, сопровождающая быстрое внутривенное введение (при снижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется); артериальная гипертензия и приливы крови к лицу (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; кашель, ларингоспазм, цианоз; интерстициальный пневмонит/лёгочный фиброз, пневмония, одышка, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, заложенность носа.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, диарея, анорексия; воспаление слизистых оболочек полости рта (включая стоматит и эзофагит); боль в области живота, запор, дисфагия, дисгевзия.

Гепатобилиарные расстройства: поскольку в печени достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию печени вследствие кумуляции, повышения уровней печеночных ферментов, повышения уровней аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, повышенное потоотделение, кожные высыпания, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, алопеция, зуд, дерматит, гиперемия, включая гиперемию лица, рецидив симптомов лучевого дерматита.

Изменения со стороны почек и мочевыделительной системы: поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции, повышения уровня мочевины и креатинина, острая почечная недостаточность.

Репродуктивные расстройства: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Системные расстройства и местные реакции: астения, общее недомогание, экстравазация (с токсичностью окружающих мягких тканей, отеком, болью, воспалением соединительной ткани и некрозом кожи), флебит.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Этопозид-Мили не следует разводить буферными растворами с рН > 8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Этопозид-Мили нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилонитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразбавленным концентратом для инфузий Этопозид-Мили, 20 мг/мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Упаковка.

Концентрат для раствора для инфузий в стеклянных флаконах по 50 мг/2,5 мл; 100 мг/5 мл; 200 мг/10 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Венус Ремедис Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес осуществления его деятельности.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЭРИР Фейз-И (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия.

Заявитель. Мили Хелскере Лимитед.

Местонахождение заявителя. 2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.