Эртиноб

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭРТИНОБ (ERTINOB)

Состав:

действующее вещество: эрлотиниб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба гидрохлорид, эквивалентный 100 мг или 150 мг эрлотиниба;

вспомогательные вещества: PanExcea MHC 300 G*, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), стеарат магния, покрытие Opadry II White 85F18422**.

* Состав PanExcea MHC 300 G: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза.

** Состав покрытия Opadry II White 85F18422: спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с риской деления с обеих сторон;

таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с риской деления с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб.

Код АТХ L01X E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1-го типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на поверхности клеток как нормальных, так и опухолевых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста/гибели клеток. EGFR-активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптотических и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба в блокировке EGFR-опосредованной передачи сигнала в таких опухолях, позитивных по мутации EGFR, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ [аденозинтрифосфата] в мутантном домене киназы EGFR. Благодаря блокировке нисходящей передачи сигнала пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток по механизму естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдалась регрессия опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после перорального приёма. Исследования с участием здоровых добровольцев позволили оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59 %. Экспозиция после перорального приёма может повышаться под влиянием пищи. Распределение. Эрлотиниб имеет средний объём распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием четырёх пациентов (трое с неделённым раком лёгкого [НДРЛ] и один с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали эрлотиниб в средней концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) от максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в средней концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует в среднем 113 % (диапазон 88–130 %) от равновесной максимальной стабильной плазменной концентрации. Связывание с белками плазмы составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с альбумином сыворотки и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внесосудистый метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в лёгких и CYP1B1 в опухолевой ткани, которые также могут участвовать в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит по трём путям: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, по активности сопоставимы с эрлотинибом в доклинических анализах in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих < 10 % от концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика схожа с фармакокинетикой эрлотиниба.

Выведение. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90 %), с мочой — небольшая часть перорально принятой дозы (около 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний объёмный клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время достижения равновесной плазменной концентрации составит приблизительно 7–8 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимой зависимости между прогнозируемым объёмным клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента не выявлено. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких факторов, как концентрация общего билирубина сыворотки крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и текущего курения. Снижение клиренса эрлотиниба отмечалось при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования однократной дозы эрлотиниба 150 мг у некурящих и курящих пациентов. Среднее геометрическое значение максимальной концентрации составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее отношение у некурящих и курильщиков — 65,2 % (95 % ДИ [доверительный интервал]: 44,3–95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое значение AUC0–inf составило 18726 нг·ч/мл у некурящих и 6718 нг·ч/мл у курящих, со средним отношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое значение концентрации (24 ч) составило 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним отношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82–30,2; р = 0,0001).

В базовом исследовании III фазы у курящих пациентов с неделённым раком лёгкого минимальная равновесная плазменная концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, бросивших курить, и у некурящих (1,28 мкг/мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазменного клиренса эрлотиниба на 24 %.

В исследовании I фазы с повышением дозы с участием пациентов с НДРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба при увеличении дозы с 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазменная концентрация после приёма дозы 300 мг у продолжающих курить в этом исследовании составила 1,22 мкг/мл (n = 17).

С учётом результатов фармакокинетических исследований, курильщикам рекомендуется прекратить курение во время приёма препарата, поскольку в противном случае возможно снижение плазменной концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11 %.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводили с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах при монотерапии. Новых эффектов ковариат не выявлено. Одновременный приём гемцитабина не влияет на плазменный клиренс эрлотиниба.

Дети. Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Специальные исследования с участием пациентов пожилого возраста не проводились. Нарушение функции печени. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) средние геометрические значения AUC0–t и Cmax эрлотиниба составили 27000 нг·ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг·ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, включая пациентов с первичным раком печени или печёночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Отсутствуют данные о влиянии тяжёлой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина сыворотки крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимой связи между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина не наблюдалось. Отсутствуют данные у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Немелкоклеточный рак легкого

Первая линия лечения пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с активирующими мутациями EGFR.

Эртиноб также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями EGFR и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лечение локально-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого после неэффективного применения одной или более схем химиотерапии.

При назначении лекарственного средства Эртиноб следует учитывать факторы, связанные с продленной выживаемостью. Преимуществ в отношении выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. При назначении лекарственного средства Эртиноб следует учитывать факторы, связанные с продленной выживаемостью.

Преимуществ в отношении выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с локально-распространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP.

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренно мощным ингибитором CYP3A4 и CYP2C8, а также мощным ингибитором глюкуронидации UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивалась на 39 %, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменялась. Аналогичным образом показатели AUC и Cmax активных метаболитов увеличивались на 60 % и 48 % соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эртиноб с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить.

Предшествующее лечение или одновременное применение лекарственного средства Эртиноб не приводило к изменению клиренса типичных субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2C8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронидации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронидации (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1B1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами. Мощные ингибиторы активности CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % по AUC и на 69 % по Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Эртиноб с мощными ингибиторами CYP3A4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу лекарственного средства Эртиноб.

Мощные индукторы активности CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном введении рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5 % от таковой после однократного приема лекарственного средства Эртиноб в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Эртиноб и индукторов CYP3A4. Если пациенту требуется сопутствующее лечение препаратом Эртиноб и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть возможность повышения дозы лекарственного средства Эртиноб до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (включая функцию почек, печени и уровень электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу лекарственного средства Эртиноб можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, которые не являются мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и частоты кровотечений, включая отдельные случаи со смертельным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У пациентов, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины.

При комбинированном применении лекарственного средства Эртиноб и статинов повышается риск возникновения статининдуцированной миопатии, включая редкие случаи рабдомиолиза.

Пациенты, которые курят.

Результаты фармакокинетического исследования пациентов, которые не курят, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курение как можно раньше до начала лечения препаратом Эртиноб в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинические последствия снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, однако они, вероятно, являются клинически значимыми.

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина.

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение лекарственного средства Эртиноб и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН.

Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении лекарственного средства Эртиноб с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) снижались на 46 % и 61 % соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) снижались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в случаях, когда эрлотиниб назначали за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба снижались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, комбинации эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эртиноб лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Эртиноб. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом Эртиноба: лекарственное средство следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин.

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел.

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0–48 на 10,6 %, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обуславливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин.

Капецитабин может вызывать увеличение концентраций эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению с показателями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом.

С учетом механизма действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), включая эрлотиниб. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под воздействием протеасом.

Особенности применения.

Проведение исследований на мутацию рецепторов эпидермального фактора роста.

При рассмотрении применения лекарственного средства Эртиноб в качестве препарата первой линии или для поддерживающей терапии местнораспространённого или метастатического НМЛР важно определить статус мутации EGFR у пациента.

Следует использовать валидированный, надёжный и чувствительный тест с заранее установленным порогом позитивности и продемонстрированной клинической полезностью для определения статуса мутации EGFR, используя ДНК опухоли, полученную из образца ткани, или циркулирующую свободную ДНК (cfDNA), полученную из образца крови (плазмы), в соответствии с местными требованиями медицинской практики. Если используется тест cfDNA на основе плазмы и результат отрицательный на наличие активирующих мутаций, следует провести тест ткани, где это возможно, из-за возможного получения ложных отрицательных результатов при тестировании на основе плазмы.

Применение у пациентов, которые курят.

Курильщикам следует рекомендовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание лёгких.

У пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМЛР, рака поджелудочной железы или других прогрессирующих солидных опухолей, редко сообщалось о случаях событий, подобных интерстициальному заболеванию лёгких (ИЗЛ), включая летальные исходы. В базовом исследовании BR.21 при НМЛР частота ИЗЛ (0,8 %) была одинаковой как в группах плацебо, так и в группах эрлотиниба. Согласно метаанализу рандомизированных контролируемых клинических исследований НМЛР (за исключением исследований фазы I и исследований фазы II с одной группой из-за отсутствия контрольных групп), частота возникновения явлений, подобных ИЗЛ, составляла 0,9 % у пациентов, получавших эрлотиниб, по сравнению с 0,4 % у пациентов в группе плацебо. В исследовании рака поджелудочной железы при применении эрлотиниба в комбинации с гемцитабином частота возникновения явлений, подобных ИЗЛ, составляла 2,5 % в группе, получавшей эрлотиниб+гемцитабин, по сравнению с 0,4 % в группе, получавшей плацебо+гемцитабин. В частности, сообщалось о таких диагнозах у пациентов с подозрением на ИЗЛ: пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит гиперчувствительности, интерстициальная пневмония, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, лёгочный фиброз, острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит и инфильтрация лёгких. Симптомы появлялись в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после начала применения эрлотиниба. Часто при этом имелись такие факторы, как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, предшествующая лучевая терапия, паренхиматозное заболевание лёгких, метастатическое поражение лёгких или лёгочные инфекции. Более высокая частота ИЗЛ (примерно 5 % с уровнем летальности 1,5 %) наблюдалась среди пациентов в ходе исследований, проведённых в Японии.

Если у пациента внезапно возникают новые и/или необъяснимые прогрессирующие лёгочные симптомы, такие как одышка, кашель и лихорадка, применение эрлотиниба следует прекратить до проведения диагностического обследования. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, одновременно получающими эрлотиниб и гемцитабин, с целью предотвращения развития токсичности, подобной ИЗЛ. Если диагностировано ИЗЛ, применение эрлотиниба следует прекратить и при необходимости начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность.

Диарея (включая очень редкие случаи со смертельным исходом) наблюдалась примерно у 50 % пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях требуется уменьшить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, применение препарата следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Редко сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом). В некоторых случаях дегидратация была обусловлена диареей, рвотой и/или анорексией, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. При более тяжёлой или стойкой диарее или случаях, приводящих к дегидратации, особенно у групп пациентов с обременяющими факторами риска (одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом Эртиноб следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность.

На фоне применения эрлотиниба редко сообщалось о случаях медикаментозного поражения печени (включая гепатит, острый гепатит и печеночную недостаточность), а также о случаях печеночной недостаточности (включая летальные исходы). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При выраженных изменениях со стороны печеночной функции лечение препаратом Эртиноб следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Эртиноб не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции печени. Желудочно-кишечные перфорации.

Пациенты, принимающие лекарственное средство Эртиноб, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается редко (включая отдельные случаи со смертельным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с язвенной болезнью или дивертикулёзом в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эртиноб следует окончательно отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллёзные и эксфолиативные поражения кожи.

На фоне применения лекарственного средства Эртиноб наблюдались буллёзные, пузырьковые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллёзных, пузырьковых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эртиноб следует временно отменить или прекратить. У пациентов с буллёзным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование на наличие кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями. Нарушения со стороны органов зрения.

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль и/или покраснение глаз, — следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эртиноб следует временно отменить или окончательно прекратить. При установлении диагноза кератит необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эртиноб. Эртиноб следует применять с осторожностью у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой сухостью глаз в анамнезе. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Очень редко сообщалось о случаях перфорации или образования язв роговицы на фоне применения лекарственного средства Эртиноб (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Эртиноб с препаратами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия.

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне pH выше 5. Лекарственные средства, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы лекарственного средства Эртиноб при одновременном приёме этих средств сможет компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приёма лекарственного средства Эртиноб и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами их следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приёма суточной дозы лекарственного средства Эртиноб.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истёкшим сроком годности. Попадание лекарственного средства в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Важная информация о вспомогательных веществах. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (менее 23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Недостаточно данных о применении эрлотиниба у беременных. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или аномалий родов. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и применять надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом Эртиноб как минимум в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Женщинам, кормящим грудью, при применении препарата Эртиноб рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Фертильность.

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных был показан эффект на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако действие эрлотиниба не предполагает нарушений умственной деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Эртиноб должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Немелкоклеточный рак легкого.

Перед началом лечения препаратом Эртиноб у пациентов с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапию, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Рекомендуемая доза лекарственного средства Эртиноб составляет 150 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Эртиноб составляет 100 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после приема пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания — рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии лекарственным средством Эртиноб (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если требуется коррекция дозы, следует поэтапно уменьшать дозу препарата по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени.

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была приблизительно одинаковой у пациентов со средней степенью тяжести нарушения функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Эртиноб пациентам с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций необходимо уменьшить дозу лекарственного средства Эртиноб или прекратить лечение. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью [АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетатная трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза) > 5 × ВГН (верхняя граница нормы)] не изучались, поэтому применение Эртиноба таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции почек [концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)] не изучались. С учетом фармакокинетических данных коррекция дозы пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение лекарственного средства Эртиноб не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение у пациентов, которые курят.

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимальная переносимая доза эрлотиниба для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые курят, составляет 300 мг. Эффективность и длительная безопасность доз, превышающих рекомендованную начальную дозу, не установлены для пациентов, продолжающих курить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Таким образом, лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение лекарственного средства Эртиноб детям не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы.

Однократное пероральное применение эрлотиниба в дозах до 1000 мг у здоровых добровольцев и до 1600 мг у пациентов с раком переносилось удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней применения. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендованной дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение.

При подозрении на передозировку лечение следует прекратить и проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Оценка безопасности эрлотиниба основана на данных более чем 1500 пациентов, получавших по меньшей мере одну дозу 150 мг эрлотиниба в качестве монотерапии, и более 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

Немелкоклеточный рак легкого (эрлотиниб в качестве монотерапии).

Лечение первой линии у пациентов с мутациями EGFR.

В открытом рандомизированном исследовании III фазы ML20650, в котором приняли участие 154 пациента, оценивали безопасность эрлотиниба при лечении первой линии пациентов с НМРЛ с мутациями, активирующими EGFR, — 75 пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших эрлотиниб в исследовании ML20650, были сыпь и диарея, в основном степени тяжести 1/2, поддающиеся лечению. Полная информация о степени и частоте сыпи и диареи во всех клинических исследованиях приведена в подразделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

Поддерживающая терапия.

В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Исследования проводились у 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НМРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе платины.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших эрлотиниб в исследованиях BO18192 и BO25460, были сыпь и диарея.

Лечение второй и последующих линий.

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21, в котором эрлотиниб применяли в качестве терапии второй линии, наиболее частыми побочными реакциями были сыпь и диарея. Большинство побочных реакций имели степень тяжести 1/2 и проходили без вмешательства. Среднее время до появления сыпи составляло 8 дней, а среднее время до начала диареи — 12 дней.

Рак поджелудочной железы (эрлотиниб в комбинации с гемцитабином).

Наиболее распространенными побочными реакциями в основном исследовании PA.3 у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб 100 мг + гемцитабин, были усталость, сыпь и диарея. Среднее время до появления сыпи и диареи составляло 10 и 15 дней соответственно.

Сводка побочных реакций в таблице.

В таблице 1 приведены побочные реакции, о которых сообщалось при применении эрлотиниба как отдельно, так и в комбинации с химиотерапией в ходе клинических испытаний и постмаркетингового наблюдения. Побочные реакции сгруппированы по системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Частота побочных реакций определяется по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Таблица 1. Побочные реакции по результатам клинических испытаний и постмаркетингового наблюдения.

Инфекции и инвазии
Очень часто	инфекция*
Со стороны обмена веществ, метаболизма
Очень часто	анорексия, снижение массы тела
Со стороны психики
Очень часто	депрессия
Со стороны нервной системы
Очень часто	нейропатия, головная боль
Со стороны органов зрения
Очень часто	сухой кератоконъюнктивит
Часто	кератит, конъюнктивит
Нечасто	изменения ресниц*
Очень редко	перфорации роговицы, язвы роговицы, увеит
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто	одышка, кашель
Часто	носовое кровотечение
Нечасто	интерстициальное заболевание легких*
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	диарея*, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, диспепсия, метеоризм
Часто	желудочно-кишечное кровотечение*
Нечасто	желудочно-кишечные перфорации*
Редко	пневматоз кишечника
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	отклонения показателей функции печени*
Редко	печеночная недостаточность*, гепатит
Неизвестно	острый гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	сыпь*, зуд
Часто	алопеция, сухость кожи, паронихия, фолликулит, акне/угревидный дерматит, трещины кожи
Нечасто	гирсутизм, изменения бровей, ломкость и расшатывание ногтей, легкие кожные реакции, такие как гиперпигментация
Редко	синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
Очень редко	синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз*
Со стороны почек и мочевыводящей системы
Часто	почечная недостаточность
Нечасто	нефрит, протеинурия
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	утомление, лихорадка, озноб

*Дополнительно см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

Описание отдельных побочных реакций.

Сыпь.

Сыпь включает акнеформный дерматит. В целом сыпь проявляется в виде легкой или умеренной эритематозной и папулезно-пустулезной сыпи, которая может возникать или усиливаться на участках, подвергающихся воздействию солнца. Пациентам, находящимся на солнце, может быть рекомендовано носить защитную одежду и/или использовать солнцезащитный крем (например, содержащий минеральные компоненты).

Диарея.

Диарея может привести к обезвоживанию, гипокалиемии и почечной недостаточности. Известны летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2. Частота и степень тяжести сыпи и диареи, наблюдавшихся в клинических исследованиях.

Исследование	Показание	Сыпь (%)					Диарея (%)
		Степень тяжести			Принятые меры		Степень тяжести			Принятые меры
		все степени	3	4	прекращение применения	изменение дозы	все степени	3	4	прекращение применения	изменение дозы
ML20650	НДКРЛ	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	НДКРЛ	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	< 1	3
BO25460	НДКРЛ	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	НДКРЛ	75	9		1	6	54	6		1	1
PA.3	Рак поджелудочной железы	-	5		1	2	-	5		1	2

Инфекция.

Могут возникать тяжелые инфекции с нейтропенией или без нее, в частности пневмония, сепсис и целлюлит.

Изменения ресниц.

К изменениям относятся врастание ресниц, избыточный рост и утолщение ресниц.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ).

ИЗЛ включает летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НДРКЛ или других прогрессирующих солидных опухолей. Более высокая частота наблюдалась у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

Желудочно-кишечное кровотечение.

Желудочно-кишечное кровотечение включает летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях некоторые случаи были связаны с одновременным применением варфарина, а некоторые — с сопутствующим применением НПВС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перфорации желудочно-кишечного тракта также включают летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции печени.

Нарушения включают повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Случаи были в основном легкой или средней степени тяжести, носили временный характер или были связаны с метастазами в печень.

Печеночная недостаточность.

Включает летальные случаи. Среди факторов риска — наличие заболеваний печени или сопутствующий прием гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз.

Включает летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Нобел Илач Санаи ве Тичарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Сангаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция