Etopósido-Mili

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ETOPOSIDE-MILI (ETOPOSIDE-MILI)

Composición:

principio activo: etoposide;

1 ml de solución contiene 20 mg de etopósido;

excipientes: alcohol bencílico*, polietilenglicol 300, ácido cítrico anhidro, polisorbato 80, etanol 96%**.

*el contenido de alcohol bencílico en el medicamento es de 30 mg.

**el contenido de etanol en el medicamento es del 30,5 % en volumen.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Derivados del podofilotoxina.

Código ATC L01C B01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina. Ejerce un marcado efecto citotóxico, que depende en gran medida de la dosis y del esquema de tratamiento. El etopósido actúa sobre la función de la topoisomerasa II (una enzima que corta el ADN) e inhibe la síntesis de ADN en la fase terminal. Como resultado, se producen roturas monocatenarias y bicatenarias en el ADN. El efecto citotóxico depende de la concentración y de la duración de la exposición al etopósido. El fármaco bloquea la mitosis, provocando la muerte celular en la fase S y en la fase G2 temprana del ciclo celular. A diferencia de otros podofilotoxinas conocidos, no provoca la acumulación de células en la fase de metafase.

Farmacocinética.

Se observa una marcada variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos. El etopósido se distribuye rápidamente en el organismo. La unión a las proteínas del plasma sanguíneo es de aproximadamente el 94 %. La farmacocinética del etopósido tras administración intravenosa sigue un modelo bifásico de dos compartimentos. El período de semivida en la primera fase es de aproximadamente 1,5 horas, y el período de semivida en la fase terminal oscila entre 4 y 11 horas. El etopósido penetra relativamente mal en el líquido cefalorraquídeo. Aproximadamente el 45 % de la dosis se elimina por orina, de la cual dos tercios se excretan en forma inalterada durante las primeras 72 horas. El fenilbutazona, el salicilato de sodio y el ácido salicílico pueden desplazar al etopósido unido a las proteínas del plasma sanguíneo.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer de pulmón de células pequeñas.
• Carcinoma no seminomatoso de testículo.
• Leucemia mielomonocítica aguda y leucemia mieloide aguda (LMA, subtipos M4 o M5 según la clasificación FAB) como parte de un tratamiento combinado cuando no ha sido eficaz la terapia de inducción.
• Tratamiento paliativo del cáncer de pulmón de células no pequeñas, terapia de reinducción de la enfermedad de Hodgkin, terapia de inducción de linfoma no Hodgkin y leucemia mieloide aguda, así como terapia de inducción y reinducción de coriocarcinoma.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al etopósido o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Trastornos graves de la función hepática.
• Trastornos graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min).
• Depresión marcada de la función de la médula ósea.
• No se debe administrar etopósido por vía intraarterial ni por vía intracavitaria (en cavidades pleurales, peritoneales u otras).
• Infecciones agudas.
• Administración de la vacuna contra la fiebre amarilla u otras vacunas vivas durante el tratamiento con este medicamento en pacientes con inmunosupresión.

Precauciones especiales de seguridad.

Al manipular el medicamento, se deben observar las normas generales de seguridad para trabajar con sustancias citotóxicas.

La preparación de soluciones para infusión debe realizarse en una cabina aislada o en una campana extractora diseñada para trabajar con citostáticos. Durante este proceso, se debe utilizar ropa de protección (guantes desechables, mascarillas, gafas, batas o trajes completos y gorros). Se deben tomar medidas para evitar el contacto de las soluciones de etopósido con la piel o las membranas mucosas. Si el medicamento entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua.

El personal médico embarazado no debe manipular este medicamento.

Los restos no utilizados del medicamento, así como todos los instrumentos y materiales empleados en la preparación y administración de las soluciones para infusión, deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento aprobado para la eliminación de residuos de sustancias citotóxicas.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El etopósido puede potenciar el efecto citotóxico y mielosupresor de otros fármacos (por ejemplo, la ciclosporina). Cuando se administra ciclosporina en dosis altas simultáneamente, se observa un aumento de la exposición y una reducción del aclaramiento del etopósido.

La radioterapia concomitante o la quimioterapia con otros medicamentos mielosupresores puede intensificar la supresión de la médula ósea provocada por el etopósido.

El etopósido puede potenciar el efecto de los anticoagulantes orales.

El fenilbutazona, el salicilato de sodio y el ácido salicílico pueden reducir la unión del etopósido a las proteínas plasmáticas.

Experimentalmente se ha demostrado la existencia de resistencia cruzada entre antraciclinas y etopósido.

No existe información sobre la administración conjunta de etopósido con medicamentos que inhiben la actividad de la fosfatasa (por ejemplo, clorhidrato de levamisol).

La terapia combinada con cisplatino se asocia con una reducción del aclaramiento total del etopósido. Por el contrario, la administración conjunta con fenitoína se asocia con un aumento del aclaramiento total del etopósido y una disminución de su eficacia.

La terapia concomitante con warfarina puede provocar un aumento de la razón normalizada internacional (INR). Se recomienda un seguimiento cuidadoso del tiempo de protrombina.

La vacunación con vacunas vivas en pacientes con inmunosupresión tras la quimioterapia puede provocar el desarrollo de infecciones graves e incluso letales.

Interacciones potencialmente favorables

Cuando se administra etopósido junto con otros medicamentos citotóxicos (por ejemplo, metotrexato y cisplatino), se observa un efecto terapéutico sinérgico.

Características de uso.

El concentrado para solución para perfusión Etopósido-Mili no debe administrarse sin diluir.

El Etopósido-Mili solo puede diluirse con solución al 5 % de glucosa o con solución al 0,9 % de cloruro de sodio. La concentración de etopósido en la solución para perfusión no debe exceder los 0,4 mg/ml debido al riesgo de formación de precipitado.

Solo deben administrarse soluciones para perfusión transparentes que prácticamente no contengan inclusiones mecánicas.

El tratamiento con etopósido debe realizarse bajo supervisión de un médico oncólogo.

Si previamente al tratamiento con etopósido se ha realizado radioterapia y/o quimioterapia, no debe iniciarse el tratamiento con etopósido hasta que se haya recuperado la función normal de la médula ósea.

Durante la administración pueden presentarse reacciones en el lugar de inyección. Cuando el etopósido se administra por vía intravenosa, debe tenerse cuidado para evitar la extravasación. Se recomienda observar atentamente el lugar de administración para detectar posibles infiltraciones durante la aplicación del medicamento. Actualmente no se conoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

No se recomienda administrar el medicamento etopósido a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) o con un recuento de plaquetas < 100 000/mm³ (100 × 10⁹/l), a menos que esta disminución no esté causada por un tumor maligno. Debe realizarse una modificación de la dosis tras la administración de la dosis inicial si el recuento de neutrófilos es inferior a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) durante 5 o más días, o si la disminución está asociada a fiebre o infección, si el recuento de plaquetas es inferior a 25 000/mm³ (25 × 10⁹/l), si aparecen otros signos de toxicidad de grados 3 o 4, o si la velocidad de depuración renal es inferior a 50 ml/min.

Se han registrado casos de leucemia aguda, que puede ir acompañada de síndrome mielodisplásico, en pacientes que han recibido quimioterapia con medicamentos que contienen etopósido.

Puede presentarse mielosupresión grave con el consiguiente desarrollo de infecciones o aparición de hemorragias. Se han registrado casos de mielosupresión con desenlace letal tras la administración del medicamento etopósido. Los pacientes sometidos a tratamiento con etopósido deben controlarse periódica y cuidadosamente para detectar mielosupresión, tanto durante como después del tratamiento.

Debe controlarse el recuento de elementos formados en sangre periférica y realizarse pruebas funcionales hepáticas. Si el recuento de leucocitos disminuye por debajo de 2000/mm³ y el de plaquetas por debajo de 50000/mm³, el tratamiento debe suspenderse hasta la normalización de los parámetros hematológicos (recuento de leucocitos > 4000/mm³, plaquetas > 100000/mm³). El tiempo necesario para la recuperación de la función de la médula ósea depende de si el etopósido se administra como monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Normalmente, los parámetros hematológicos se normalizan dentro de los 21 días.

Las infecciones bacterianas deben tratarse antes de iniciar la terapia con etopósido.

Durante la administración de etopósido pueden ocurrir reacciones anafilácticas (rubor, taquicardia, broncoespasmo, hipotensión arterial).

Náuseas y vómitos se presentan en un 30-40 % de los pacientes. La administración de antieméticos permite reducir la intensidad de estas reacciones adversas.

El etopósido debe administrarse con precaución en pacientes con arritmias cardíacas, antecedentes de infarto de miocardio, alteraciones de la función hepática o renal, neuropatía periférica, alteraciones de la micción, epilepsia o lesiones cerebrales, inflamación de la mucosa oral, así como en pacientes que previamente hayan recibido radioterapia o quimioterapia.

En casos aislados, en pacientes tratados con etopósido en combinación con otros medicamentos antineoplásicos, puede desarrollarse leucemia aguda (con o sin fase preleucémica). El riesgo de desarrollar leucemia aguda secundaria aumenta con una dosis acumulada de etopósido > 2000 mg/m² de superficie corporal.

Actualmente, el riesgo acumulativo o los factores que favorecen el desarrollo de leucemia secundaria no son conocidos. Se ha señalado el papel de ambos regímenes de tratamiento y la acumulación del medicamento etopósido, aunque no se ha descrito claramente. En algunos casos de leucemia secundaria en pacientes tratados con epipodofilotoxinas, se observó una anomalía del cromosoma 11q23. Esta anomalía también se ha observado en pacientes con leucemia secundaria tras quimioterapia con regímenes que no incluían epipodofilotoxinas, así como en pacientes con leucemia que se desarrolló de novo. Otro factor asociado con la leucemia secundaria en pacientes tratados con epipodofilotoxinas fue un período latente corto: el tiempo mediano de desarrollo de la leucemia fue de aproximadamente 32 meses.

Los médicos deben considerar la posibilidad de reacciones anafilácticas al medicamento etopósido, cuyos síntomas incluyen escalofríos, fiebre, taquicardia, paro respiratorio y disminución de la presión, que pueden conducir a un desenlace fatal. El tratamiento es sintomático. Debe suspenderse inmediatamente la perfusión del medicamento y administrarse vasopresores, corticosteroides, antihistamínicos o sustitutos del plasma, según criterio del médico. Se ha observado un riesgo aumentado de reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la perfusión al utilizar filtros en línea (in-line filters) durante la administración de etopósido. No deben utilizarse filtros en línea (in-line filters). La administración del medicamento etopósido debe realizarse exclusivamente mediante perfusiones intravenosas lentas (habitualmente durante 30-60 minutos), ya que la hipotensión es un posible efecto adverso de las inyecciones intravenosas rápidas. En todos los casos en que se elija el medicamento etopósido para la quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y los beneficios del medicamento frente al riesgo de reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones pueden corregirse si se detectan a tiempo. Si ocurren reacciones graves, debe reducirse la dosis del medicamento o suspenderse su administración, y aplicarse medidas correctivas según la evaluación clínica del médico. La readministración del medicamento debe realizarse con precaución, evaluando adecuadamente la necesidad futura del medicamento y considerando el riesgo de reaparición de la toxicidad. Los pacientes con niveles bajos de albúmina sérica tienen un riesgo aumentado de toxicidad relacionada con la administración del medicamento etopósido. En pacientes con insuficiencia hepática o renal, debe realizarse un diagnóstico funcional periódico de estos órganos debido al riesgo de acumulación.

Cada 1 ml del medicamento Etopósido-Mili contiene 260,6 mg de etanol. Con una dosis de 120 mg/m², un paciente con una superficie corporal de 1,6 m² recibe 2,5 g de etanol. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a pacientes con antecedentes de dependencia al alcohol o a aquellos que toman disulfiram. Este hecho también debe considerarse en el tratamiento de mujeres embarazadas y lactantes, niños, y pacientes con riesgo especial, como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia. Las inyecciones de etopósido contienen polisorbato 80. En recién nacidos prematuros, la administración de un producto inyectable de vitamina E que también contiene polisorbato 80 provocó fenómenos potencialmente mortales como síndrome de insuficiencia hepática y renal, alteraciones funcionales pulmonares, trombocitopenia y ascitis.

Dado que el medicamento contiene alcohol bencílico, no debe administrarse a niños menores de 6 meses de edad debido al riesgo de acidosis metabólica. Además, el alcohol bencílico puede provocar reacciones tóxicas y alérgicas en niños menores de 3 años.

El etopósido es mutagénico y carcinogénico. Esto debe tenerse en cuenta durante un tratamiento prolongado.

Dado que el etopósido puede ejercer un efecto genotóxico, no se recomienda a los hombres concebir hijos durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia con etopósido.

Debido al riesgo de infertilidad irreversible, se recomienda a los pacientes varones recurrir a la criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento con etopósido.

Insuficiencia renal aguda

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda reversible, principalmente en niños que recibieron altas dosis de etopósido (2220 mg/m² o 60 mg/kg) en combinación con irradiación corporal total para el trasplante de células madre hematopoyéticas. La función renal debe evaluarse antes y después de la administración de etopósido hasta su completa recuperación.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones moderadas (depuración de creatinina entre 15 y 50 ml/min) o graves (depuración de creatinina <15 ml/min) de la función renal sometidos a hemodiálisis, el etopósido debe administrarse a dosis reducida (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Deben determinarse los parámetros hematológicos y ajustarse la dosis en ciclos posteriores según la toxicidad hematológica y el efecto clínico en pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función renal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Existen indicios de que el etopósido puede causar malformaciones graves en el feto si se administra durante el embarazo; por lo tanto, el medicamento no debe administrarse durante el embarazo, salvo por indicaciones vitales.

Durante el tratamiento con este medicamento, las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de continuar el tratamiento considerando el beneficio potencial para la madre y el riesgo posible para el feto.

Actualmente no se sabe si el etopósido se excreta en la leche materna, por lo que no puede descartarse el desarrollo de efectos adversos en los lactantes. Durante el tratamiento con etopósido, debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del etopósido en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dado que el etopósido puede causar fatiga excesiva y ceguera transitoria, no se recomienda a los pacientes conducir vehículos o manejar maquinaria tras la administración del medicamento.

Vía de administración y dosis

Etopósido-Mili debe administrarse únicamente mediante infusión intravenosa lenta (habitualmente durante 30-60 minutos), ya que con infusión intravenosa rápida puede presentarse hipotensión.

Inmediatamente antes de la administración, la cantidad necesaria del medicamento debe diluirse en solución de glucosa al 5 % o en solución de cloruro de sodio al 0,9 %, hasta alcanzar una concentración de etopósido de 0,2-0,4 mg/ml (habitualmente no más de 0,25 mg/ml). A continuación, la solución diluida se administra mediante infusión intravenosa durante un período de al menos 30 minutos.

Debe tomarse precaución para prevenir la extravasación.

Se recomienda administrar Etopósido-Mili en una dosis de 60-120 mg/m² de superficie corporal por día durante 5 días consecutivos. Debido a que el etopósido suprime la función de la médula ósea, los ciclos de tratamiento deben repetirse con intervalos de no menos de 10-20 días.

En el tratamiento de enfermedades oncológicas no hematológicas, los intervalos entre ciclos deben ser de al menos 21 días. El siguiente ciclo de tratamiento con etopósido solo debe iniciarse tras la normalización del recuento de elementos formes de la sangre.

La dosificación de etopósido debe ajustarse según los efectos mielosupresores de otros medicamentos utilizados en combinación, o según los efectos de radioterapia o quimioterapia previa, que pueden reducir la reserva de la médula ósea.

Un nuevo ciclo de tratamiento con etopósido debe iniciarse únicamente si el recuento de neutrófilos no es inferior a 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) y el recuento de plaquetas no es inferior a 100 000/mm³ (100 × 10⁹/l), excepto en casos en que la disminución de estos parámetros esté provocada por la enfermedad tumoral.

El ajuste de la dosis tras la administración de la dosis inicial debe realizarse si el recuento de neutrófilos es inferior a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) durante 5 o más días, o si la disminución se asocia con fiebre o infección; si el recuento de plaquetas es inferior a 25 000/mm³ (25 × 10⁹/l); si aparecen otros signos de toxicidad de grado 3 o 4; o si la velocidad de aclaramiento renal es inferior a 50 ml/min.

Tratamiento de pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Tratamiento de pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal pero función hepática normal, deben administrarse dosis más bajas y debe vigilarse cuidadosamente los principales parámetros hematológicos y la función renal. El ajuste de la dosis de etopósido según el aclaramiento de creatinina debe realizarse de acuerdo con las recomendaciones siguientes.

A continuación, la dosis debe basarse en la tolerancia del paciente y el efecto clínico. Actualmente no existen datos sobre la dosis óptima en el grupo de pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 ml/min, por lo que se recomienda una reducción adicional de la dosis en este grupo.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso del medicamento en niños no han sido suficientemente estudiadas.

Debido a la experiencia limitada con el uso del medicamento en niños, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de utilizar etopósido, considerando el beneficio potencial y el riesgo posible.

Sobredosis.

La administración intravenosa de etopósido en una dosis total de 2,4 a 3,5 g/m² de superficie corporal durante tres días provocó mucositis grave y supresión de la función de la médula ósea. Se han notificado efectos hepatotóxicos graves y el desarrollo de acidosis metabólica en pacientes que recibieron etopósido en dosis superiores a las recomendadas. No se conoce un antídoto específico para el etopósido. En caso de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis de etopósido y de los intervalos entre las administraciones. Las reacciones adversas limitantes de la dosis son la leucopenia y la trombocitopenia.

En la quimioterapia combinada, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos aumentan.

Infecciones * e infestaciones: fiebre, sepsis, resfriado común.

*incluyendo infecciones oportunistas, tales como neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva y otras infecciones oportunistas.

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): leucemia aguda secundaria (con o sin fase preleucémica) en pacientes tratados con etopósido en combinación con otros agentes antineoplásicos.

En algunos pacientes con leucemia secundaria tras el tratamiento con epipodofilotoxinas se ha detectado una anomalía del cromosoma 11q23. La duración del período de latencia de la leucemia secundaria en pacientes que recibieron epipodofilotoxinas fue corta (de media, 32 meses).

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático: mielosupresión (con desenlace letal), leucopenia y trombocitopenia, neutropenia, anemia. El número de leucocitos generalmente disminuye hasta su nivel mínimo entre los 5 y 15 días tras la administración del fármaco (los granulocitos entre los 7 y 14 días). La leucopenia (incluyendo grados III o IV según la clasificación de la OMS) se observa con mayor frecuencia que la trombocitopenia. La normalización de los parámetros hematológicos suele producirse dentro de los 24-28 días tras la administración de la última dosis. No se observa toxicidad acumulativa con la monoterapia con etopósido. Disminución del nivel de hemoglobina (aproximadamente un 40 %), anemia, infecciones y hemorragias debidas a mielosupresión grave.

Alteraciones del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas (con manifestaciones como malestar general, escalofríos, fiebre, sofocos, taquicardia, disnea, apnea, broncoespasmo, hipotensión arterial), edema angioneurótico (edema de angioedema de Quincke), shock anafiláctico. Las reacciones anafilácticas se han observado con mayor frecuencia en niños a los que se administraron soluciones para perfusión con una concentración de etopósido superior a la recomendada. No se ha establecido una relación de dependencia entre las reacciones anafilácticas y la concentración de las soluciones para perfusión o la velocidad de administración del fármaco. En caso de aparición de reacciones anafilácticas, se debe suspender el fármaco y administrar tratamiento sintomático con agentes vasoactivos (por ejemplo, adrenalina), corticosteroides, antihistamínicos y, si es necesario, sustitutos del plasma.

En casos aislados, la reacción de hipersensibilidad puede deberse al alcohol bencílico presente en la formulación del fármaco.

Alteraciones metabólicas: hiperuricemia, acidosis metabólica, síndrome de lisis tumoral (a menudo con desenlace letal).

Alteraciones del sistema nervioso: neuropatía periférica, convulsiones (ocasionalmente asociadas a reacciones alérgicas), síntomas de neurotoxicidad (incluyendo somnolencia, fatiga excesiva), confusión mental, hiperquinesia, acinesia, vértigo, alteraciones del gusto, ceguera cortical transitoria, entumecimiento de las extremidades, cefalea.

Alteraciones oculares: neuritis óptica, lagrimeo.

Alteraciones cardíacas: infarto de miocardio, arritmias cardíacas, dolor en el área del corazón, cambios patológicos en el electrocardiograma.

Alteraciones vasculares: hipotensión sistólica inestable asociada a la administración intravenosa rápida (la presión arterial se normaliza al reducir la velocidad de perfusión); hipertensión arterial y sofocos (la presión arterial generalmente se normaliza en varias horas tras finalizar la perfusión); flebitis.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: apnea con recuperación espontánea de la respiración tras finalizar el tratamiento con etopósido; tos, laringoespasmo, cianosis; neumonitis intersticial/fibrosis pulmonar, neumonía, disnea, reacciones letales repentinas relacionadas con broncoespasmo, congestión nasal.

Alteraciones gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, anorexia; inflamación de las mucosas de la cavidad oral (incluyendo estomatitis y esofagitis); dolor abdominal, estreñimiento, disfagia, disgeusia.

Alteraciones hepatobiliares: dado que en el hígado se alcanzan concentraciones elevadas de etopósido, este puede alterar la función hepática por acumulación, elevación de los niveles de enzimas hepáticas, aumento de las concentraciones de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, hiperbilirrubinemia.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: alopecia reversible (a veces pérdida total del cabello), edema facial y lingual, sudoración excesiva, erupciones cutáneas, urticaria, alteraciones de la pigmentación cutánea, prurito, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia, prurito, dermatitis, hiperemia, incluyendo hiperemia facial, reaparición de los síntomas de dermatitis por radiación.

Alteraciones renales y del sistema urinario: dado que en los riñones se alcanzan concentraciones elevadas de etopósido, este puede alterar la función renal por acumulación, elevación de los niveles de urea y creatinina, insuficiencia renal aguda.

Alteraciones reproductivas: amenorrea, ciclos anovulatorios, disminución de la fertilidad, hipomenorrea, azoospermia.

Alteraciones sistémicas y reacciones locales: astenia, malestar general, extravasación (con toxicidad en los tejidos blandos adyacentes, edema, dolor, inflamación del tejido conectivo y necrosis cutánea), flebitis.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No debe diluirse el Etopósido-Mili con soluciones tampón con pH > 8, ya que podría formarse un precipitado.

No se debe mezclar el Etopósido-Mili con otros medicamentos en la misma bolsa o frasco de perfusión.

Se han notificado casos de fisuras en componentes de jeringas y sistemas de perfusión fabricados con polímeros acrílicos o acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS) tras el contacto con el concentrado no diluido para perfusión de Etopósido-Mili, 20 mg/ml. Este efecto no se observa con soluciones para perfusión diluidas.

Envase.

Concentrado para solución para perfusión en viales de vidrio de 50 mg/2,5 ml; 100 mg/5 ml; 200 mg/10 ml, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Venus Remedies Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIP Phase-I (Ext.), Batoli Kalan, Baddi, distrito Solan, Himachal Pradesh 173205, India.

Titular del medicamento. Mili Healthcare Limited.

Dirección del titular: Planta 2, oficina, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra, TA1 4AS, Reino Unido.