Эспиро

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭСПИРО (ESPIRO)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 или 50 мг эплеренона;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 15 сР, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка: краситель Opadry II желтый 33G32578 [гипромеллоза 6 cP (E 464), диоксид титана (E 171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, оксид железа желтый (Е 172)].

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые;

50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с делительной риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона.

Код АТХ C03D A04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Эплеренон обладает относительной селективностью связывания с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам по сравнению с глюкокортикоидами, прогестероном и андрогенами. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном — важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвующим в регуляции артериального давления и задействованным в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакодинамические эффекты. Эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина в плазме крови и уровня альдостерона в сыворотке крови, что соответствует подавлению пути отрицательной обратной связи альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровней альдостерона в крови не приводит к ослаблению действия эплеренона.

В ходе исследований диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации — NYHA) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения вызывало ожидаемое дозозависимое повышение уровней альдостерона. Аналогичным образом, в ходе кардиологического подисследования EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнённым дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровней альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокирование рецепторов к минералокортикоидам у данной популяции.

Действие эплеренона изучали в ходе исследования EPHESUS. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года, в котором приняли участие 6632 субъекта с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оценивалась по фракции выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности. Через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда (медиана составляла 7 дней) субъекты дополнительно к стандартной терапии получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. Далее дозу постепенно (в течение 4 недель) повышали до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови был ниже 5 ммоль/л. В ходе исследования субъекты получали стандартное лечение, включавшее ацетилсалициловую кислоту (92 %), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (90 %), β-блокаторы (83 %), нитраты (72 %), петлевые диуретики (66 %) или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60 %).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). У 14,4 % субъектов из группы эплеренона и 16,7 % субъектов из группы плацебо наступила смерть (по любой причине), а 26,7 % субъектов из группы эплеренона и 30 % субъектов из группы плацебо достигли критериев комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Таким образом, в ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск летального исхода по любой причине на 15 % (относительный риск (ОР) 0,85; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,96; p = 0,008) по сравнению с плацебо, в основном за счёт снижения летальности вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода или госпитализации вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13 % (ОР 0,87; 95 % ДИ 0,79–0,95, р = 0,002). Абсолютное снижение риска составило 2,3 % для такой конечной точки, как общая летальность, и 3,3 % — для такой конечной точки, как летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона, в первую очередь, была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения субъектов в возрасте от 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA наблюдали у статистически значимо большей части субъектов, которым применяли эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составила 3,4 % в группе эплеренона и 2 % в группе плацебо (p < 0,001). Частота развития гипокалиемии составила 0,5 % в группе эплеренона и 1,5 % в группе плацебо (p < 0,001).

В ходе обследования 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений на ЭКГ в ходе фармакокинетических исследований не было выявлено стойкого влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS или интервалов PR и QT.

В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени) изучали эффективность действия эплеренона, добавленного к стандартной терапии, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами лёгкой степени (функциональный класс II по классификации NYHA).

В исследовании участвовали субъекты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤ 30 % или ≤ 35 % при условии QRS более 130 миллисекунд, а также у которых за 6 месяцев, предшествовавших исследованию, была госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или уровень натрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял не менее 250 пг/мл или уровень N-концевого пропептида натрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 недели дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови не достигал 5 ммоль/л. Либо, если расчётная скорость клубочковой фильтрации составляла 30–49 мл/мин/1,73 м², начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

Всего рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым назначали эплеренон или плацебо на фоне базовой терапии диуретиками (85 %), ингибиторами АПФ (78 %), блокаторами ангиотензиновых рецепторов II типа (19 %), β-блокаторами (87 %), антиагрегантами (88 %), препаратами для снижения уровня липидов (63 %) и гликозидами наперстянки (27 %). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял ~26 %, а средняя продолжительность комплекса QRS равнялась ~122 мс. Большинство субъектов (83,4 %) в предыдущие 6 месяцев до рандомизации были госпитализированы вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причём примерно половина из этих субъектов — вследствие сердечной недостаточности. Примерно у 20 % субъектов были установлены имплантированные дефибрилляторы или они находились на кардиальной ресинхронизирующей терапии.

Первичная конечная точка (летальный исход вследствие сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) наблюдалась у 249 субъектов (18,3 %) из группы эплеренона и у 356 субъектов (25,9 %) из группы плацебо (ОР 0,63; 95 % ДИ 0,54–0,74, р < 0,001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке наблюдалось стабильно во всех заранее определённых подгруппах.

Вторичная конечная точка (общая летальность) наблюдалась у 171 пациента (12,5 %) из группы эплеренона и у 213 субъектов (15,5 %) из группы плацебо (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,62–0,93, р = 0,008). Летальный исход вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы был зафиксирован у 147 субъектов (10,8 %) из группы эплеренона и у 185 субъектов (13,5 %) из группы плацебо (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,61–0,93, р = 0,01).

В ходе исследования гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) возникала у 158 субъектов (11,8 %) из группы эплеренона и у 96 субъектов (7,2 %) из группы плацебо (p < 0,001). Гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови < 4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала с достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9 % в группе эплеренона и 48,4 % в группе плацебо, p < 0,0001).

Дети. Применение эплеренона детям с сердечной недостаточностью не изучалось.

В 10-недельном исследовании с участием детей с артериальной гипертензией (в возрасте 4–16 лет, n = 304) применение эплеренона в дозах 25–100 мг в сутки, вызывавшее экспозицию, подобную таковой у взрослых, не продемонстрировало эффективного снижения артериального давления. В этом исследовании и в исследовании по безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей в возрасте 5–17 лет профиль безопасности был схожим с наблюдаемым у взрослых. Применение эплеренона детям в возрасте до 4 лет с артериальной гипертензией не изучалось, поскольку исследование с участием детей старшего возраста показало отсутствие эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследований любого (длительного) влияния на гормональный статус детей не проводилось.

Фармакокинетика

Абсорбция. Абсолютная биодоступность эплеренона после приёма дозы 100 мг перорально составляет 69 %.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается примерно через 1,5–2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее чем пропорционально дозе при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней с начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Распределение. Эплеренон связывается с белками плазмы примерно на 50 % и в основном связывается с α-1-кислыми гликопротеинами. Мнимый объём распределения эплеренона в равновесном состоянии составляет 42–90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм эплеренона осуществляется преимущественно с участием фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено активных метаболитов эплеренона.

Выведение. Менее 5 % дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизменённом виде. После приёма внутрь однократной дозы радиоактивно меченого препарата примерно 32 % дозы было выведено из организма с калом и около 67 % — с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3–6 часов. Мнимый плазменный клиренс составляет приблизительно 10 л/ч.

Применение в специфических популяциях

Возраст, пол и раса. Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили с участием таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста (от 65 лет), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты негроидной расы. Значительных различий в фармакокинетике эплеренона у пациентов в зависимости от пола не было. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней Cmax (на 22 %) и AUC (на 45 %) по сравнению с более молодыми пациентами (18–45 лет). У субъектов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19 %, а AUC — на 26 % ниже (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона по данным 2 исследований с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объём распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объём распределения эплеренона и пиковая концентрация у детей с большей массой тела будут схожи с таковыми, наблюдаемыми у взрослых с подобной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объём распределения составляет приблизительно на 40 % ниже, и предполагается, что пиковая концентрация будет выше, чем обычно наблюдаемая у взрослых. Детям назначали начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; через 2 недели дозу увеличивали до 25 мг 2 раза в сутки, а при клинической необходимости — до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз максимальные концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжёлой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 % и 24 % соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 % и 3 % соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина выявлено не было. Эплеренон не выводится при помощи гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг изучали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлда — Пью) и сравнивали результаты с полученными у пациентов без нарушения функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 % и 42 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функций печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводили исследование фармакокинетики эплеренона, применяемого в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 % и 30 % соответственно выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, пола и с соответствующей массой тела. Популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведённый в подгруппе пациентов исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики

Показания

• В качестве дополнения к стандартной терапии с применением β-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесённого инфаркта миокарда.
• В качестве дополнения к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30 %) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
• Уровень калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л на момент начала лечения.
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²).
• Печеночная недостаточность тяжёлой степени (класс С по классификации Child-Pugh).
• Одновременное применение калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение эплеренона в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие мочегонные препараты и калийсодержащие добавки. Эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие мочегонные препараты и калийсодержащие добавки, из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих мочегонных препаратов может также усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например у пожилых пациентов. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий. Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводилось. Однако у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, описаны случаи токсического действия лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если невозможно избежать применения этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения циклоспорина и такролимуса во время лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты. Острая почечная недостаточность может развиваться у пациентов из группы риска (пожилые лица, лица с дегидратацией, лица, принимающие диуретики, лица с нарушением функции почек) вследствие снижения клубочковой фильтрации (подавление сосудорасширяющих простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами). Это влияние, как правило, обратимо. Кроме того, возможно снижение антигипертензивного эффекта. Следует провести гидратацию пациента и контролировать функцию почек в начале лечения и регулярно во время комбинированной терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек.

α1-блокаторы (например, празозин, альфузозин). При комбинировании α1-блокаторов и эплеренона существует возможность усиления гипотензивного действия и/или развития ортостатической гипотензии. При одновременном применении α1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов на предмет ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное применение этих лекарственных средств с эплереноном может усиливать гипотензивное действие и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактин. При одновременном назначении этих лекарственных средств с эплереноном существует возможность ослабления гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном возрастает на 16 % (90 % ДИ 4–30 %). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не описано. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетических исследований с субстратами CYP3A4 (то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих средств с эплереноном.

Ингибиторы CYP3A4.

• Мощные ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении эплеренона и средств, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможны выраженные фармакокинетические взаимодействия. Под влиянием мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличивалась на 441 % (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4. Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом или флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровней AUC на 98–187 %. Поэтому при одновременном применении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30 %. Применение более мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин) может привести к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды. С учётом результатов клинического фармакокинетического исследования при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Особенности применения

Гиперкалиемия. В ходе лечения эплереноном в связи с механизмом его действия возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровни калия в сыворотке крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска развития гиперкалиемии (таких как пожилые пациенты, пациенты с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») и диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется применять калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было показано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В ходе одного исследования было показано, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида при лечении эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.

При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии возрастает. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с диабетической микроальбуминурией) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышенным риском гиперкалиемии. Хотя результаты исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией, ограничены, в этой группе пациентов наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии. Поэтому лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлда — Пью) повышение уровня калия сыворотки крови выше 5,5 ммоль/л не отмечалось. Таким пациентам требуется контроль уровней электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому эплеренон противопоказан к применению у таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы

Взрослые

Для индивидуального подбора дозировки лекарственное средство выпускается в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 50 мг в сутки.

Эплеренон можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесённого инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже).

Лечение эплереноном обычно начинают через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг один раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу ниже и раздел «Особенности применения»).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, начинать лечение эплереноном не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови необходимо определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует далее периодически определять уровень калия в сыворотке крови в ходе лечения.

После начала лечения дозу препарата необходимо корректировать с учётом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения

После временной отмены эплеренонa из-за повышения уровня калия до ≥ 6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно увеличиваться при наличии сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции препарата, в частности при нарушениях функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции почек. Пациенты с лёгкими нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) следует начинать лечение с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия (см. таблицу выше). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью. Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не изучалось.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжёлыми поражениями почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Эплеренон не выводится из организма с помощью диализа.

Нарушения функции печени. Пациенты с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы. Из-за повышения уровня системной экспозиции эплеренона у данной категории пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста, рекомендуется частый регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированное применение. При одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Безопасность и эффективность применения эплеренона у детей не установлена. Имеющаяся на данный момент информация приведена в разделе «Фармакологические свойства».

Передозировка

Сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у людей, получено не было. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было показано, что эплеренон эффективно связывается с активированным углём. При развитии артериальной гипотензии следует начать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии рекомендуется лечение в соответствии со стандартами.

Побочные реакции

В ходе двух исследований (EPHESUS и EMPHASIS-HF) было показано, что общая частота развития побочных реакций при применении эплеренона и плацебо была одинаковой.

Ниже приведены побочные реакции, в частности серьезные, которые, возможно, связаны с применением эплеренона, возникали при лечении чаще, чем при применении плацебо, или описаны в ходе постмаркетингового наблюдения.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и по абсолютной частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии

Нечасто: пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и пищеварения

Часто: гиперкалиемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»), гиперхолестеринемия.

Нечасто: гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто: синкопе, головокружение, головная боль.

Нечасто: гипестезия.

Со стороны сердца

Часто: левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий.

Нечасто: тахикардия.

Со стороны сосудов

Часто: гипотензия.

Нечасто: тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, тошнота, запор, рвота.

Нечасто: вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Нечасто: ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: мышечные спазмы, боль в спине.

Нечасто: боль в костно-мышечной системе.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: холецистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: гинекомастия.

Общие расстройства и расстройства в месте введения препарата

Часто: астения.

Нечасто: недомогание.

Лабораторные исследования

Часто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина.

Нечасто: снижение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы в крови.

В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов в возрасте ≥ 75 лет было зарегистрировано большее количество случаев инсульта. Вместе с тем статистически значимой разницы в частоте инсультов между группами эплеренона (30) и плацебо (22) выявлено не было. В исследовании EMPHASIS-HF количество инсультов у пациентов в возрасте ≥ 75 лет составило 9 в группе лечения эплереноном и 8 в группе плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы и риска при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 3, или 5, или 9 блистеров в картонной коробке.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По 30 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Фармацевтический завод „Польфарма” С. А., Польша /

Pharmaceutical Works “Polpharma” S. A., Poland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша /

19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.